难治性丙肝治疗的研究 北京大学第一医院 徐小元 教授. 全球发布的有关丙型肝炎的共识 1997 年 美国 NIH 丙肝共识 1997 年 美国 NIH 丙肝共识 1999 年 英国丙肝防治指南 1999 年 英国丙肝防治指南 2000 年 亚太丙肝共识 2000 年 亚太丙肝共识 2001 年 美国.

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1 难治性丙肝治疗的研究 北京大学第一医院 徐小元 教授

2 全球发布的有关丙型肝炎的共识 1997 年 美国 NIH 丙肝共识 1997 年 美国 NIH 丙肝共识 1999 年 英国丙肝防治指南 1999 年 英国丙肝防治指南 2000 年 亚太丙肝共识 2000 年 亚太丙肝共识 2001 年 美国 NIH 丙肝共识（新版） 2001 年 美国 NIH 丙肝共识（新版） 2002 年 法国丙肝防治指南 2002 年 法国丙肝防治指南 2003 年 中国中华医学会丙肝防治指南 2003 年 中国中华医学会丙肝防治指南 2004 年 美国肝病学会丙肝的诊断和治疗 2004 年 美国肝病学会丙肝的诊断和治疗 2006 年 美国胃肠病学会丙肝意见 2006 年 美国胃肠病学会丙肝意见 2007 年 亚太丙型肝炎防治共识 2007 年 亚太丙型肝炎防治共识

3 难治性丙肝患者的定义 难治性丙肝患者 难治性丙肝患者 治疗前的判定 治疗前的判定 体重 >85kg 体重 >85kg 基因 1 型 基因 1 型 高病毒载量 高病毒载量 治疗后的判定 治疗后的判定 未获得 SVR 或复发 未获得 SVR 或复发 治疗中的判定－新的判定方法 治疗中的判定－新的判定方法 未获得 RVR 的患者 未获得 RVR 的患者 未获得 pEVR 的患者 未获得 pEVR 的患者

4 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 基因型 (1 型或非 1 型 ) 病毒载量 年龄 ALT 水平 组织学变化 人种 体重 利巴韦林剂量 美国和非美国人 性别 影响治疗慢丙肝的相关因素－基因型和病毒 载量是重要的影响因素 Wald Chi-Square Roche data on file.

5 认真分析治疗失败的原因 宿主因素 种族 年龄 性别 纤维化 体重 胰岛素抵抗 药物滥用 合并症 治疗因素 依从性差 不良反应 应用疗效不理想的治疗方案 病毒因素 基因型 病毒载量 治疗失败原因

6 如何减少治疗失败的发生 ? 不良反应的处理 不良反应的处理 抑郁 抑郁 贫血 贫血 健康支持网络的建立 健康支持网络的建立 疾病和治疗教育 疾病和治疗教育 心理支持 心理支持 病友支援 病友支援 接受药物滥用辅导 接受药物滥用辅导 采用疗效更好、更高的治疗方案 采用疗效更好、更高的治疗方案

7 难治性慢丙肝患者（新药研究） 难治性慢丙肝患者（新药研究） 三期临床试验： 三期临床试验： 长效白蛋白干扰素 (Albinterferon 2b) 长效白蛋白干扰素 (Albinterferon a-2b) 对无应答者的 SVR:17.4% 对无应答者的 SVR:17.4% 对基因 1 型无应答者的 SVR:10.7% 对基因 1 型无应答者的 SVR:10.7% 1 次 /2 周优于 1 次 /4 周。 1 次 /2 周优于 1 次 /4 周。 需联用 ribavirin 需联用 ribavirin

8 难治性慢丙肝患者 难治性慢丙肝患者 二期临床试验： 二期临床试验： 可控缓释白蛋白干扰素 (Omega interferonω ) 可控缓释白蛋白干扰素 (Omega interferonω ) 通过微型泵疗效可维持 12 个月 通过微型泵疗效可维持 12 个月 装置和移去微型泵方法简单 ( 约 10-15 分钟 ) 装置和移去微型泵方法简单 ( 约 10-15 分钟 ) 药物可分 4 次置入微型泵 /y 。 药物可分 4 次置入微型泵 /y 。 需联用 ribavirin 需联用 ribavirin

