1 报 告 人：颜建民 学 号： 2012207256 日 期： 2013-09-14. 2 CONTENTS 前言 纳米技术 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂.

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1 1 报 告 人：颜建民 学 号： 2012207256 日 期： 2013-09-14

2 2 CONTENTS 前言 纳米技术 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂

3 3 前 言 在 21 世纪，癌症仍然是人类面临的重大健康 问题，即使在发达国家，癌症占总死亡原因 也高达 20% ，目前癌症的临床治疗主要是通 过手术、放疗、化疗等方法。幸运的是，治 愈癌症不是没有希望，纳米技术有望在这一 方面取得突破． 这种技术是以纳米颗粒作为药物和基因转移 载体，将药物、 DNA 和 RNA 等基因治疗分子 包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时 也在颗粒表面耦联特异性的靶向分子，在细 胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的 靶向性药物和基因治疗。

4 4 纳米技术 物质在纳米尺度下，显著地表现出许多新的 特性，而利用这些特性制造具有特定功能的药物， 称为纳米药物。 物质在纳米尺度下，显著地表现出许多新的 特性，而利用这些特性制造具有特定功能的药物， 称为纳米药物。 药物纳米载体是以纳米颗粒作为药物载体， 将药物治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其 表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合， 在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的 靶向药物输送和基因治疗。 药物纳米载体是以纳米颗粒作为药物载体， 将药物治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其 表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合， 在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的 靶向药物输送和基因治疗。

5 5 纳米药物优势 研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸，从而能 够从高通透性的肿瘤血管中渗出 (EPR 效应 ) ，进入肿瘤组 织，集中在肿瘤周围。 研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸，从而能 够从高通透性的肿瘤血管中渗出 (EPR 效应 ) ，进入肿瘤组 织，集中在肿瘤周围。 纳米级药物载体可以进入毛细血管，在血液循环系统 自由流动，还可穿过细胞，被组织与细胞以胞饮的方式 吸收，提高生物利用率。 纳米级药物载体可以进入毛细血管，在血液循环系统 自由流动，还可穿过细胞，被组织与细胞以胞饮的方式 吸收，提高生物利用率。 通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物传输 体系，有助于实现肿瘤的靶向治疗，并将毒副作用降低 到较低的水平。 通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物传输 体系，有助于实现肿瘤的靶向治疗，并将毒副作用降低 到较低的水平。

6 6 纳米药物尺度的优势

7 7 靶向给药系统 药物 特定靶向区域 选择性浓集定位于 靶器官 靶组织 靶细胞 细胞内 载 体载 体 局部或全身 血液循环

8 8 靶向给药优势 定义：在特定的导向机制作 用下，将药物输送到特定靶 器官，发挥治疗作用 组成：药物 + 载体 + 导向 “ 神奇子弹 ” 优势：药剂用量少，毒副作 用低；药效持续，长时间保 持靶目标的有效药物浓度

9 9 靶向制剂分类 理想的靶向制剂应具备的三大要素： 定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 基本分类： 1 、被动靶向制剂：微粒吞噬（生理特征， RES 效 应） 2 、主动靶向制剂：表面修饰（单抗定位） 3 、物理化学靶向：磁性、热和 pH 敏感、栓塞性微 球等

10 10 被动靶向 药物被载体通过正常生理过程运送至肝、脾、肺等器官。 体内网状内皮系统 (RES) 中吞噬细胞, 将一定大小的微 粒作为异物而摄取, 较大的微粒由于不能滤过毛细血管床, 而被机械截留于某些部位。 微粒大小影响其自然分布： 粒径： >7um 肺毛细血管机械截留 <7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取 100-200nm 微粒被网状内皮系统巨噬细胞摄取 到达 肝枯否细胞 (Kupffer cel1) 溶酶体中； 50 ～ 100nm 微粒进入肝实质细胞中 < 50nm 透过肝脏内皮细胞 / 通过淋巴传递到脾和骨髓中

11 11 被动靶向制剂的载体 乳剂 脂质体 微球 纳米囊 纳米粒 纳米球

12 12 脂质体 脂质体是将药物包封于类脂分子层形成的薄膜内所构 成的超微球状囊泡 这种具有类似生物膜双 分子层结构的分子囊称 脂质体（ liposomes ）

13 13 脂质体的形成与结构 构成脂质体双层的封闭小室： 内部 --- 中心水性空间（包含一定体积的水溶液） 周围被脂质双层包围而独立 外层 --- 脂质双层形成的泡囊 lipid bilayer aqueous space

