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首都医科大学附属北京安贞医院 ——— 葛长江 教授. 在 20 世纪 90 年代中后期,证实心衰发生、发 展的根本原因与神经内分泌 —SNS 和 RAAS 被长期 激活所致。神经内分泌的激活,短期内增加心排 血量及外周阻力,以维持重要器官的血流灌注, 但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心 律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化,使.

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1 首都医科大学附属北京安贞医院 ——— 葛长江 教授

2 在 20 世纪 90 年代中后期,证实心衰发生、发 展的根本原因与神经内分泌 —SNS 和 RAAS 被长期 激活所致。神经内分泌的激活,短期内增加心排 血量及外周阻力,以维持重要器官的血流灌注, 但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心 律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化,使 心力衰竭进行性恶化。

3  抑制交感神经系统( SNS )和肾素一血 管紧张素一醛固酮系统 (RAAS)

4 血管紧张素原 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素转化酶 作用血管 血管紧张素 I 作用肾脏 肾素 增加外周阻力 促进醛固酮释 放,增加水钠 潴留 有效血容量减少

5 1. 引起心肌间质纤维化,即心肌重构 2. 促进生长,促进成纤维细胞增殖,引起心房、心室、大血 管重构和血管周围组织纤维化,加速 CHF 恶化 3. 增加血管平滑肌细胞内 Ca2+ 浓度,增加外周阻力,升高血 压,加强其他缩血管药如儿茶酚胺类的作用,导致室性心律 失常及猝死 4. 作用于血管内皮细胞,引起内皮功能不良,致血栓作用 促进 Na+ 、水潴留,及 K+ 的排泄 醛固酮在心血管系统作用 ESC Expertonsensus Document on  - blockers

6 一、经典的 RAAS ,醛固酮由肾上腺皮质球状带合成分泌 醛固酮是一种甾体类盐皮质激素,其分泌来自两条途径 二、在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统

7 在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统  人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换 酶 chymase ,一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶,作 用于血管紧张素 I 的羧基末端 His-Leu ,使之转换 成 Ang Ⅱ ;  组织蛋白酶 G 、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素 途径直接分解血管紧张素原形成 Ang Ⅱ  内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高钾、促肾上 腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂血 症和血浆高密度脂蛋白降低等非 Ang Ⅱ依赖的 Ald 刺激因子,促进醛固酮的分泌

8 在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统  心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典 RAAS 之外的外周醛固酮形成系统,并以自分泌与 旁分泌的形式在局部发挥作用 ;  长期 ACEI 治疗,体内生成的替代途径 — 胃促胰酶 转化途径占优势,这样导致肾素升高  与 ACEI 基因的多态性有关

9 醛固酮逃逸:长期应用 ACEI 时,由于 AI 水平 增高,人体可通过旁路(胰蛋白酶、组织蛋 白酶和糜蛋白酶等)合成 AII ,进而增加醛固 酮的分泌,这种现象称为 “ 醛固酮逃逸 ” 。与 此类似,使用 ARB 类药物也存在这种现象。

10 心衰时,血中醛固酮浓度升高可为正 常时的 20 倍,加之存在醛固酮 “ 逃逸 ” 问题,因此心力衰竭患者在使用 ACEI 或 ARB 的基础上联合应用醛固酮受体 拮抗剂,对于全面抑制 RAAS 系统是合 理的。

11 心衰失代偿 -- 醛固酮受体拮抗剂的应用?

