Speaker: 周曼萍藥師 Date: 103/05/06. ☻前言 ( 台灣十大死因排行, 癌症醫院特色與藥師角色 ) ☻癌症治療種類 ☻化學療法藥品品項, 作用機轉 ☻癌細胞生長與藥物使用關係 ☻抗癌藥物困境與解決之道, 使用原則 ☻抗癌藥物給藥方式 ☻抗癌藥物副作用與處理方式 ( 今日重點.

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1 Speaker: 周曼萍藥師 Date: 103/05/06

2 ☻前言 ( 台灣十大死因排行, 癌症醫院特色與藥師角色 ) ☻癌症治療種類 ☻化學療法藥品品項, 作用機轉 ☻癌細胞生長與藥物使用關係 ☻抗癌藥物困境與解決之道, 使用原則 ☻抗癌藥物給藥方式 ☻抗癌藥物副作用與處理方式 ( 今日重點 !!!) ☻癌症新知 ( 食物中抗癌成分, 研發抗癌藥新觀念 )

3 資料來源 : 行政院衛生署編印 -- 台灣地區死因統計結果摘要 台灣地區十大死因 (2012 年 ) 台灣民眾十大 死因，前 3 名分別是惡 性腫瘤（癌症）、心臟 病以及腦血管疾病，其 中癌症連續第 31 年蟬聯 十大死因之首，占所有 死因死亡人數的 28.4% ， 平均每 12 分 2 秒就有一 個人死於癌症 惡性腫瘤死因自民國 71 年起已連續 31 年高居國 人死因首位

4 台灣地區十大癌症死亡原因 資料來源 : 行政院衛生署編印 -- 台灣地區死因統計結果摘要 103 年

5 癌症病房特色 1. 多數病人的病情相對嚴重, 有致命性 2. 癌症處置的醫療費用較高 3. 癌症診治方式複雜, 通常需要多科跨類別的醫護人員 癌症醫院藥師的角色 1. 調配抗癌藥物與靜脈營養液 2. 對於抗生素, 止痛劑, 止吐劑使用需要清楚了解 3. 監控抗癌藥物不良反應 4. 使用尚未有藥品許可證的藥品與生物製劑 5. 了解藥品保險給付規定, 有效控制費用 和信治癌中心醫院是台灣唯一的癌症 專科醫院

6 化療藥品調劑流程 準備稀釋液 稀釋液定量 抽取化療藥物 化療藥物定量 混合化療藥物與稀釋液 註記調配時間並貼上警示標籤 放置避光袋 放置傳送專用盒 危險藥物傳送簽收單

7 化學藥物調配所需設備 Cytotoxic drug safety cabinet – 以 AS2639,AS2567 標 準 – 垂直式層流工作台 – 不可以置於通風強及 人員進出頻繁的區域 – 應定期檢測 – 工作前後清潔消毒， 下班應開 UV 燈 – 開機後應先運轉 30 分 鐘，才可進行操作

8 調配人員所需之防護設備 化學治療藥物調配，應先 洗手後，在管制區著標準 裝備 – 鞋套 ↓ – 拋棄式隔離紙帽 ↓ – 兩層手術口罩 ↓ – 護目鏡 ↓ – 第一層手術手套 ↓ – 後開式防水防護衣 ↓ – 第二層手術手套 ↓

9 Cancer Type Solid tumor : Colon cancer Lung cancer Breast cancer …….. Haematologic : Leukemia 、 Myeloma. ……..

10 癌症治療種類 局部性  手術治療 (surgery) 對象 : Solid tumor ex:lung cancer 目的 : 預防性 ex: 大腸息肉切除 診斷性, 判斷惡性或良性 治療性 緩和性, 對疾病治愈無助益, 只是緩解疼痛  放射線治療 (radiotherapy), 俗稱 “ 電療 ”, 強調 “ 器官保留 ” 全身性  化學治療 (chemotherapy), 對象血液方面惡性腫瘤  合併療法 (combination therapy) 化學治療定義指 : 用藥物來治療都是化學治療的範圍