9 难治性慢丙肝患者 难治性慢丙肝患者 长效复合干扰素 (BLX-883) 长效复合干扰素 (BLX-883) 初步研究结果 :12 周 HCV RNA 平均减少 4.7log 初步研究结果 :12 周 HCV RNA 平均减少 4.7log 1 次 /2 周 1 次 /2 周

10 难治性慢丙肝患者 难治性慢丙肝患者 一期试验： 一期试验： 口服白蛋白干扰素 (belerofon) 口服白蛋白干扰素 (belerofon)

11 难治性慢丙肝患者 难治性慢丙肝患者 蛋白酶 (protease inhibitors) 抑制剂 : 蛋白酶 (protease inhibitors) 抑制剂 : Telaprevir( 特拉泼韦 ) Boceprevir( 搏塞泼韦 ) Inhibit the action of the HCV-specific NS3/4 serine protease 二期临床试验： PEG-IFNs+Telaprevir+Ribavirin 三药联合应用, 对初治病人疗效提高 >10% 、疗程缩短（ 12- 24 周）。 单药应用易耐药，需与 IFNs 联合应用。

12 难治性慢丙肝患者 难治性慢丙肝患者 聚合酶抑制剂（ polymerase inhibitors ）：包括核苷 类和非核苷类。 作用于 NS5B 、 RNA 聚合酶位点。 R1626 、二期临床、口服、 BID 、 4 周、 > 80% 基 因 1 型血清 HCV RNA 消失。 三药联合应用, 疗程缩短。 单药应用易耐药，需与 IFNs 联合应用。

13 干扰素 + 双重滤过血浆净化等方法 干扰素 + 双重滤过血浆净化等方法 快速降低慢丙肝患者血液中 HCV RNA ，清 除血液中的冷球蛋白和循环免疫复合物，重建慢 丙肝患者体内免疫环境。 快速降低慢丙肝患者血液中 HCV RNA ，清 除血液中的冷球蛋白和循环免疫复合物，重建慢 丙肝患者体内免疫环境。 感染 HCV 的黑猩猩进行双重滤过血浆净化 （ double filtration plasmapheresis,DFPP ）治疗后， HCV RNA 含量减少 35% ； 感染 HCV 的黑猩猩进行双重滤过血浆净化 （ double filtration plasmapheresis,DFPP ）治疗后， HCV RNA 含量减少 35% ； 9 例丙肝患者接受 DFPP 治疗一小时后，在二 级血浆分离器后的血浆均检测不出 HCV RNA 。 9 例丙肝患者接受 DFPP 治疗一小时后，在二 级血浆分离器后的血浆均检测不出 HCV RNA 。

14 难治性丙肝患者的治疗对策 采用更为高效的治疗方案（针对普通干扰素治疗 失败的患者） 采用更为高效的治疗方案（针对普通干扰素治疗 失败的患者） HALT-C 研究（ Peg-IFN a-2a 联合利巴韦林） HALT-C 研究（ Peg-IFN a-2a 联合利巴韦林） Sherman 研究（ Peg-IFN a-2a 联合利巴韦林） Sherman 研究（ Peg-IFN a-2a 联合利巴韦林） 提高 Peg-IFN a-2a 的剂量和疗程（针对具有多项阴 性预测因子的慢性丙肝患者） 提高 Peg-IFN a-2a 的剂量和疗程（针对具有多项阴 性预测因子的慢性丙肝患者） 西班牙高剂量诱导研究 西班牙高剂量诱导研究 REPEAT 研究 REPEAT 研究 提高利巴韦林的剂量 提高利巴韦林的剂量 一项探索性研究结果 一项探索性研究结果

