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预防神经管畸形的新进展 中国医科大学盛京医院 王德智
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一. 我国神经管畸形的发生情况及 科研动态 神经管畸形（ neural tube defects,NTDs ）是严重的出生缺陷 疾病，我国是世界上已知的神经管 畸形高发国家，据 1989 年全国残疾 人抽样调查的结果推算，每年有 30~40 万名婴儿出生时患有肉眼可 见的的严重的出生缺陷。
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出生缺陷中占第一位的是神经 管畸形，约为 8~10 万。 NTDs 是 胎儿、新生儿和婴儿死亡的主要 原因，又是导致儿童智力发育障 碍、终生残疾的重要因素，给国 家经济上造成极大的损失，直接 经济损失超过 2 亿元，并给家庭 带来严重的负担和不幸。
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因此，无论是发达国家或地区, 还 是发展中国家均将此列为重要的卫 生问题。从 90 年代初期，在中美两 国政府支持下，北京医科大学中国 妇婴保健中心同美国疾病控制中心 合作，开展了 NTDs 病因研究和使用 小剂量叶酸增补剂的较大规模人群 干预效果评价研究。
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该研究通过调查婚检妇女营养和 膳食的情况，发现 30% 育龄妇女体 内红细胞叶酸水平较低，叶酸缺 乏情况比较普遍，叶酸缺乏率较 高的地区和季节里， NTDs 的发生 率也较高，两者的一致性证明了 叶酸缺乏是导致 NTDs 的重要病因， 同时发现妇女通过每日口服 0.4mg 叶酸增补剂，连续 4 周以后即可纠 正体内的叶酸缺乏。
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于是在我国河北省进行了预试验，试 验证明妇女从怀孕前一个月到怀孕后 3 个月坚持服用小剂量叶酸增补剂可 减少 70% 以上的 NTDs 病例的发生。 我国政府高度重视 NTDs 的防治工作， 于 1993 年 9 月卫生部将 “ 妇女增补叶酸 预防神经管畸形 ” 这一成果项目列入 十年百项科研成果推广计划，向农村 和基层推广，并在取得丰富经验后进 而从 1995 年将此项技术向全国推广。
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据朱军 2002 年报道， 1996 年 ~2000 年全国妇幼卫生监测结果， 1986 年 NTDs 发生率为 27.4/ 万， 1996 年降至 13.56/ 万， 2000 年继 续下降至 11.96/ 万，表明我国预 防神经管畸形已取得惊人的成绩。
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二. 预防神经管畸形的新理念 1 神经管畸形的三级预防： （ 1 ）一级预防，主要是探讨发生 NTDs 的危险因素，采取有效的干预措施，防 止 NTDs 的发生。这是收效最大的预防方 法，优于二、三级预防。
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（ 2 ） 二级预防，是一级预防的补充，针 对已怀孕妇女采取有效的筛查手段，进 行产前诊断，做到早发现、早防治，适 时终止妊娠以减少神经管畸形儿的出生。 （ 3 ） 三级预防，属于被动的预防措施， 对已出生且能存活的神经管畸形儿进行 内外科治疗和康复训练，达到减少病痛、 延长生命的目的。
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2 ． 孕妇缺乏叶酸的原因：近 20 年来，世 界各国对 NTDs 的病因和预防措施进行了 大量研究，都证明孕妇体内的叶酸缺乏 是造成新生儿 NTDs 的重要原因。为什么 孕妇会缺乏叶酸呢？叶酸有天然和人工 合成两种，天然叶酸是从绿叶蔬菜菠菜 中分离出来的，故得名 “ 叶酸 ” ，其性质为 多谷氨酸；
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人工合成叶酸是单谷氨酸。人体不能 合成叶酸，天然叶酸的来源主要从膳 食中的新鲜绿叶蔬菜、干桔类水果和 果汁、肝脏、小麦面包和豆类中摄取， 是以多谷氨酸形式存在的，其分子量 大，必须经过肠道分泌的结合酶，水 解成小分子的单谷氨酸才能被小肠吸 收，由于受结合酶活性的影响，其生 物利用率较低，约为 30%~80% 。
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人体每天理想的叶酸摄入量为 0.66mg ， 而从食物中实际摄入的叶酸量仅为 0.18mg ，两者相差 3.7 倍。妇女怀孕时对 叶酸的需要量增加，如机体对叶酸的储 备不足，势必加剧这一茅盾，导致叶酸 缺乏。由于人工合成叶酸属单谷氨酸， 可不经酶分解而直接吸收，当叶酸缺乏 时最好增补人工合成叶酸。
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据 Daly 等报道， NTDs 孕妇的红细胞叶酸 水平明显低于正常孕妇，常＜ 149ug/L ， 如果将孕妇红细胞叶酸水平提高到 150~199ug/L 的正常值，可降低 NTDs 的 危险性，如将浓度继续提高到＞ 300ug/L ， 则 NTDs 下降更明显。
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3. 孕妇缺乏叶酸导致神经管畸形的机制： 近年研究认为，在机体代谢中孕妇出现 高同型半胱氨酸血症，它能干扰神经管 闭合，是诱发 NTDs 的重要原因。叶酸和 B 族维生素在胱氨酸代谢中起重要作用， 它们的缺乏将导致高同型半胱氨血症， 补充叶酸及 B 族维生素能降低高同型半胱 氨酸，从而预防神经管畸形。详见图 1 。