11 化學治療藥品品項 1. 細胞毒殺性治療 (cytotoxic drug therapy) 阻斷腫瘤細胞複製的藥物 2. 生物療法 (biological therapy) 運用微量存在, 具有活性的內生物質治療疾病 ex: interferon, EPO, GCSF 3. 免疫療法 (immunotherapy) 影響免疫力的藥物, 與生物療法藥物相似 ex: interleukin 4. 賀爾蒙療法 (hormonal therapy), 毒性最低 針對以賀爾蒙為媒介的正常組織所產生的腫瘤 5. 基因療法 (gene therapy) 將具有功能的基因送入人體, 藉以矯正基因的錯誤

12 細胞毒性藥物的特色是作用在細胞分裂的階段, 以抑制癌細胞的生長 時間隨著細胞 種類而改變 細胞毒殺性藥物之作用機轉

13 Cell cycle non-specific agents 沒有特定作用在哪一個 phase Cell cycle specific agents 針對特定 phase Antimetabolites (G1,G2 phase) Top II inhibitor (G1,G2) Plant alkaloid,Taxanes (M phase) Alkylating agents 細胞毒殺性藥物之品項

14 Alkylating agents Nitrogen mustard Chlorambucil Melphalan Ifosfamide Cyclophosphamide Nitrosoureas Carmustine(BCNU) Lomustine(CCNU) Other Procarbazine Busulfan Mitomycin Dacarbazine Thiotepa Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin Antimetabolites (S phase) Folate antagonist Methotrexate Purine antagonist 6-Mercaptopurine Azathioprine Fludarabine Cladribine Pyrimidine antagonist 5-Fuorouracil (5-FU) Capecitabine Cytarabine(Ara-C) Gemcitabine Ufur 細胞毒殺性藥物之品項 (1)

15 Plant alkaloids Taxanrs( 紫杉醇 ): Docetaxel Paclitaxel(taxol) Vinca alkaloid( 常春花鹼 ): vincristine, vinblastine, vinorelbine Top II,I inhibitors Anthracycline: doxorubicin, daunorubicin, Mitoxantrone Etoposide, Dactinomycin(actinomycin D) Irinotecan, Topotecan Other Asparaginase Hydroxyurea Bleomycin Mitomycin Mitotane Glivec all-trans-retinoic acid 細胞毒殺性藥物之品項 (2)

16 癌細胞10 9 個,重量約1g,體積約1cm 3,身體開始察覺異樣,可以被偵測出來, 癌細胞生長很快,達到10 11 個時生長逐漸減緩 癌細胞10 12 個,重量約1kg, 生理機能機能異常而死亡 癌細胞數目降低,達到緩解此時儀器很 難偵測出來,實際上還有殘存癌細胞 不治療 治療 癌細胞開始分裂,達到 某階段又被偵測出來, 稱為復發 停止治療 繼續治療 雖然得到緩解且偵側不到癌細胞,仍然 繼續治療到體內癌細胞很低,低到(<10 5 ) 身體免疫可以克服癌細胞 一般平均在6個course或以上才足夠靠 免疫力殺死

17 癌症的化學療法之困境 1.致病原因太多 2..藥品副作用 3.發現時間太晚,發生轉移 4.有些solid tumor,blood供應不好,藥品難到達部位 5. 藥品產生抗藥性 降低細胞內部有效的量 抗癌藥物抗藥性機制 降低藥物對細胞的作用能力  p-glycoprotein 將藥物打出胞外  藥物本身會 damage DNA  酵素無法將藥物代謝成活性  降低藥物與 target 酵素結合能 ex: cyclophosphamide 力,ex:MTX/glutamate/reductase  target 酵素變多, 使藥物無法完全抑制  缺乏 carrier ex:MTX, Actinomycin D