15 HALT-C 研究 普通干扰素 ± 利巴韦林治疗无应答患者 ® PEG-IFN a-2a (40KD) 180 μg qw + RBV 1000/1200 mg/ 日 完成 48 周疗程 Peg-IFN a-2a Peg-IFN a-2a ® 90 μg qw 治疗 3.5 年 停止治疗 观察随访 HCV RNA (-) HCV RNA (+) 20 周 对肝脏疾病的进展进行评估 Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial. 观察抗病毒治疗后 HCV RNA 持续阳性患者继续给予 长期干扰素治疗是否能减少发展成肝硬化、肝功能失 代偿、肝细胞癌、肝脏移植的危险性

16 1. Shiffman M, et al. Gastroenterology 2004; 126: 1015 2. Sherman M, et al. 40th EASL 2005; Abstract 603 IFN IFN + RBV HALT-C 1 Sherman 2 0 10 20 30 40 50 60 28% 23% n= 219 385 60 169 12% 21% SVR (%) PEG-IFN a-2a ® 180 μg ＋利巴韦林治疗 ® 联合 RBV 治疗 普通干扰素 ± RBV 治疗无应答患者 PEG-IFN a-2a (40KD) ® 联合 RBV 治疗 普通干扰素 ± RBV 治疗无应答患者

17 PEG-IFN a-2a ® 180  g/ 周 随访 周 0482412366072 随访 270  g + 利巴韦林 1000–1200 mg/ 天 PEG-IFN a-2a ® 180  g/ 周 + 利巴韦林 1000–1200mg/ 天 随访 360  g + 利巴韦林 1000–1200mg/ 天 PEG-IFN a-2a ® 180  g/ 周 高剂量 ® 12 周诱导治疗 （西班牙研究）研究设计 高剂量 PEG-IFN a-2a (40KD) ® 12 周诱导治疗 （西班牙研究）研究设计 Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522 n=72 随机分组

18 高剂量 ® 诱导治疗方案提 高 SVR 高剂量 PEG-IFN a-2a ® 诱导治疗方案提 高 SVR Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522 46% 35% 21% 38% 30% 18% EVR* SVR** 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 病毒学应答 (%) PEG-IFN a-2a ® 180  g/ 周 + COPEGUS ® (n=28) PEG-IFN a-2a ® 270  g/ 周 + COPEGUS ® (n=20) PEG-IFN a-2a ® 360  g/ 周 + COPEGUS ® (n=24) *EVR: HCV RNA <50 IU/mL at week 12 **SVR: HCV RNA <50 IU/mL 24 weeks post-treatment

19 利巴韦林对丙肝疗效有什么样的 影响？ 起始剂量？ 12 周 1. 过多的减量对于 SVR 的影响？ 2. 过早的停药对于 SVR 的影响？ 48 周 ( 或 72 周 ) 疗程结束时， RBV 的总量对 SVR 的影 响？

20 28 32 36 47 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% PEG-IFN a-2a ® 180ug + 利巴韦林 1200mg PEG-IFN a- 2a ® 180ug + 利巴韦林 1600mg PEG-IFN a-2a ® 270ug + 利巴韦林 1200mg PEG-IFN a-2a ® 270ug + 利巴韦林 1600mg (%) SVR(%) Fried et al. AASLD 2006 利巴韦林起始剂量对难治性病人更加 重要 (G1/HVL/>85kg) n= 46 47 47 47 HVL = 高病毒载量； ITT

21 利巴韦林起始剂量越高，基因 1 型患者的 SVR 率越高 24 周 48 周 利巴韦林 800 mg/ 天 利巴韦林 1000/1200 mg/ 天 利巴韦林 800 mg/ 天 利巴韦林 1000/1200 mg/ 天 PEG-IFN a-2a 180  g/ qw Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 0 10 20 30 40 50 60 29 4241 52 n=101n=118n=250n=271 SVR (%) 标准剂量与低剂量相比， p=0.005 (24 周与 48 周联合统计 )

22 利巴韦林起始剂量越高，基因 1 型患者的 SVR 率越高 Bain V, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 388 根据多变量逻辑回归分析，利巴韦林的暴露剂量是 SVR 的显 著预测指标； p<0.001 SVR (%) 47% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n= 318 402 61% PEG-IFN a-2a180  g / 周 + 利巴韦林 800mg/ 天 PEG-IFN a-2a 180  g/ 周 + 利巴韦林 1000/1200mg/ 天 48 周治疗；基因 1 型患者