14 14 水溶性药物：在中心水性空间或层间水性空间 脂溶性药物：在双分子层的疏水空间 常见形态：球形、椭球形等 大小：几十 nm ~ 几个 um 之间 Hydrophobic drug in lipidbilayer Hydrophilic drug

15 15 脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类 细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞 系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的 滞留性。 特点： ① 靶向性和淋巴定向性 ② 缓释性 ③ 细胞亲和性与组织相容性 ④ 降低药物毒性 ⑤ 保护药物提高稳定性

16 16 脂质体使抗癌药物在靶区具有滞留性 由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷 酸酶及酰酶、因此将抗癌药物包制成脂质体，不 仅由于酶使药物容易释出，且可促使药物中肿瘤 细胞部位特异地蓄积。因此，如将包封于脂质体 的抗癌药物直接注入瘤体，能使局部有效的药物 浓度维持较长的时间，利于杀癌细胞。

17 17 a ： 特异性载药脂质体； b ： 非特异性载药脂质体； c ： 在细胞质释放药物； d ： 吸附到细胞表面，破坏 细胞膜组件，进入细胞内释 放药物； e ： 与细胞膜进行脂质转换， 释放药物； f ： 特异性与非特异性胞吞； g ： 胞吞后，通过内含体进 入溶酶体释放药物； h ： 胞吞后，内含体破裂， 释放药物 脂质体与细胞的相互作用 Torchilin V P. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 145–60.

18 18 主动靶向 通过改变微粒在体内的自然分布而到达特定靶部位。 也即避免巨噬细胞摄取，防止在肝内浓集。 主动靶向制剂包括修饰的药物载体、前体药物与药物大 分子复合物三大类制剂。 修饰的药物载体作为 “ 导弹 ” ，将药物定向地运送到靶区浓集 发挥药效。 载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内某些化学 物质敏感的高分子物质等。

19 19 用 PEG 等亲水性材料修饰的药物载体 在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合一层或多层 亲水性聚合物, 可避开巨噬细胞吞噬, 延长在血液中循环时间。 可以降低吞噬，延长滞留时间, 靶向其他组织器官。 隐形 (stealth) ：是指纳米粒在进入体循环后, 可以避开肝脏 等ＲＥＳ系统的摄取, 而转运到体循环中长时间存在或转运 至其它组织或器官。 避开巨噬细胞吞噬 “ 隐形 ” 纳米粒（ stealthnanoparticles ）

20 20 某些细胞表面有特异受体，可将对受体有强亲和力特异 性配体与微粒表面结合，使微粒导向特定细胞，从而改变 微粒的分布。 这类配体包括： --- 多糖、外源凝聚素和半抗原等。 结合细胞特异配体

21 21 例：叶酸受体介导主动靶向 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常 细胞. 叶酸：靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。

22 22 例：低密度脂蛋白 (LDL)--- 抗癌药物靶向新载体 LDL 是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白， LDL 受体活性及数 量在一些癌细胞中高出正常细胞 20 倍以上。可作为一种特异 性受体载体及抗癌药物靶向新载体, 将药物释放到靶细胞。 特点： LDL 是内源性脂蛋白, 可避免在体循环中被迅速清除 可克服一般载体靶向性差、不良反应大

23 23 单克隆抗体免疫微粒 ：结合单克隆抗体 (MCAb) 后，可 使微粒对细胞表面的抗原决定簇有靶向作用。 如用抗 T 淋巴细胞的 MCAb 共价结合到聚甲基丙烯酸酯纳 米球上，再与血单核细胞温育，发现可与 T 淋巴细胞结合， 所有对照组均为阴性。 结合细胞特异性抗体

24 24 应用一些特殊的物理化学方法如温度、 pH 或磁 场等外力作用将微粒导向特定部位。 磁导向制剂 热敏制剂 PH 敏感制剂 物理化学靶向

25 25 利用药物载体的磁性特点，在外加磁场的作用下，磁性纳 米载体将富集在病变部位，进行靶向给药 。 磁导向

26 26 优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容性好、治疗 效果好。将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相 结合，局部升温后可提高癌变组织管壁通透性，增强药物 的吸收。 应用：可用于疾病诊断和治疗中的多个环节，对癌症的早 期诊断与治疗有着重要的意义 磁性纳米材料应用前景

27 27 利用肿瘤间质液 PH 值比周围正常组织显著低的特点设计。 采用 PH 敏感类脂为类脂质膜，在低 PH 环境中结构改变导 致加速释药； 如： N- 十六酰 -L- 高半胱氨酸（ PHC ） PH 不同，该类脂存在两种平衡构型： PH 降低时，形成闭合的环式，破坏了脂质双分子层的稳 定性，膜通透性增加，药物释放 PH 敏感靶向制剂