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同型半胱氨酸的代谢及叶酸酯 - 叶酸 ( 维生素 B 11 ), 维生素 B 2, 维生素 B 6 和维生素 B 12 的作用
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从图中叶酸代谢的途径里可见单谷氨酸 被主动或被动吸收后，在二氢叶酸还原 酶的催化下转化为二氢叶酸，然后在四 氢叶酸还原酶（ MTHFR ）的催化下转化 成四氢叶酸，只有四氢叶酸才具有生物 活性，它包括 5 ， 10— 亚甲基四氢叶酸、 5— 甲基四氢叶酸，
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5— 甲基四氢叶酸又是血浆中叶酸的主要 活性形式，在同型半胱氨酸代谢中，它 能脱甲基，为同型半胱氨酸甲基化提供 甲基供体，如 MTHFR 有缺陷或叶酸缺乏， 则可影响同型半胱氨酸代谢。
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此外，当肉类、鱼类和植物蛋白被消化 释放出氨基酸包括蛋氨酸，在蛋氨酸转 化为半胱氨酸过程中产生了代谢物同型 半胱氨酸。同型半胱氨酸代谢有两个途 径，一是转硫基途径，即丝氨酸在胱硫 醚 ß 合成酶的催化下，与同型光胱氨酸缩 合成胱硫醚，这项反应需维生素 B6 作为 辅因子参与；
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另一途径是同型半胱氨酸在蛋氨酸合成 酶的催化下与叶酸代谢中产生的 5— 甲基 四氢叶酸提供的甲基结合，形成蛋氨酸， 这一反应需要维生素 B12 作为辅因子参与 完成。如孕妇缺乏叶酸及 B 族维生素 B6 、 B12 等，势必影响同型半胱氨正常代谢而 在体内蓄积，引发高同型半胱氨酸血症， 从而诱发神经管畸形。
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三．围孕期补充叶酸及多种维生素作为 神经管畸形的一级预防 1984 年 ~1991 年匈牙利布达佩斯科学 院基因学教授 Czeizel 经过 8 年的潜心研究， 完成了两项关于 NTDs 一级预防非常有价 值的试验。
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1. 随机双盲对照试验（ RCT ） (1) 试验组（ n=2471 ）在围孕期即孕前 1 个 月到孕后 3 个月补充含有 0.8mg 叶酸的 12 种维生素、 7 种矿物质及微量元素，详见 下表
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(2) 对照组（ n=2391 ）仅服安慰剂（矿物 质与维生素 C ），观察子代 NTDs 等发生 情况。结果发现试验组无 1 例发生 NTDs ， 而对照组却发生 6 例（ 2.51% ）， RR （ 95%CI ）为 0.07(0.04-0.13) ，差异显著。 同时还发现心血管畸形、泌尿道畸形也 显著减少，肢体缺如及肥厚性幽门狭窄 也呈下降趋势。
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2. 队列对照研究（ CCT ） 为了验证第一项试验 RCT 的结论并获得 更准确的 NTDs 降低率又进行了一项队列 对照研究（ CCT ），试验组与对照组对 象的选择采取严格入组标准，保持在人 口学特征方面如年龄、职业、居住地和 经济地位等条件尽可能相匹配，最终两 组各选出 3069 例于围孕期补充包括叶酸 在内的多种维生素，补充方法与试验一 相同。
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结果发现实验组仅发生 1 例 NTDs ，而对 照组却发生 9 例， OR （ 95%CI ）为 0.11(0.01-0.91) ，差异显著。证实补充含 0.8mg 叶酸的多种维生素确能预防神经管 畸形，同时还证实除 NTDs 外，对预防心 血管先天畸形，尤其是室间隔缺损和阻 塞性泌尿道先天畸形主要是肾盂输尿管 连接处狭窄和闭锁也有显著效果。
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该研究进而将两个试验进行综合分析， 证实口服多种维生素能显著降低 NTDs 的 风险，其有效性高达 92% ，预防先心病 等其它先天畸形，有效性也达 47% ，说 明在围孕期补充包括叶酸在内的多种维 生素，可有效地预防 NTDs 的发生。
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目前该方剂已在中国上市, 商品名为爱乐维, 国内著名专家 - - 中华医学会妇产科学会主 任委员、北京协和医院妇产科主任郎景和 教授对爱乐维给予如下评价：爱乐维是全 球唯一经随机双盲对照临床试验证实能有 效预防和降低神经管畸形和其他出生缺陷 的复合维生素制剂，该研究成果，证实它 是目前预防出生缺陷疾病的安全、有效、 经济、方便的措施。
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爱乐维于 1984 年首先在瑞士上市 目前爱乐 维行销全球, 包括中国在内已有 50 多个国家, 全球销售爱乐维量超过 8.25 亿片, 已有 5 百多 万孕妇受益, 颇受孕妇欢迎。
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适应证 １、于围孕期即孕前３个月及孕后３个 月补充爱乐维，预防神经管畸形及室间 隔缺损等先天出生缺陷。 ２、用于满足妇女怀孕时及产后对维生 素、矿物质和微量元素的额外需求。 ３、预防孕期由于缺铁和缺乏叶酸引起的贫血。
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服用方法 爱乐维可以依照孕妇的喜好，在一天 的任何时侯服用，一日一片 ， 如预防 出生缺陷，最好在计划怀孕时就开始 服用；若已怀孕，越早服用越好。
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