12 螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂,由于其化学结构 与醛固酮相似,故可与醛固酮竞争靶细胞(肾远曲 小管和集合管、心肌细胞、成纤维细胞及血管平滑 肌细胞)内的醛固酮受体。

13 一、 螺内酯的利尿作用 1 、作用与体内的醛固酮水平相关,仅在体内醛固 酮水平升高时利尿作用才明显 2 、该药连续应用一段时间后,利尿作用逐渐减弱, 这可能与钠在尿中的丢失使近曲小管对钠的重 吸收增加所致;也可能因利尿使血量减少,刺 激醛固酮分泌,从而对抗了其利尿作用的结果 3 、作用弱,起效慢,维持久,是排钠效能最低的 利尿药

14 二、 防止心肌、血管纤维化与重塑 三、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制: 1. 抗心肌纤维化 2. 减少室壁张力 3. 减少血浆儿茶酚胺的浓度 4. 纠正低钾、低镁血症

15 四、减少缺血事件的发生 醛固酮水平的升高可引起左室功能不良的病人 缺血事件的再发,其机制可能与内皮功能不良、 低镁诱发冠脉痉挛、加重动脉硬化及降低 HDL 有 关。作为醛固酮拮抗剂的螺内酯可以增加肾上腺 素的摄取, 增加动脉的顺应性, 改善压力感受器功 能, 改善内皮功能

16 (二)药代动力学 口服螺内酯 24h 起效,经 2—3d 药效达到高峰,停 药后药效可持续 2—3d 。 螺内酯及其代谢产物有 90% 以上与血浆蛋白合,其 代谢产物主要经肾脏排除

17 (三)应用指证: AHA/ACC AMI 后并发心衰,且 LVEF < 40% 的患者 亦可应用 目前研究表明对于 NYHA Ⅱ级也有疗效 J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90 醛固酮受体拮抗剂适用于 NYHA Ⅲ、Ⅳ级 中、重度心衰患者 指南

18 应用指证: AHA/ACC 禁忌症 肝、肾功能衰竭及高钾血症患者 禁忌症 中、重度的糖尿病病人和轻、中度肾 功能不全病者 J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90 指南

19 使用方法 螺内酯起始剂量 10mg/d ,最大剂量 20mg/d , 有时也可隔日给予。依普利酮(我国目前短缺) 国外推荐起始剂量为 25mg/d, 逐渐加量至 50mg/d.

20 (四)副作用及注意事项  高血钾症  肾功能异常 故使用时,患者的血肌酐浓度应在 176.8 (女性)~ 221.0 (男性) μmol/L ( 2.0 ~ 2.5mg/dl )以下,血 钾低于 5.0 mmol/L 。且用药过程中要 监测血钾与心电图的改变,以便及时发 现并及早处理。 副作用

21 (四)副作用及注意事项  高血钾症  肾功能异常 开始治疗后 3 天和 1 周要各监测 一次,前 3 个月每月一次,以后 每 3 个月监测一次。血钾 >5.5mmol/L 应停药或减量。 副作用

22 为减少心衰病人发生致命性高钾血症 的危险,一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂 治疗应立即加用襻利尿剂,并停用钾盐。 患者应避免食用高钾食物。 注意事项

23 ( 1 )与 ACE 抑制剂或 AT1 、 ARBS 合用有导致高钾 血症的危险因此,卡托普利应 ≤75 mg/d ,依那普 利或赖诺普利 ≤10 mg/d 。 ( 2 )非甾体抗炎药或 COX—2 抑制剂合用可引起肾 功能恶化和高钾血症(特别是老年人) ( 3 )与去甲肾上腺素合用时,螺内酯可降低血管 对去甲肾上腺素的反应; ( 4 )与地高辛合用可增加地高辛的半衰期,进而 导致血浆地高辛浓度的升高,甚至中毒。因此当两 者合用时,应该减少地高辛的维持剂量和负荷剂量, 并对患者进行认真的监测。

24 选择性醛固酮受体拮抗剂-依普利酮 ( eplerenone ),对其他类固醇受体 ( 如雄激素、 孕激素受体 ) 的作用极小。因此,其性激素样的副作 用较螺内酯为少。可有效的控制高血压,减轻心、 脑和肾等靶器官的损害,改善Ⅱ型糖尿病患者微量 蛋白尿,而且其副作用发生率与安慰剂相似,耐受 良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官 损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等 方面均具有显著效果。

