抗慢性心功能不全药 药学院 陈百泉. 慢性心功能不全 （ chronic or congestive heart failure ， CHF ） 各种病因引起的多种心脏疾病 的终末阶段。适当静脉回流下，心 排出量绝对 / 相对减少，不能满足机 体、组织所需的一种病理状态，同 时它又是一种超负荷心脏病，

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1 抗慢性心功能不全药 药学院 陈百泉

2 慢性心功能不全 （ chronic or congestive heart failure ， CHF ） 各种病因引起的多种心脏疾病 的终末阶段。适当静脉回流下，心 排出量绝对 / 相对减少，不能满足机 体、组织所需的一种病理状态，同 时它又是一种超负荷心脏病， 心肌 收缩 / 舒张功能下降，最终致体 / 肺 循环淤血，称为 CHF 。 病因：高血压、心肌病、心瓣膜病、冠心病、粥样动脉硬化等。 症状：心率快、下肢水肿、呼吸困难、少尿、心影扩大、紫绀等。

3 CHF 药物治疗的演变

4 心 肌 病 变心 肌 病 变 心脏前、后负荷 ↑ 交感神经系统激活 心肌收缩力 ↓ 心输出量 ↓ 血管收缩 后负荷 ↑ 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮 系 统 激 活系 统 激 活 水钠潴留、血容量 ↑ 前负荷 ↑ 心肌  1 - 受体下调 心肌收缩力 ↓ 心率 ↑ 、耗氧量 ↑ 心脏肥大、变形 心室重构 静脉淤血 肺循环淤血（左心功能不全） 体循环淤血（右心功能不全） （扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂） （ ACEI ， AT 1 拮抗药） （ β 受体阻断药） （ ACEI ） （正性肌力药物） CHF 的病理生理机制及药物作用环节

5 治疗 CHF 药物的分类 强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 卡托普利等  受体阻断药 卡维地洛等 其他治疗 CHF 药 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平  受体激动药：多巴酚丁胺

6 强心苷类 cardiac glycosides 来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋 地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故 又称洋地黄类（ digitalis ）药物。临床常 用的有地高辛（ digoxin ），洋地黄毒苷 （ digitoxin ）及毛花苷 C （ cedilanide ） 。 铃兰花

7 甾核 Steroid 不饱和内酯环 Lactone ring 三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose （ ↑ 苷元的作用强度和时间） Chemical structure of Digoxin 苷元 aglycone （正性肌力） （ C 3 、 C 14 ） –OH ； C 17 具 β 构型。否则苷 元失去强心作 用。 O O O OH CH 3 H 3 H C 18 H 31 O 5 3 14 17 B A C D

8 【 Effect and Mechanisms 】 对心脏的作用  对心肌收缩力作用  对心率影响  对心肌耗氧量影响  心肌电生理特性影响  对 ECG 影响 对神经 - 内分泌作用 对血管及肾脏的作用 地高辛（ digoxin ）

9 ① Positive inotropic action: 心肌收缩敏捷而有力 表现 ：（ 1 ）等张收缩： ↑ 心肌缩短速度，使收缩期 ↓ ，舒张期 ↑ 。 （ 2 ）等长收缩： ↑ 心肌收缩最大张力， ↑ 张力上升速度 （ 3 ） ↑CHF 心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数 ↑ 。 特点： （ 1 ）直接 ↑ 心肌收缩性； （ 2 ）对正常及 CHF 心脏均有作用； （ 3 ） ↑CHF 心脏 CO ，不 ↑ 正常心脏 CO 。 1. 对心脏的作用

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12 强心苷 ↓ ↓Na + ， K + ATPase ↓ Na + ， K + 交换 ↓ Cell 内 Na + 短暂 ↑ C 内 Na + 超负荷， 失 K + ↓ ↓ ↓ 影响 Na + - Ca 2+ 交换机制 Ca 2+ 超负荷 异位节律点 ↓ ↓ 自律性 ↑ Na + 外流 ↑ ， Ca 2+ 内流 ↑ 迟后去极 Na + 内流 ↓ ， Ca 2+ 外流 ↓ ↓ C 内 [ Ca 2+ ] i ↑ 心律失常 ↓ 正性肌力 治疗量 中毒量 CICR CICR: Calcium induced calcium release