18 癌細胞會不斷的增生而不進行分化, 所以抗癌藥物會針對這種特性來抑制 細胞分裂, 人體骨髓與黏膜細胞也會受到影響, 所以抗癌藥最常見副作用就是 骨髓抑制及黏膜炎 (mucositis), 生殖系統與毛曩 WBC: neutropenia,leucopenia,granulocytopenia, delayed type neutropenia Platelet: thrombocytopenia RBC: anemia ( 通常會在好幾個治療療程後發生 ) 抗癌藥物副作用之一 Bone marrow suppression 感染 出血 貧血 發燒 藥物 感染 腫瘤 輸血 1.<20000 易導致出血, 通常是腸 胃與生殖泌尿道出血 2.Oprelvekin 可預防嚴重血小板 減少症 癌症病人最重要死亡原因是感染, 癌症病人最 常表現感染的方式是發燒, 一般會引起發燒的原因 :

19 癌症的化學療法常多種藥物合併給藥,原因包括: 1.增加治療效果 2.降低副作用 3.降低抗藥性發生 化療藥物合併給藥的原則: 1.每個藥物,當其是單一藥物使用時,一定要對目標癌症有作用 2.合併要有加成效果 3.藥物之間沒有重疊性的副作用 4.選用不同機轉的藥物 癌症的化學療法困境的解決 1.不同機制同效果藥品合併 2.間斷式高劑量給予並rescue side effect 3.使用抗血管增生藥品抑制癌細胞轉移 4.預防癌症發生 新觀念 !!!

20  MOPP 療法，成功地治療何杰金氏病 (Hodgkin disease)  PVB 療法，成功地治療 testicular cancer ( 睪丸癌 )  PVB 療法，成功地治療 testicular cancer ( 睪丸癌 ) cisplatin + vincristine or etoposide + bleomycin cisplatin + vincristine or etoposide + bleomycin  Choriocarcinoma  Choriocarcinoma MTX + actinomycin D MTX + actinomycin D

21 Route of administering cytotoxic agents IV IP (intraperitoneal) 治轉移到腹膜的癌症, 如 : 卵巢癌 腹腔注射 Intravesical irrigation 膀胱灌洗 IT (intrathecal) 脊髓鞘注射 PO IO ( 骨內注射 ) IM SC 大多數給予的方式 BCG, Doxorubicin 膀胱癌 MTX, Cytarabine 急性淋巴性白血病

22 基本上劑量與副作用成正比, 但不是絕對 Factors Influencing ADR of cytotoxic agents Drug used 不同藥物性質, 機轉不同, 所造成副作用 也不同 Dose given Schedule of administration 5-FU IV Bolus IV Infusion Bone marrow Mucositis Combination use of other agents 5-FU+ Leucovorin 胃腸副作用增加 化學治療藥物引起的副作用, 如何減少發生或預防, 避免病人受到不良 副作用而干擾持續治療信心

23 DrugsWBCPlatelet Onset (days) Recovery (days) Cytarabine +++ +++ 1-4 25-35 Daunorubicin +++ +++ 7 21 Doxorubicin +++ +++ 7 21 Idarubicin +++ +++ 9 21 Carmustine ++ ++ 14 40-50 Hydroxyurea ++ ++ 7 21 Mechlorethamine ++ ++ 1 21-28 Mitomycin ++ ++ 14 42-56 Vinblastine ++ + 4 21 Cyclophosphamide ++ +- 7 21-28 +++ serve, ++ marked, + moderated, + - mild 與 Lomustine 都是屬於 delayed type neutropenia

24 Management--- 1. Hematological examination ( 一周一次 ) WBC, Hematocrit, Hemaglobin, Platelet count ( WBC count>3000/mm 3, Platelet count> = 100,000/mm 3 ) 2. Colony-stimulating factors(CSF) EPO 3. Dose adjustment WBC count Platelet count Suggested dose (% of full dose) ≥ 4000 ≥ 120000 100% 3000-3999 100,000-119,000 75% 2500-2999 75,000-99,000 25-50% < 2500 <75000 0%

