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泌尿生殖道感染与男性不育 戴玉田 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院. 不育 定义:指性功能正常、未采取避孕措施 一年以上而不能使女方怀孕者 ( WHO 1995 年) 大约 25 %的夫妇结婚后 1 年不能怀孕,男 方因素约占 50 %

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1 泌尿生殖道感染与男性不育 戴玉田 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院

2 不育 定义:指性功能正常、未采取避孕措施 一年以上而不能使女方怀孕者 ( WHO 1995 年) 大约 25 %的夫妇结婚后 1 年不能怀孕,男 方因素约占 50 %

3 男性不育 精子发生 成熟 获能 受精 睾丸附睾女性生殖道 任何一个环节受到影响 均可引起男性不育

4 主要原因 先天性因素(隐睾及睾丸发育不良,输精管先天缺如) 获得性泌尿生殖系统畸形(梗阻,睾丸扭转,睾丸肿瘤) 泌尿生殖道感染 阴囊温度升高(例如 精索静脉曲张的后果) 内分泌紊乱 遗传学异常 免疫性因素 系统性疾病 外源性因素(药物、毒素、射线和热) 特发性因素( 40 - 50 %的患者) 不育

5 泌尿生殖道感染 男性泌尿生殖道感染被认为是男性不育 可以纠治的病因之一 但是,目前对于这些疾病对精子质量是 否具有负面影响仍不明确

6 病原菌及分类 按照 WHO 指南将尿道炎、前列腺炎、睾丸 炎和附睾炎都划为男性附属性腺感染( 1 ) 病原菌主要包括 1 World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. 支原体 衣原体 细菌(淋球菌、大肠杆菌等) 真菌(白色念珠菌等) 病毒( HSV 、 HPV 、 HIV 等) 其它(阴道毛滴虫、丝虫等)

7 支原体 能引起生殖道感染的支原体有:人型支原体、解脲支原 体和生殖器支原体 有临床研究表明人型支原体和解脲支原体感染与精液质 量的损害无明显相关性( 1 ) 然而,另有研究表明,将精子与人型支原体共培养,能 对精子的活动力、形态和受精能力产生细微但有统计学 差异的影响( 2 ) 1Andrade-Rocha FT. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in men attending for routine semen analysis. Prevalence, incidence by age and clinical settings, influence on sperm characteristics, relationship with the leucocyte count and clinical value. Urol Int 2003;71:377–81 2Rose BI, Scott B. Sperm motility, morphology, hyperactivation, and ionophore-induced acrosome reactions after overnight incubation with mycoplasmas. Fertil Steril 1994;61:341–8

8 衣原体 有报道称沙眼衣原体( CT )感染可引起睾丸-附睾炎、 前列腺炎和精道梗阻,从而引起男性不育,通常情况下 这类感染人群是无症状的。( 1 ) 沙眼衣原体与精子体外共培养时可影响精子的活动力 ( 2 ) 然而体内研究发现,当精液中存在抗 CT 的 IgA 抗体或者 血清中存在抗 CT 的 IgG 抗体时,并没有影响到精液的质 量。( 3 、 4 ) 1 Motrich RD, Cuffini C, Mackern Oberti JP, et al. Chlamydia trachomatis occurrence and its impact on sperm quality in chronic prostatitis patients. J Infect 2006;53:175–83. 2 Eley A, Passey AA, Galdiero M, Galdiero M, Galdiero F. Can Chlamydia trachomatis directly damage your sperm? Lancet Infect Dis 2005;5:53–7. 3 Penna Videau S, Cermeno Vivas J, Salazar N. IgA antibodies to Chlamydia trachomatis and seminal parameters in asymptomatic infertile males. Arch Androl 2001;46:189–95. 4 Vigil P, Morales P, Tappia A, Riquelme R, Salgano AM. Chlamydia trachomatis infection in male partners of infertile couples: incidence and sperm function. Andrologia 2002;34:155–61.

9 淋球菌 主要可引起淋球菌性尿道炎,很少引起 其他泌尿生殖系统炎症,一旦引起睾丸 炎等,则会损害男性的生育能力 Pellati D, Mylonakis I, Bertoloni G, Fiore C, Andrisani A, Ambrosini G, Armanini D. Genital tract infections and infertility.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008 Sep; 140(1):3-11.

10 肠杆菌属 大肠杆菌可导致非性传播性睾丸-附睾 炎和 60 %- 80 %的急性或慢性前列腺炎 其它还有克雷伯杆菌、沙门氏菌、假单 胞菌等 WeidnerW, KrauseW, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999;5:421–32.