23 当利巴韦林用药剂量 >10 mg/kg/ 天， SVR 率呈剂量依赖性 Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 SVR 可能性 利巴韦林剂量 (mg/kg) 基因 1 型： PEG-IFN a-2a180 / 周 + 利巴韦林 1000/1200mg/ 天 观测值 中位值 95% 置信区间 51015 25 20

24 利巴韦林总剂量越高，获得 SVR 率越高 —— 基因 1 型 67% 57% 0 20 40 60 SVR (%) 80 62% 33% 100 n= 245 81 68 33 Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 124 PEG-IFN a-2a ® 180  g/ 周 + 利巴韦林 1000/1200mg/ 天；基因 1 型 >97% >80 – 97% >60 – 80% 0 – 60% 利巴韦林累积暴露计量 变化趋势 p=0.01 10 30 50 70 90

25 利巴韦林总剂量越高，获得 SVR 率越高 — 基因 2/3 型 Shiffman, EASL 2003 0 20 40 60 80 100 疗程中途停药 24 周内 依从性 <80 % 24 周内 依从性 >80 % SVR (%) 91 75 33 基因 2/3 型

26 现行的慢性丙肝标准治疗方案 治疗 12 周早期病毒学应答，是治疗中决定 治疗方案的最重要的因素。 治疗 12 周早期病毒学应答，是治疗中决定 治疗方案的最重要的因素。 最新研究表明，采用更敏感的 HCV RNA 检 测方法－－在 4 周和 12 周根据 HCV RNA 2log ，能更好的区 分患者的应答，从而采用更好的治疗方案。 最新研究表明，采用更敏感的 HCV RNA 检 测方法－－在 4 周和 12 周根据 HCV RNA 2log ，能更好的区 分患者的应答，从而采用更好的治疗方案。

27 应答定义 快速病毒学应答 （ RVR* ） 4 周时 HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL) EVR* * 完全 EVR 4 周时 HCV RNA 阳性，但 12 周时 HCV RNA 转阴 部分 EVR 4 周和 12 周检测 HCV RNA 都呈阳性， 但 12 周时 HCV RNA 较基线降低 ≥2 log 10 Non-EVR 12 周时 HCV RNA 较基线降低 <2 log 10 Old and new definitions of on-treatment response * RVR = 快速病毒学应答； ** EVR = 早期病毒学应答

28 治疗中不同应答情况患者的相应 SVR Data from Studies 801 and 942. Roche data on file RVR 16% cEVR 42% pEVR 22% No EVR 20% SVR: 87% SVR: 5% SVR: 27% SVR: 68% PEGASYS 180  g/wk plus COPEGUS 1000/1200 mg/day for 48 weeks N=569

29 根据患者治疗中的应答情况对难治性慢 性丙肝延长疗程能够提高 SVR Berg 研究 Berg 研究 Ferenci 研究 Ferenci 研究 Tera-VIC 研究 Tera-VIC 研究

30 Ferenci et al. G1/4 RBV 1000/1200 mg Study designs: summary 48 weeks 72 weeks 48 weeks 72 weeks 48 weeks 72 weeks RVR NR 12 Week Berg et al. G1 only RBV 800 mg Sánchez- Tapias et al. All genotypes RBV 800 mg Randomization 48 724 0 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390

31 研究中获得 cEVR 及 pEVR 的患者比例 Study Complete EVR Slow (partial) EVR Berg et al. 1 166/455 (36%) 92/455 (20%) TeraVic-4 2 132/326 (40%) 56/326 (17%) Ferenci et al. * 106/184 (58%) 41/184 (22%) Complete EVR = no RVR but HCV RNA < 50 IU/mL at week 12 Slow (partial) EVR = no RVR and > 2 log 10 drop but HCV RNA >50 IU/mL at week 12 * Includes small number (<10%) of G4 patients Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

