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第四十二章 人工合成抗菌药 第四十二章 人工合成抗菌药. 第一节 喹诺酮类药物 (quinolones)

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1 第四十二章 人工合成抗菌药 第四十二章 人工合成抗菌药

2 第一节 喹诺酮类药物 (quinolones)

3 第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹诺酮类 一、药物发展史

4 第三代 氟喹诺酮类 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin)

5 抗菌谱 广谱 G + 、 G - 、绿脓 / 分枝杆菌、衣原体等 机 制 氟喹诺酮类通过抑制 DNA 回旋酶, 阻碍 DNA 复制而抗菌 二、抗菌作用机制 三、耐药机制 高浓下,细菌 DNA 回旋酶染色体突变 低浓下,膜结构改变,通透性降低

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7 口服吸收较好,血药浓度较高 t 1/2 较长, 3.5 ~ 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广,尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢,肾排泄差异较大 四、体内过程

8 五、不良反应 少且轻微 有胃肠反应、 CNS 兴奋症状、过敏反应、软 骨损害 抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应 六、药物相互作用

9 诺氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星 (ciprofloxacin) 应用广 抗菌活性强 用于 G - 、耐药菌株感染 氧氟沙星 (ofloxacin) 用于全身感染 洛美沙星 (lomefloxacin) 和氟罗沙星 (fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 司氟沙星 (sparfloxacin) 主要对 G - 、 G + 用于耐药菌株感染 七、常用药物特点

10 第二节磺胺类药物和甲氧苄啶第二节磺胺类药物和甲氧苄啶

11 一、药物发展史 最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用 二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢 三、耐药性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药

12 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 ( PABA) 核酸合成 核酸合成 ↑磺胺类 ↑甲氧苄啶 ( TMP) 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用?能 ①增强抗菌作用 ② 扩大抗菌谱 ③ 延缓耐药性

13 1. 全身性感染 短效磺胺异恶唑 (SIZ) 尿路感染 长效磺胺甲氧嘧啶 (SMD) 少用 中效磺胺嘧啶 (SD) 和磺胺甲恶唑 (SMZ) SD — 流脑首选 SMZ — 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用 四、常用药物及临床应用

14 2. 肠道感染 柳氮磺吡啶 (sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制,治疗非特异性结肠炎 3. 外用药 磺胺嘧啶银 (SD-Ag) 和磺胺米隆 (SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰 (SA) 无刺激性、穿透力强,治疗眼疾

15 1. 肾损害 易在尿中沉积 防治措施:① 服等量 NaHCO 3 ,以增加溶解度 ② 多饮水,加速排泄 2. 过敏反应 3. 血液系统反应 首先白细胞减少 4. 其它 有 CNS 反应 五、不良反应

16 第三节硝基呋喃类药物第三节硝基呋喃类药物

17 呋喃妥因 呋喃妥因 ( 呋喃坦叮, nitrofurantoin ) 治疗泌尿道感染,酸性环境中作用增强 呋喃唑酮 呋喃唑酮 ( 痢特灵, furazolidone ) 口服不吸收,治疗肠炎和痢疾呋喃西林 外用治疗创伤和皮肤感染

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19 第四十三章 抗真菌药 第四十三章 抗真菌药

20 各种癣菌 新型隐球菌 白色念珠菌 真菌所致疾病与常用药物 灰黄霉素 制霉菌素 特比萘芬 咪 康 唑 两性霉素 咪 唑 类 三 唑 类 浅部真菌病 头 癣 体 癣 指甲癣 深部真菌病 脑膜炎 肺 炎 心内膜炎

21 灰黄霉素 (griseofulvin) 作用机制 渗入皮肤角质层与角蛋白结合,干 扰真菌核酸合成,阻止癣菌继续侵 入,对各类癣菌有抑制作用 给药途径 口服有效,外用无效 不良反应 多、轻,与青霉素部分交叉过敏 为肝药酶诱导剂,减弱香豆素作用 一、抗生素类

22 两性霉素 B (amphotericin B) 药理作用 多烯类,对深部真菌有强大抑制作用 首选治疗深部真菌感染 作用机制 选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合, 使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。 对细菌无效,对哺乳动物有毒性。 临床应用 口服用于肠道真菌感染 注射用于全身真菌感染

23 不良反应 毒性较大 ① 急性毒性反应 ② 肾损害 ③ 血液系统毒性反应 ④ 心血管系统毒性反应

24 防治措施 ① 先给解热镇痛药和抗组胺药,同时给皮质激素 ② 补钾 ③ 定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 ④ 肝肾功能不良者慎用 新剂型 两性霉素 B 脂质复合体 两性霉素 B 脂质分散体 两性霉素 B 脂质体

