大环内酯类抗生素应用及进展 中国医科大学第一临床学院感染科 赵宗珉. 大环内酯类抗生素（ MLA ）是 当今药理开发与临床研究最为迅 速与活跃一类药物。

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1 大环内酯类抗生素应用及进展 中国医科大学第一临床学院感染科 赵宗珉

2 大环内酯类抗生素（ MLA ）是 当今药理开发与临床研究最为迅 速与活跃一类药物。

3 大 环 内 酯 类 抗 生 素大 环 内 酯 类 抗 生 素 共同药理作用特点： 大环内酯类抗生素是具有 12-16 碳内酯环 共同化学结构的抗菌药。 作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速 抑菌剂

4 大 环 内 酯 类 抗 生 素大 环 内 酯 类 抗 生 素 14 元环：红霉素、克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素 15 元环：阿奇霉素 16 元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙 酰螺旋霉素、麦迪霉素

5 大 环 内 酯 类 抗 生 素大 环 内 酯 类 抗 生 素 1. 抗菌谱窄，主要作用于需氧 G + 球菌、军团菌、 支原体、某些厌氧菌 2. 不同品种间交叉耐药 3. 碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱 化尿液 4. 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍 生物

6 大 环 内 酯 类 抗 生 素大 环 内 酯 类 抗 生 素 5. 在前列腺浓度相对较高 6. 主要经胆汁排泄进入肠循环 7. 不易进入血脑屏障 8. 毒性低，主要为胃肠道反应和肝功能 损害

7 大 环 内 酯 类 抗 生 素大 环 内 酯 类 抗 生 素 9. 细胞内浓度 > 细胞外浓度，有利于杀灭细 胞内繁殖的病原，如军团菌 10. 用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓 形体、分枝杆菌感染 11. 对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗 生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的 慢性感染。 12. 免疫调节作用，对 DPB （弥漫性泛细支气 管炎）有特殊疗效

8 红霉素（ EM ）于 1958 年临床应 用以来， 40 年来一直在口服抗生素中 有一定位置。 1985 年以来相继开发罗红霉素 （ RTM ）、阿奇霉素（ AZM ）、克拉 霉素（ CTM ）、地红霉素（ DTM ）、 氟红霉素（ FTM ）等 EM 的衍生物，这 些药物称为新大环内酯类药物。

9 新大环内酯类抗生素 药代动力学改善，半衰期延长 组织穿透力增强，口服吸收好 减少不良反应，提高病人顺应性 近年来年轻患者中衣原体、支原体感染 增加，院外感染者常选大环内酯类

10 新大环内酯类药代动力学与红霉素比较 药 名 剂量（ mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（ h) 清除半衰期 （ h) 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50

11 新大环内酯类抗生素 罗红霉素  14 元环的半合成大环内酯类抗生素  半衰期较长  肝硬化患者慎用

12 新大环内酯类抗生素 阿奇霉素  15 元环的半合成大环内酯类抗生素  对 G － 菌的抗菌活性明显增强  对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红 霉素的 4 倍以上  对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗 生素中最强者  半衰期长达 35 ～ 48 小时  目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重

13 新大环内酯类抗生素 克拉霉素  14 元环的半合成大环内酯类抗生素  对 G ＋ 菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中 作用最强者  对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用 在大环内酯类中最强  不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺 激作用强

14 CTM AZM 肺炎衣原体 +++ 军团菌 +++ 肺炎衣原体 +++ 脲原体 +++ 淋球菌 +++ 幽门螺杆菌 +++ 鸟分支杆菌 ++ 弓形体 ++ 沙眼衣原体 +++ 流感嗜血杆菌 +++ 沙门氏菌 +++ 志贺氏菌 +++

15 治疗感染性疾病  AZM 具有很强抑菌体蛋白合成作用和 细胞穿透性与粪便药物浓度。治疗志贺 氏菌感染急性患者与环丙沙星相当 疗效。  Tribble 公布试验，首次单剂应用 AZM 治疗 伤寒 1.0g ，以后减至 0.5g/d ，共 6 天， 有效率 100 ％。

16 弓形体病 弓形体病在 AIDS 病人中发生率达 3 ％－ 40 ％。 Cacassin 将 CTM 和乙胺 嘧啶或米诺环素联用治疗弓形体脑 病，使 CSF 弓形体数量明显减少。