11 革兰阳性球菌 链球菌、葡萄球菌等都可寄居至男性尿道, 肠球菌则 更容易寄居在精道,从而可引起前列腺炎和附睾炎,影 响生育 (1,2) 肠球菌经常出现在不育男性的精液中,并可影响精液质 量,而链球菌和葡萄球菌则常出现在不育男性的尿道, 对精液质量无明显影响 (3,4) 1 WeidnerW, KrauseW, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999;5:421–32. 2 Keck C, Gerber-Schafer C, Clad A, Wilhelm C, Breckwoldt M. Seminal tract infections: impact on fertility and treatment options. Hum Reprod Update 1998;4:891–903. 3 Rodin DM, Larne D, Goldstein M. Relationship between semen cultures, leukospermia, and semen analysis in men undergoing fertility evaluation. Fertil Steril 2003;79:1555–8. 4 Virecoulon F, Wallet F, Fruchart-Flamenbaum A, et al. Bacterial flora of the low male genital tract in patients consulting for infertility. Andrologia 2005;37:160–5

12 白色念珠菌 可定居在尿道,可以影响精子的活力, 破坏精子的超微结构,从而影响男性生 育能力 Tian Y-H, Xiong J-W, Hu L, Huang D-H, Xiong C-H. Candida albicans and filtrates interfere with human spermatozoal motility and alter the ultrastructure of spermatozoa: an in vitro study. Int J Androl 2007;30:421–9.

13 疱疹病毒属( HSV ) 已证实人类精子中存在 HSV DNA ,虽然占很少的比例, 但可以明显的减少精子数目和降低精子活动力 (1,2) 精液中 HSV 阳性患者经抗病毒治疗后生育能力明显提 高 (3) 1 Wald A, Matson P, Ryncarz A, Corey L. Detection of herpes simplex virus DNA in semen of men with genital HSV-2 infection. Sex Transm Dis 1999;26:1–3. 2 Kapranos N, Petrakou E, Anastasiadou C, Kotronias D. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in the semen of men attending an infertility clinic. Fertil Steril 2003;79: 1566–70. 3 Bezold G, Politch JA, Kiviat NB, Kuypers JM,Wolff H, Anderson DJ. Prevalence of sexually transmissible pathogens in semen from asymptomatic male infertility patients with and without leukocytospermia. Fertil Steril 2007;87:1087–97.

14 人乳头状瘤病毒( HPV ) HPV 在无精症患者行双侧睾丸穿刺中发现, HPV 存在于精子细胞中可破坏精子活力, 引起精子活力不足 Martorell M, Gil-Salom M, Perez-Valles A, Garcia JA, Rausell N, Senpere A. Presence of human papillomavirus DNA in testicular biopsies from nonobstructive azoospermic men. Arch Pathol Lab Med 2005;129:1132–6.

15 人类免疫缺陷病毒( HIV ) HIV 病毒本身可影响精子质量的各参数 病毒感染可使得男性附属性腺感染进一步恶化 特异性的抗病毒感染治疗也会破坏男性生殖系 统 Gray GE, McIntyre JA. Effect of HIV on women. AIDS Read 2006;16:365–8. 373–7.

16 其他:阴道毛滴虫 较广泛地寄居在男性的生殖道,可以引 起非淋菌性尿道炎、前列腺炎等生殖道 感染 体外试验中发现,阴道毛滴虫所释放的 蛋白水解酶可以抑制精子的活力 Schwebke JR, Burgess D, Trichomoniasis. Clin Microbiol Rev 2004;17:794–803.

17 睾丸损害 男性生育能力下降 生殖结核 麻风病 蠕虫(如丝虫) 其他 Richens J. Genital manifestations of tropical diseases. Sex Transm Infect 2004;80:12–7.