25 Colony-Stimulating Factors--- G-CSF (granocyte-colony stimulating factor)=Filgrastin, 5ug/kg/day GM-CSF (granocyte monocyte colony stimulating factor) 1. Must be given after 24hrs after finishing chemotherapy 2. May cause mild fever (usually lower than 38 0 C),may use acetaminophen or ibuprofen to prevent 3. Dose giving principle: according to body-weight 4. Neutrophil count may decrease 50% afetr discontinue the drug. 何時停藥 ? 標準 double 一倍, 達到目標後就可停藥

26 1. Lowering GI tract complication--- diarrhea, constipation, pancreatitis etc … 2. Nausea and Vomiting 抗癌藥物副作用之二 Gastrointestinal Toxicity 急性嘔吐 延遲性嘔吐 預期性嘔吐  在化療後 24 小時內嘔吐  化療 24 小時候還在吐  心因性嘔吐   cisplatin  用 lorazepam 改善 高危險度 : 5-HT3 blocker + steroid 5-HT3 blocker + Steroid primperan + Steroid 中危險度 : 5-HT3 blocker + Steroid 5-HT3 blocker ± Steroid ±primperan 低危險度 : 5-HT3 blocker, Steroid, primperan alone 化療前給 與預防

27 常見化學藥物導致噁心嘔吐的相對嚴重程度 : 高度致吐力 >90% Cisplatin > 50 mg/m2 Carmustine > 250 mg/m2 Cyclophosphamide > 1500 mg/m2 Dacarbazine 中度致吐力 >30% Cisplatin 1000 mg/m2 Carboplatin Oxaliplatin Ifosfamide Carmustine 60 mg/m2 Epirubicin > 90 mg/m2 低度致吐力 >10% Topotecan Irinotecam Cyclophosphamide Mitoxantrone Gemcitabine Liposomal doxorubicin Docetaxel Paclitaxel Etoposide Methotrexate 50-250 mg/m2 Mitomycin Fluorouracil <1000 mg/m2 極低度致吐力 <10% Bleomycin Busulfan ( 非高劑量化療 ) Chlorambucil Fludarabine Hydoxyurea Methotrexate < 50 mg/m2 Vincristine/vinblastine/vinorelbine

28 藥品 作用機轉 5-HT3 antagonist Serotonin/5-HT3 and visceral (~setron) afferent nerves Phenothiazine CTZ/D2 Metoclopramide Anticholinergics 前庭 M3 Antihistamine BZD cerebral cortex Neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant Serotonin Receptor Antagonist Ondansetron(Zofran:16-24mg/day) Granisetron(Kytril:3mg/day) Tropisetron(Navoban:5mg./day) Dolasetron(Anzemef:100-200mg/day) Metoclopramide(Primperan:20-30mg Q6H) Prochlorperazine(Novamine:0-20mg Q6H) Domperidone(: 20mg) Dexamethasone(Decardron: 20mg/day) Prednisolone(Prednisolone:100-150mg/day) Methylprednisolone(MTP:100mg/day) Lorazepam(Neuropan:1-4mg/day) Dopamine Receptor Antagonist Corticosteroids Other Sedatives

29 抗癌藥物副作用之三 Mucositis 1. 常見引起黏膜炎藥物 : MTX, 5-FU, Anthracycline, Vinca alkaloid 2. 口腔黏膜炎嚴重也會引起全身感染 3.Management---  教導病人務必注意口腔衛生  使用軟毛牙刷  用溫的生理食鹽水嗽口, 不可含有酒精  發生傷口潰爛, 可用口內膏, 若持續不好, 可能會 造成水分不足, 鼓勵病人維持正常水量, 必要時 請醫師開抗黴菌藥, 讓病人嗽口後再吞入

30 1. Alopecia, 可逆性 2. Skin and naikl changes, 可逆性 3. Irritant and vesicant reaction 抗癌藥物副作用之三 Dermatologic toxicity 化學外漏 (extravasation): 抗癌藥周邊靜脈給藥時, 從血管內流到周邊組織導致傷害