32 获得 cEVR 的患者延长治疗并未提高 SVR Complete EVR = no RVR but HCV RNA < 50 IU/mL at week 12 * Includes small number (<10%) of G4 patients 78% 87% Ferenci et al. * RBV 1000/1200 mg/day 77% 70% Berg et al. RBV 800 mg/day SVR (%) 52% 61% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n= 79 87 58 74 60 46 TeraVic-4 RBV 800 mg/day 48 weeks 72 weeks Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

33 获得 pEVR 的患者通过延长治疗提高 SVR Slow (partial) EVR = no RVR and > 2 log 10 drop but HCV RNA >50 IU/mL at week 12 * Includes small number (<10%) of G4 patients SVR (%) 16% 44% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n= 46 46 31 25 25 16 TeraVic-4 RBV 800 mg/day 33% 46% Berg et al. RBV 800 mg/day 52% 69% Ferenci et al. * RBV 1000/1200 mg/day 48 weeks 72 weeks Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

34 总结 难治性慢丙肝患者 难治性慢丙肝患者 治疗前的综合评价 治疗前的综合评价 治疗中的严密监测，积极处理不良反应，根据患者的 应答情况采用合适的治疗方案 治疗中的严密监测，积极处理不良反应，根据患者的 应答情况采用合适的治疗方案 新药的应用 : 白蛋白干扰素、长效复合干扰素、 γ- 干扰 素、治疗丙肝的蛋白酶类、核苷类药物。 新药的应用 : 白蛋白干扰素、长效复合干扰素、 γ- 干扰 素、治疗丙肝的蛋白酶类、核苷类药物。 新方法的应用：个体化、早期快速应答评价、大剂量、 诱导剂量、小剂量长疗程、免疫调节剂等 新方法的应用：个体化、早期快速应答评价、大剂量、 诱导剂量、小剂量长疗程、免疫调节剂等 注意利巴韦林在治疗中的重要作用 注意利巴韦林在治疗中的重要作用

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36 特殊性丙肝治疗 一、 HCV 感染和肝移植 失代偿肝硬化患者如 Child-Pugh 评分 ≤7 及 MELD 评分 ≤18 ，且血小板 >60 000 ，可考虑抗病毒治疗。 失代偿肝硬化患者如 Child-Pugh 评分 ≤7 及 MELD 评分 ≤18 ，且血小板 >60 000 ，可考虑抗病毒治疗。 应在有经验的肝脏中心严密监测。给予从低到高 剂量和支持治疗，防止食道静脉曲张出血、感染， 纠正低白细胞和血小板。 应在有经验的肝脏中心严密监测。给予从低到高 剂量和支持治疗，防止食道静脉曲张出血、感染， 纠正低白细胞和血小板。 考虑肝移植的丙型肝炎，最低候选标准与其他原 发性肝病相同。 考虑肝移植的丙型肝炎，最低候选标准与其他原 发性肝病相同。

37 HCV 感染和肝移植 肝移植后，在 6 个月内予以清空治疗，预防 丙型肝炎再出现。 肝移植后，在 6 个月内予以清空治疗，预防 丙型肝炎再出现。 丙型肝炎一旦再出现（移植 6 个月后），对 严重疾病状态者，应考虑抗病毒治疗。首 选至少 48 周的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。 丙型肝炎一旦再出现（移植 6 个月后），对 严重疾病状态者，应考虑抗病毒治疗。首 选至少 48 周的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。 移植后早期避免过度的免疫抑制。 移植后早期避免过度的免疫抑制。 移植后期，应当避免快速的类固醇撤退。 移植后期，应当避免快速的类固醇撤退。

38 二、 HCV 感染和终末期肾脏疾病 透析可能增加院内感染的危险，必须严格 遵守院内感染的标准预防措施。 透析可能增加院内感染的危险，必须严格 遵守院内感染的标准预防措施。 透析患者应定期检查抗 -HCV 和 HCV RNA 透析患者应定期检查抗 -HCV 和 HCV RNA 透析工作者定期检查抗 -HCV 。 透析工作者定期检查抗 -HCV 。 透析中的慢丙肝患者，不强制推荐肝活检， 但肝活检结果影响治疗决定时，推荐肝活 检。 透析中的慢丙肝患者，不强制推荐肝活检， 但肝活检结果影响治疗决定时，推荐肝活 检。