18 作用机理 病原体的入侵 巨噬细胞 IL-8 精子的受精能力 诊断男性附属性腺感染 的标志物 IL-1 活性氧簇( ROS ) 多形核中性粒细胞 IL-6 HGF B 淋巴细胞 产生抗体细胞 精子质量 负面影响 相互作用 影响 对抗 1. 细胞因子的作用 破坏细胞膜 精子的容量调节功能 降低

19 作用机理 多形核粒细胞 吞噬溶酶体 过氧化物酶 高活性氧簇 病原体 ROS NO 抗氧化剂 白细胞 组织损伤 感染位点 产生过多 感染引起附属性腺 功能的损害 ROS 的过剩 精子包膜和精子 DNA 的损害 产生减少 分离裂解 摧毁 相对平衡 浸润 2. 白细胞和活性氧簇

20 作用机理 感染炎症 组织损伤 附属性腺分泌功能损害 附睾精囊前列腺 α- 糖苷酶 活性低下 精子活力低下 射精量减少和 精浆果糖浓度降低 精液的粘度增加 和不液化 精浆中溶菌酶 活性降低 抗菌作用减弱 感染易感性增加 酸性磷酸酶 γ 谷氨酰转移酶 钙离子浓度 锌离子浓度 染色体的稳定性和 DNA 的缩合共聚减弱 炎性梗阻慢性前列腺炎 减少 3. 感染相关的附属性腺功能损害

21 作用机理 急性或慢性感染和炎症 完全梗阻不完全梗阻精道 少精子症无精子症 远端附睾管道 压力诱导的附睾液产生 免疫防御机制 抗精子抗体 IgM 抗体 IgG 抗体 不易进入泌尿生殖道 进入泌尿生殖道 生育能力降低 透过血睾屏障 4. 精道梗阻和抗精子抗体

22 诊断 尿道炎 1. 病原体有多种,最常见的有衣原体、 支原体和淋球菌 2. 确诊主要靠尿道涂片和初始尿分析 : 尿道涂片:粒细胞数 >4 个 / 高倍视野( 1000 倍) 或 3ml 初始尿沉渣涂片:粒细胞数 >15 个 / 高倍视野 ( 400 倍)

23 诊断 尿道炎 3. 精液分析: 由于前尿道充满了感染和炎性物质,使得精液被污染, 无法进行精液分析,故而阻碍了尿道炎对精子质量和受 孕影响的判断( 1 ) 4. 尿道炎引起的尿道狭窄、射精障碍或尿 道梗阻可使得男性的生育能力受损( 2 ) 1 Chambers RM. The mechanism of infection in the urethra, prostate and epididymis. In: Keith LG, Berger GS, Edelmann DA (eds). Infections in Reproductive Health: Common Infections. Lancaster: MTP Press, pp. 283-96. 2 Purvis K, Christiansen E. The impact of infection on sperm quality. J Br Fertil Soc 1995;1:31-41.

24 诊断 前列腺炎 NIDDK 新前列腺炎分类标准 类别(新) 描述 І 急性细菌性前列腺炎 急性前列腺感染 Ⅱ 慢性细菌性前列腺炎 前列腺的反复感染 Ⅲ 慢性非细菌性前列腺炎 无感染证据的盆腔疼痛综合征 Ⅲ A 炎性 精液、 EPS 、按摩后尿液有 WBC Ⅲ B 非炎性 精液、 EPS 、按摩后尿液无 WBC Ⅳ 无症状前列腺炎 无主观症状,因前列腺活检发现有炎症或在检查 其它疾病时发现 EPS 或精液中有 WBC

25 诊断 前列腺炎 1. 微生物学指标 过氧化物酶阳性 WBC≥10 6 /ml 精液(排除尿道和膀 胱炎症) 泌尿生殖道病原菌 ≥10 3 cfu/ml 精液 cfu :菌落形成单位 2. 慢性前列腺炎对于精子密度、活力和形态的影响仍 存在争议( 1 ) 1 Weidner W, Krause W, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999 Sep-Oct;5(5):421-32.

26 诊断 睾丸炎 一般认为睾丸炎可能是引起生精阻滞的重要原因之一,但它是可逆 性的,睾丸炎会导致睾丸萎缩。 症状:单侧的阴囊疼痛 检查: 1. 超声检查会发现睾丸肿胀、增大 2. 精液分析包括:白细胞分析会提示持续的炎症反应 精子计数和精子前向运动力会暂时下降 3. 腮腺炎并发的睾丸炎可能会引起双侧睾丸萎缩,从而导 致睾丸性的无精子症 4. 肉芽肿性睾丸炎会出现精子结合自身抗体

27 诊断 附睾炎 1. 在性活动活跃的 35 岁以下年轻患者,引起附睾炎的 最常见病菌为沙眼衣原体或淋球菌,非性接触传播 的附睾炎通常与尿路感染有关。 2. 症状:单侧、起病急剧的疼痛和肿胀 3. 致病菌可以通过尿道涂片和中段尿的革兰氏染色检 查确定 4. 精液分析:精液分析包括白细胞分析可能会提示炎 症的持续存在,大多数患者的精子数目和前向运动 力会暂时下降