31 1. 常發生在第一個劑量後, 且常是輕微或中度 2. Paclitaxel(Taxol) 與 Asparaginase 過敏反應很高, 事先可先給 steroid or antihistamine, 發生 anaphylaxis shock 可給予 epinephrine 3. 人類單株抗體含有蛋白質, 較傳統化療藥物造成更多過敏反應,ex:Herceptin 抗癌藥物副作用之四 Hypersensitivity

32 抗癌藥物副作用之五 Metabolic toxicities ＊ Hypomagnesmia/hypocalcemia cisplatin ＊ Acute tumor lysis syndrome ( 急性腫瘤溶解症候群 ) 1.Often occurs after C/T of ALL or lymphomas, may happen at 12-24 hrs after treatment 2.Treatment with hydration,allopurinol,urine alkalization 抗癌藥物副作用之六 Organ toxicities 1. renal/bladder/metabolic toxicity 2. cardiac toxicity 3. pulmonary toxicity 4. hepatotoxicity 5. neurotoxicity

33 Toxic nephropathy / hemorrhagic cystitis--- Drug Site Pathology Incidence Onset Recovery Management Cisplatin kidney Tubular necrosis 10-40% 1-4wks 2-4wks Prehydration with saline with or without mannitol and furosemid MTX Renal pelvis Tubular obstruction 5% 6-12hrs 1-7days Prehydration with saline, from drug precipitation alkalinization of urine with sod bicarbonate or acetazolamide Cyclophosphamide bladder/ureter hemorrhagic cystitis 5% 2-3days 3-5days Hydration Ifosfamide bladder/ureter hemorrhagic cystitis Mesna Acrolein 1. 盡量少在睡前服用 2. 鼓勵排尿 3. 給予利尿劑加速代謝物排除

34 Cytoprotective agent--- Amifostine 1. 用於減少末期卵巢癌或非小細胞癌病患, 接受 Cisplatin 給藥治療引起的 累積性腎毒性 2. 減低因為耳下腺在內之局部放射線治療的頭頸癌病患引起的中度至嚴重度 口乾燥症 Cardiac Toxicity--- 1.Discontinue C/T,when patients with severe arrhythmia history 2.Anthracyclines--- ~rubicin ex:doxorubicin 3.Preventiion---  Limited total cumulative dose Amifostine ，源自二次大戰後之冷戰時期，一九五 O 年美國軍方為減少核子戰爭士兵之傷亡， 從一千四百多種化學物質研究發展出來的一種抗輻射細胞保護劑，此藥物必須經由正常細 胞常有的一種鹼性磷酸酵素作用之後，才能轉換成有保護細胞作用的代謝物 WR-1065 ，使 細胞不受輻射及化學藥物的傷害，由於癌細胞之鹼性磷酸酵素含量較正常細胞低得多，癌 細胞內的血流狀況及較酸環境亦不利鹼性磷酸酵素作用，實驗証明 Amifostine 注射後，正常 細胞內的濃度會比癌細胞高出十倍，因此 Amifostine 對正常細胞有選擇性的保護作用，但必 須於化療或放射治療前 15--30 分鐘給予。超過半數患者使用 Amifostine 時會有輕微嘔吐及低 血壓現象。

35 Without risk factor Limited total cumulative dose DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicin With risk factorWithout risk factorWith risk factor 550mg/m 2 400mg/m 2 600mg/m 2 500mg/m 2 1000mg/m 2 150mg/m 2  Cytoprotective agent--- Dexrazoxane 1.Reduce doxorubicin induced cardiotoxicity,permit use of high cumulative dose 2.It should be administered before 30min of adminstering doxorubicin 3.ADR-- myelosuppression