39 HCV 感染和终末期肾脏疾病 终末期肾脏疾病并维持透析的慢丙肝，推 荐单剂干扰素治疗。 终末期肾脏疾病并维持透析的慢丙肝，推 荐单剂干扰素治疗。 终末期肾脏疾病并维持透析的慢丙肝患者， 除临床试验外，不推荐聚乙二醇干扰素或 利巴韦林治疗。 终末期肾脏疾病并维持透析的慢丙肝患者， 除临床试验外，不推荐聚乙二醇干扰素或 利巴韦林治疗。 肾移植后禁忌使用干扰素 肾移植后禁忌使用干扰素

40 三、地中海贫血和血友病 HCV 感染 地中海贫血和血友病发生慢丙肝应考虑抗病毒治 疗。 地中海贫血和血友病发生慢丙肝应考虑抗病毒治 疗。 对地中海贫血的患者，还不能确定单剂聚乙二醇 干扰素或联合利巴韦林哪个更有效。 对地中海贫血的患者，还不能确定单剂聚乙二醇 干扰素或联合利巴韦林哪个更有效。 地中海贫血患者骨髓移植后，停止免疫抑制剂后， 可考虑抗病毒治疗。 地中海贫血患者骨髓移植后，停止免疫抑制剂后， 可考虑抗病毒治疗。 血友病患者肝活检的价值还不确定，如果必须肝 活检，应由有经验者操作。 血友病患者肝活检的价值还不确定，如果必须肝 活检，应由有经验者操作。

41 四、儿童的 HCV 感染 围产期感染的诊断应依靠 18 个月龄以上时抗 -HCV 的监测。 围产期感染的诊断应依靠 18 个月龄以上时抗 -HCV 的监测。 如不满 18 个月，可在 2 个月时检测 HCV RNA 和肝 功。 如不满 18 个月，可在 2 个月时检测 HCV RNA 和肝 功。 PCR 具有较高的阳性预测值，但如结果阴性，须 在 15 个月龄时重复检测抗 -HCV ，以确认未感染 HCV 。 PCR 具有较高的阳性预测值，但如结果阴性，须 在 15 个月龄时重复检测抗 -HCV ，以确认未感染 HCV 。 如疾病不是快速进展，可在 2 岁以上予以治疗，但 是试验性的。 如疾病不是快速进展，可在 2 岁以上予以治疗，但 是试验性的。 初步资料表明，儿童对聚乙二醇干扰素的应答和 成人一样，可能还优于成人，儿童的利巴韦林相 加作用还需进一步评价。 初步资料表明，儿童对聚乙二醇干扰素的应答和 成人一样，可能还优于成人，儿童的利巴韦林相 加作用还需进一步评价。

42 五、 HCV 和 HIV 合并感染 HIV/HCV 混合感染， HCV 感染为进展性 （ CD4 200/mm 3 时考虑治疗 HCV 。 HIV/HCV 混合感染， HCV 感染为进展性 （ CD4 200/mm 3 时考虑治疗 HCV 。 初治的 HIV/HCV 混合感染者， CD4 为 100- 350/mm 3 ，应立即予以 HARRT ，然后考虑 抗 HCV 治疗。 初治的 HIV/HCV 混合感染者， CD4 为 100- 350/mm 3 ，应立即予以 HARRT ，然后考虑 抗 HCV 治疗。 CD4>350/mm 3 ，应考虑抗 HCV 治疗，不需 HARRT 。 CD4>350/mm 3 ，应考虑抗 HCV 治疗，不需 HARRT 。