28 治疗 有明确泌尿生殖道感染者需针对病因进 行治疗,控制感染,以期提高精液质量, 改善生育能力

29 病因治疗 急性尿道炎 大多数患者在诊断时病因并不明确,这 时可以根据经验用药,可先给予单剂量 氟喹诺酮,然后给予 2 周的强力霉素。 该治疗对淋球菌和支原体或衣原体均有 效。

30 病因治疗 前列腺炎 应采取综合治疗 Ⅰ型:主要是广谱抗生素、对症治疗和支持治疗。伴尿潴留者可采用细管 导尿或耻骨上膀胱穿刺造瘘引流尿液,伴前列腺脓肿者可采取外科引流。 Ⅱ型:治疗以口服抗生素为主,选择敏感药物,疗程为 4~6 周,其间应对 患者进行阶段性的疗效评价。疗效不满意者,可改用其他敏感抗生素。可 选用 α- 受体阻滞剂改善排尿症状和疼痛。植物制剂、非甾体抗炎镇痛药和 M- 受体阻滞剂等也能改善相关的症状。 Ⅲ A 型:可先口服抗生素 2~4 周,然后根据其疗效反馈决定是否继续抗生素 治疗。推荐使用 α- 受体阻滞剂改善排尿症状和疼痛,也可选择非甾体抗炎 镇痛药、植物制剂和 M- 受体阻滞剂等。 Ⅲ B 型:可选择 α- 受体阻滞剂、非甾体抗炎镇痛药、植物制剂和 M- 受体阻 滞剂等治疗。 Ⅳ型:一般无需治疗

31 病因治疗 附睾睾丸炎的治疗 状况 治疗 急性细菌性附睾睾丸炎 淋球菌性 四环素类药物 沙眼衣原体 四环素类药物 大肠杆菌 氟喹诺酮 腮腺炎并发睾丸炎 干扰素 α - 2b 非特异性的慢性附睾睾丸炎 甾体和非甾体类止痛药 肉芽肿性(特发性)睾丸炎 切除患侧睾丸 特异性的睾丸炎 根据相应疾病治疗

32 病因治疗 关于衣原体的治疗 1. 常规治疗:阿奇霉素 1g po bid × 7 天 或者 多西环素 0.1g po bid × 7 天 2. 然而,有研究提示早期的发现和治疗易干扰患者的 长期免疫从而使得再发率升高 (1) 3. 因此疫苗接种才是根治支原体性泌尿生殖道感染的 最佳选择 (2) 1 Brunham RC, Pourbohloul B, Mak S, White R, Rekart ML. The unexpected impact of a Chlamydia trachomatis infection control program on susceptibility to reinfection. J Infect Dis 2005; 192:1836– 1844. 2 Kelly A, Cunningham and Kenneth W. Beagley. Male Genital Tract Chlamydial Infection: Implications for Pathology and Infertility. Biol Reprod 2008 Aug; 79(2):180-9.

33 治疗的注意事项 只有抗生素治疗慢性细菌性前列腺炎被证实是 有效的,它可以改善症状,消除微生物,降低 泌尿生殖道的分泌物中的细胞和体液的炎性参 数。 虽然抗生素治疗男性附属性腺感染可以改善精 子质量,但并不总是可以改善怀孕率。 明确或怀疑是由淋球菌或衣原体感染引起的附 睾炎时,应建议其性伴侣检查和治疗。

34 后续治疗 当感染控制,病原菌除去后,需复查精 液常规,若仍低于正常水平,则应给予 相应的提高精液质量的药物治疗,并同 时定期复查精液

35 后续治疗 药物治疗 1. 抗氧化剂治疗: 如抗氧化性维生素(维生素 A 、 C 、 E )、谷胱甘肽、番茄红素、辅 酶 Q10 等,可清除体内过多的 ROS 对精子造成的不利影响 2. 免疫性不育的治疗: 糖皮质激素抑制疗法 免疫调节疗法,如左旋咪唑和环孢素 国内黄宇烽等研制的中成药抑抗灵治疗抗精子抗体效果显著 3. 左卡尼汀药物治疗: 增强精子活动力和精浆对氧自由基的清除能力

36 远离感染、远离不育,建立和谐家庭

37 The End ! 谢谢


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