25 制霉菌素 (nystatin) 作用机制多烯类,作用及机制同两性霉素 B 对各类真菌均有抑制作用 对阴道滴虫有抑制作用 不良反应毒性较两性霉素 B 更大,不能注射。 临床用途 口服或局部给药 口服用于胃肠真菌病 局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及 阴道霉菌病

26 ① 咪唑类 (imdazole) 克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑 (miconazole) 酮康唑 (ketoconazole) ② 三唑类 (triazole) 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑 (itraconazole) 二、唑类抗真菌药

27 作用机制 抑制真菌 P450 酶,抑制真菌细胞膜 麦角固醇合成,使通透性增加 临床应用 浅部 — 克霉唑、咪康唑、酮康唑 深部 — 氟康唑 浅部、深部 — 伊曲康唑

28 特比萘芬 (terbinafine) 作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶, 抑制麦角固醇合成 癣菌 — 杀菌作用 念珠菌 — 抑菌 临床应用主要用于浅部真菌病 三、其他类抗真菌药

29 氟胞嘧啶 (flucytosine) 作用机制转变为氟尿嘧啶,抑制胸苷酸合成酶 干扰 DNA 合成。 临床应用与两性霉素 B 联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎

30 第四十四章 抗结核病药 第四十四章 抗结核病药

31 二线药 氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸 卡那霉素 一线药 异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 抗结核病药包括:

32 抗菌机制 抑制分枝菌酸合成,减弱结核杆菌的耐酸能力 有杀菌和抑菌作用 易产生耐药性,强调联合用药 一、异烟肼 (isoniazid, INH, 雷米封)

33 作用特点 ① 高效、价廉 ② 口服吸收好 ③ 分子量小,穿透力强 ④ 大部分经乙酰化代谢,存在快、慢乙酰化代 谢型,影响药物疗效和毒性的发生率和程度 ⑤ 为肝药酶抑制剂,易发生药物相互作用

34 临床应用 各种类型的结核病 单用早期、轻症结核病或预防给药 联用其他类型的结核病

35 不良反应 少、轻 长期应用有 ① 外周神经炎和中枢神经系统症状 INH 致 Vit B 6 → GABA↓ → CNS 兴奋症状 慢乙酰化多见,用 Vit B 6 少量预防 ② 肝损害 乙酰化产物 — 单乙酰异烟肼(肝毒物) 快乙酰化多见,定期复查肝功能

36 抗 菌 谱广谱 分枝杆菌、 G + 、 G - 、病毒、衣原 体,为抑菌和杀菌药 作用机制抑制依赖 DNA 的 RNA 多聚酶,阻碍 mRNA 合成。 耐 药 性 RNA 多聚酶  亚单位(靶位)突变 二、利福平 (rifampicin)

37 体内过程 口服吸收快、完全 经乙酰化代谢,与 INH 有协同作用 肝药酶诱导剂,能加速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄 分泌物 ( 尿、粪、泪液、痰等 ) 呈桔红色

38 临床应用 各种类型结核病 联用 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染,尤胆道感染 不良反应 胃肠刺激反应 较常见 肝损害 少数人出现 致畸胎作用 孕期禁用

39 抗菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 与二价金属离子络合,干扰菌体 RNA 合成 耐 药 性 不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用 不良反应 较少 长期 — 球后视神经炎 定期作眼科检查 三、乙胺丁醇 (ethambutal)

40 特点: 发现最早 穿透力弱 易产生耐药性 耳毒性 强调联合用药,尤其结核病急性期 四、链霉素 (streptomycin)

41 特点: 口服吸收迅速 酸性环境中作用增强,能在细胞内有效杀 死结核杆菌 易产生耐药性 长期大量应用有肝毒性,联合用药参与短 程疗法,不良反应明显减少 五、吡嗪酰胺 (pyrazinamide, PZA)

42 联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性 一般:二联 异烟肼 + 利福平 严重:三联 异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺 用 药 原 则用 药 原 则用 药 原 则用 药 原 则 早期用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛

43 坚持全疗程规律用药 以往主张 治疗阶段 3 - 6 月 强效药联合 控制症状 巩固阶段 1 - 1.5 年 联用或单用 延缓复发 现在主张 短程疗法(强化疗法) 6 月 如 2HRZ/4HR 方案 治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高

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