17 分支杆菌感染  分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革 兰阳性杆状菌，熟悉的结核杆菌、麻风分枝 杆菌外，近代鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、堪 萨斯分枝杆菌等条件致病菌。  1991 年 Lee 等发现 CTM 与 RTM 能直接进入  并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系 统。  CTM 与 RFP 有协同作用， CTM 对堪萨斯分 枝杆菌、海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑制作 用最强。

18 抗结核病新进展 难治性结核存在变异的 L 型细菌， CTM 、 AZM 与 EMB 呈现协同作用。 AZM 、 RTM 与 INH 或 RFP 均有协同作用， 成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极 为有益的联合方案。

19 军团菌感染 EM 成功地治疗军团菌病已多年，但疗程＞ 3 周。 近年， AZM 治疗军团菌病有良好后续效应。 1 ）首日 0.5g/d 顿服， 0.25g/d 服 4 天， 10 － 14 天内维持有效浓度。 2 ） 0.5g/d 用 3 天，间隔 10 天，可用第二个周期。 RTM ： 0.5-1.0g/d 5-7 天 CTM ： 1.0g/d 均有较好疗效。

20 支原体感染 支原体（ Mycoplasma ）目前证明对人有致病力的 有三种： 肺炎支原体（ M.pneumoniae ） 支原体肺炎 人型支原体（ M.hominis ） 盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热 解脲支原体（ M.ureaplasma ） 非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产

21 衣原体感染 衣原体（ chlamydia ）主要有三种对人有感染能力 肺炎衣原体（ 1998 年正式命名 TWAR ） 急性呼吸道炎（肺炎、支气管炎、咽喉炎） 动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、 AIDS 、 白血病多并发此菌感染。

22 沙眼衣原体（ chlamydia trachomatic ） 尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、 性病淋巴内芽肿、沙眼 失明 我国性病沙眼衣原体抗体最高，北京达 55.8 ％

23 红霉素的非抗菌作用进展 近年来发现，红霉素（ EM ）及 其新衍生物对许多非细菌感染性疾 病有一定作用。

24 1. 对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用 1984 年日本学者发现对 DPB 具有良好疗效， 与消炎无关 1 ） EM 抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌 物减少 2 ）抑制中性粒细胞 呼吸道粘膜聚集 降低痰液中 中性粒细胞弹性蛋白酶的含量和活性 组织破坏减轻 3 ）抑制淋巴细胞增殖活化 4 ）具拟类固醇作用 减轻平滑肌痉挛 平喘作用

25 支气管哮喘 大环内酯类药物具有类固醇样作用 可使气道高反应性明显减轻

26 2. 对胃肠道动力的影响 1986 年， Tomo mosa 等证实 EM 能刺激人的 胃十二指肠运动 抗生素中唯一吗丁啉受体 激动剂。

27 胃轻瘫和新生儿胃雍滞 Janssens 用 EM 治疗 1 型糖尿病、严重胃 轻瘫 ， 发现胃对固体和液体食物排空均明显 加速。 如餐后 30 分钟 0.25g tid Po 4 周 1 疗程

28 返流性食管炎 EM 促进食管下端蠕动， 改善返流性食道炎一系列症状。

29 胆囊结石 胆囊排空低下是产生结石的主要因素 Fiorucei 研究，半数病人餐后胆囊排空障碍 EM 促胆囊收缩 抑制胆汁淤积 防止胆汁沉淀形成泥沙样结石

30 老年人慢性便秘 1990 年发现 EM 对结肠粪便的转运具有 推进作用, 是便秘患者促结肠动力剂。 0.25g q6h 连用 8 天， 大便次数增加。

31 3. 红斑性天疱疮（ PE ） 红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一， 病因未明可能与感染相关，应用皮质 激素疗程长，撤药困难，部分使用激 素困难者可用红霉素软膏。

32 4. 痤疮 痤疮为青少年多发病， 目前缺乏理想的治疗药物。 1g/d 口服，配合外用 2 － 6 周 或 1g 加 5 ％乙酯 100ml 每日 2 － 3 次外涂。

33 5. 银屑病 某种类型的银屑病服用 EM 0.3 tid ， 每周服 4 天停 3 天，平均用药 2 周显效。

34 6. 逆转白血病细胞耐药性 癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素， 1989 年 Hofsli 等已发现，认为 EM 可与抗癌药物 竞争性结合 P －糖蛋白 抑制后者主动排出 过程 阻止抗癌药物流出细胞 使其高浓 度聚集于细胞内。