36 Anthracyclines 引起心臟毒害機制中，鐵質扮演了主要角色。一個鐵離子 (Fe3+) 與 3 分子 Anthracyclines 結合，成為複體 Fe3-(anthracycline)3 complex ，此複體能 促生過氧化自由基，其本身也為一強力氧化劑，均能毒害心臟。其主要惡源即是 鐵成分， Dexrazoxane 對心臟的護衛能力，主要是靠其水解產物 (1-ring opened 、 2-ring opened products ) 螯合了心肌細胞內的游離鐵或結合鐵，減少鐵與 anthracyclines 結合成複體數量，因而降底了過氧基的產生，因而避免了心臟遭受 毒害。  利用微脂體 (liposome) 包裹 doxorubicin ，使未包裹藥物的血中濃度高峰降 低，避免藥物與正常組織直接作用，應可有效的減緩副作用並可能減低 doxorubicin 的累積性心臟毒性。 Pulmonary Toxicity--- Symptoms 1.nonproductive cough 4.tachypnea 2.fever 5.interstitial infiltrates 3.dyspnea Risk factors 1.high risk drug ex:bleomycin,carmustine,busulfan,chlorambucil 2.age 3.radiotherapy to chect 4.smoking 5.pre-existing pulmonary disease

37 Limited total cumulative dose BleomycinBusulfan CarmustineChlorambucil 200mg/m 2 500mg/m 2 1400mg/m 2 2000mg/m 2 Hepatotoxicity --- Asparaginase Cytarabine Carmustine MTX Neurotoxicity --- 中樞 : 急性腦病變 ---- asparaginase 小腦運動失調 周邊 Vincristine (max dose >2mg/ 一次 ) Vinblastine Cisplatin

38 1.Alkylating agents 嚴重破壞生殖功能, 可在治療前先取精或卵保存 2. 許多抗癌藥本身也是致癌物質, 可能會引起與原先癌症不同的癌 症, 所以需要長期追蹤, 以 melphalan 風險最大 抗癌藥物副作用之七 Impaired reproductive function and Secondary malignancy 抗癌藥物副作用之八 血益惡病質 (Cachexia) 1. 病患由於吸收不良, 常出現臉色不好, 體重下降, 步伐不穩等症 狀, 可能原因是腫瘤所釋放的物質所導致 2. 大多採用 progesterone 類藥物治療 ex: megestrol acetate

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40 食物抗癌成分 1.Procarcinogen (aflatoxinB1) active carcinogen 2. Carcinogen detoxification 3. Free radical damaged DNA Anti-oxidant: Vit C, Vit E, Curcumin 咖哩 Cytochrome p450 Iisothiocyanate ex: 高麗菜, 花椰菜 Diallyl sulfide ex: 大蒜  Phase II enzyme Lycophene 茄紅素,limonene 檸檬素 Phytopolyphenol(EGCG) 茶多酚 

41 研發抗癌藥物新觀念 1. 過去傳統抗癌藥物觀念在於影響 cell-cycle, 包括細胞分裂與 DNA 複製 副作用較顯著, 現在觀念以從多方面角度來探討癌症致病機轉, 包括 : cell growth/signaling pathway 細胞之生長、分化及凋亡訊號常要靠一些特定的訊息傳遞路徑傳達消息。某些癌 細胞中訊息傳遞有過高或過低之表現，改變訊息傳遞可以抑制癌細胞之生長。 有些癌細胞需要特定的生長因子刺激才可生長，抑制生長因子即可達到抑制腫瘤 生長之目的。  HER2/neu Trastuzumab (Herceptin)  EGFR Gefitinib (Iressa)  PDGF Imatinib (Glivec) 乳癌 非小細胞肺癌 慢性骨髓性白血病 胃腸間質性腫瘤

42 促進分化 利用促進細胞分化的藥品 ex:retinoic acid 將 tumor cell 變回 normal cell angiogenesis 癌細胞必須得到營養才能生存，因此會分泌許多物質，促進血管新生。如 果能有效阻止這些血管生成，即可有效的抑制癌細胞之增長。在 colon cancer COXII 活性高,PGs 會增加血管增生 Selective COX- II inhibitor 可預 防 colon cancer 2. 癌症最重要還是預防與及早發現及早處理, 了解危險因子繼而避開 3. 醫護人員提供照顧與治療, 對於無法治癒的病人, 醫護人員也能熟悉 藥品副作用而能改善病人生活品質

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