25 25 入选人群: NYHA Ⅲ或 Ⅳ级的近期住院患者 1663 例 随机分为安慰剂组和试验组 试验组在使用 ACEI 等药物的基础上加用小剂量 螺内酯(起始剂量 12.5 mg/d ,最大剂量 50mg/d) 随访 2 年 RALES 试验 (醛固酮随机评估研究) 随机、双盲、对照研究

26 26 死亡相对危险下降 30%(P < 0.001) , 心源性死亡率减低 31 %, 因心衰住院率下降 35%(P < 0.0002) RALES 试验研究结果

27 RALES 试验研究结果提示 重度心衰患者在标准治疗的基础 上,加用醛固酮受体拮抗剂螺内 酯可以减少死亡风险。 N Engl J Med , 1999 , 341 : 709 ~ 717

28 28 入选人群: LVEF≤40% 、有临床心衰或糖尿病证据,以及 MI 14 天以 内的患者共 6600 例 随机分为试验组和安慰剂组 试验组应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮(起 始剂量 25 mg/d ,最大剂量 50 mg/d )。 随访 1 年 EPHESUS 试验 (依普利酮急性心肌梗死 后心衰疗效和存活研究 ) 随机、双盲、对照研究 N Engl J Med , 2003 . 348 : 1309 ~ 1321

29 29 全因死亡率相对危险降低 15%(P=0.008) EPHESUS 试验结果 N Engl J Med , 2003 . 348 : 1309 ~ 1321

30 30 心源性猝死降低 21%(P=0.03) EPHESUS 试验结果 N Engl J Med , 2003 . 348 : 1309 ~ 1321

31 31 心血管死亡率和因心衰住院率降低 13%(P=0.002) EPHESUS 试验结果 N Engl J Med , 2003 . 348 : 1309 ~ 1321

32 32 EPHESUS 试验研究结果 N Engl J Med , 2003 . 348 : 1309 ~ 1321 亚组分析结果表明, MI 后 3 ~ 7 天内起始应用依普利酮 组 (n=1793) 与安慰剂组 (n=1804) 相比,全因死亡率 相对危险下降 23%(P=0.003) ,心源性猝死降低 37%(P=0.002) ,心血管死亡率或住院率下降 15%(P=0.01) ,心血管死亡率下降 2%(P=0.009) 。 而于 8 ~ 14 天内起始应用依普利酮组,上述终点与安 慰剂组均无显著差别。

33 33 伊普利酮在心梗后心衰患者中 使用一样有效,并且早期( 3— 7 天内)应用效果更佳。 EPHESUS 试验研究结果提示 N Engl J Med , 2003 . 348 : 1309 ~ 1321

34 34 入选人群: 入选 2737 例轻度心衰患者( NYHA I- Ⅱ) 随机分为依普利酮组或安慰组,且所有患者均给 予标准的抗心衰治疗 EMPHASIS-HF 试验

35 35 主要复合终点死亡和因心衰住院的风险,依普利 酮组较之安慰组显著降低 37% ; 此外,全因死亡率降低 24% ,全因住院率降低 23% ,因心衰住院率降低 42% 。 亚组分析表明,在各种不同状况的患者中,依普 利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响,其 结果与整个研究完全一致。由于有益结果的出现, 该研究提前终止。高钾血症的发生率高,但无统 计学上的显著差异。 EMPHASIS-HF 试验结果

36 小结 (一)循证用药 醛固酮受体拮抗剂治疗 CHF 肯定有效,证据水平上升 为 A 级。 醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大,使心衰患者 绝大多数( NYHA Ⅱ - Ⅳ)均有相应的适应征。 依普利酮对无症状心衰及心衰症状较轻的患者有效, 表明醛固酮受体拮抗剂在心衰预防中将发挥重要作 用。

37 小结 (二)安全获益 依据临床特征(肾功能和电解质等),审慎合理选 择用药,关注特殊病群联合用药的潜在风险,做 到安全高效,早期获益和最终受益。

38 谢谢!


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