43 HCV 和 HIV 合并感染 推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 48 周治疗 丙型肝炎，基因 1 型者，应根据体重决定利 巴韦林量。 推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 48 周治疗 丙型肝炎，基因 1 型者，应根据体重决定利 巴韦林量。 HIV/HCV 混合感染者， HCV 基因 1 型，高病 毒负荷（ >800 000IU/mL ），如肝活检显示 疾病早期（ F 0/1 ），抗 HCV 治疗可暂缓。 HIV/HCV 混合感染者， HCV 基因 1 型，高病 毒负荷（ >800 000IU/mL ），如肝活检显示 疾病早期（ F 0/1 ），抗 HCV 治疗可暂缓。 ALT 持续正常，抗 HCV 治疗证据不足，但有 中到重度纤维化者可考虑治疗。 ALT 持续正常，抗 HCV 治疗证据不足，但有 中到重度纤维化者可考虑治疗。 叠氮胸苷增加了乳酸血症和肝脏失代偿的 危险性，在抗 HCV 治疗时应避免使用。 叠氮胸苷增加了乳酸血症和肝脏失代偿的 危险性，在抗 HCV 治疗时应避免使用。

44 六、 HCV 和 HBV 混合感染 对慢性 HCV 感染，推荐常规筛查 HBsAg ，特别是 静脉药瘾和其他高危人群。 对慢性 HCV 感染，推荐常规筛查 HBsAg ，特别是 静脉药瘾和其他高危人群。 慢性 HCV 感染而 HBsAg 阴性，不一定需要检测 HBV DNA 。 慢性 HCV 感染而 HBsAg 阴性，不一定需要检测 HBV DNA 。 对于混合感染，应当筛查肝癌标志，包括肝脏超 声和 CT 。 对于混合感染，应当筛查肝癌标志，包括肝脏超 声和 CT 。 HBV 和 HCV 混合感染的抗病毒治疗选择和单病毒 感染一样。 HBV 和 HCV 混合感染的抗病毒治疗选择和单病毒 感染一样。 混合感染在决定抗病毒治疗，明确导致疾病的主 要病毒对决定治疗有帮助。 混合感染在决定抗病毒治疗，明确导致疾病的主 要病毒对决定治疗有帮助。

45 HCV 和 HBV 混合感染 对抗 -HCV 阳性、 HBsAg 阳性及 HCV RNA 阳性者， 推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。 对抗 -HCV 阳性、 HBsAg 阳性及 HCV RNA 阳性者， 推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。 对抗 -HCV 阳性、 HBsAg 阳性，但 HCV RNA 阴性， HBV DNA 阳性者，可使用聚乙二醇干扰素，或 核苷（酸）类似物或两者。 对抗 -HCV 阳性、 HBsAg 阳性，但 HCV RNA 阴性， HBV DNA 阳性者，可使用聚乙二醇干扰素，或 核苷（酸）类似物或两者。 丙肝患者如 HBsAg 阴性，应接种乙肝疫苗。 丙肝患者如 HBsAg 阴性，应接种乙肝疫苗。

46 七、 HCV 感染和肝外表现 系统性混合型冷球蛋白血症、膜性肾小球肾炎或 血管炎患者应筛查 HCV 感染，如 HCV RNA 阳性， 考虑抗病毒治疗。 系统性混合型冷球蛋白血症、膜性肾小球肾炎或 血管炎患者应筛查 HCV 感染，如 HCV RNA 阳性， 考虑抗病毒治疗。 膜性肾小球肾炎，肾功能受损（肾小球滤过率 < 50ml/min ）应单剂干扰素治疗。 膜性肾小球肾炎，肾功能受损（肾小球滤过率 < 50ml/min ）应单剂干扰素治疗。 对低分化非何杰金淋巴瘤，黏膜相关淋巴组织淋 巴瘤和脾淋巴瘤应筛查 HCV 感染，因抗 HCV 治疗 可诱导疾病缓解。 对低分化非何杰金淋巴瘤，黏膜相关淋巴组织淋 巴瘤和脾淋巴瘤应筛查 HCV 感染，因抗 HCV 治疗 可诱导疾病缓解。 具有危及生命的血管炎和器官衰竭者可考虑抗 B 细 胞治疗（ ritiximab ，血浆滤过和环磷酰胺）。 具有危及生命的血管炎和器官衰竭者可考虑抗 B 细 胞治疗（ ritiximab ，血浆滤过和环磷酰胺）。