13 1. 对心脏的作用 ② 负性频率作用： 特点：只减慢 CHF 心脏窦性频率 机制：治疗量 CO↑→ 敏化颈 A 窦、主 A 弓，兴奋迷走；增敏窦弓感 受器，直接兴奋迷走和结状 N 节及 SAN 对 ACh 敏感性。大量 直接 抑制窦房结 意义：负性频率 → 心动周期 ↑ → 舒张期 ↑ → 心室充盈好，利于 CO; 心 肌自身供血 ↑ ；心肌获充分休息 → 心功能改善。

14 1. 对心脏的作用 ③ ↓CHF 心脏耗氧量： ↑ 正常心脏耗氧 （ 1 ）对 CHF 心脏 → 收缩力 ↑→ 耗氧量 ↑; （ 2 ） CO↑→ 心室内残余血量 ↓→ 心室容积 ↓→ 室壁张力 ↓→ 耗 氧量 ↓; （ 3 ） 负性频率 → 耗氧量 ↓ → 总耗氧量 ↓ ；

15 ④对心肌电生理特性的影响 ↓ 窦房结自律性 ↓ 房室传导 ↓ 心房 ERP ↑ 浦肯野纤维自律性， ↓ERP 机制：抑制 Na + -K + -ATP 酶 → 细胞内 K + ↓→ 最大舒张电 位 ↓ （少负） → 自律性 ↑ ；除极速率 ↓→ERP↓ （地高辛 中毒时室性心动过速或室颤的机制） 1. 对心脏的作用 与增加迷走神经活性有关

16 地高辛 电生理 特性 窦房结心房房室结 浦肯野 纤维 自律性 ↓↑ 传导性 ↓ ERP ↓↓ 地高辛对心肌电生理的作用

17 ⑤ 地高辛对心电图的影响 治疗量  最早 T 波压低，甚至倒置； S-T 段呈鱼钩状，与 AP 2 相缩短有关。  P-R 间期延长，说明房室传导 ↓  Q-T 间期缩短，反映浦肯野纤维 和心室 APD 缩短。  P-P 间期延长，说明心率减慢. 中毒量：可引起各种心律失常

18 2. 对神经系统及神经内分泌的作用  对神经系统作用  治疗量：直接 / 反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环 NA ，抑制交感活性，改善预后  中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助 于心律失常发生。  神经内分泌作用  Digoxin 可抑制 肾素 - 血管紧张素系统（ RAS ）活性； 强心苷促进心钠素（ ANP ）分泌，恢复 ANP 受体敏感性 而对抗 RAS ，产生利尿作用

19 3. 对血管及肾脏的作用  血管作用： 收缩血管平滑肌 → 外周阻力 ↑→ 局部血流 ↓ ； CHF 时，强心苷直接 / 间接抑制交感＞其缩血管效 应 → 局部血流 ↑  肾脏作用： CO↑→ 肾血流 ↑→ 间接利尿；抑制肾小管 细胞 Na + -K + -ATP 酶，减少对 Na + 再吸收 ↑→ 直接利尿。

20 【临床应用】 一、治疗 CHF ：各型 药理学基础： （ 1 ）加强心肌收缩性，增加 CO ① CO↑→ 缓解 CHF 时 A 供血不足症状 ② CO↑→ 肾血流 ↑→ 尿量 ↑→ 水钠潴留 ↓→ 血容量 ↓→ 缓解 V 淤血症状 ③ CO↑→ 收缩末期心室残血量 ↓→ 心室舒张末期压力和容积 ↓→ 回心 血量 ↑→ 缓解全身 V 淤血症状 （ 2 ） ↓ 心肌耗氧量，改善心脏泵血功能 强心苷

21 强心苷对不同病因引起的 CHF 疗效有差异 1. 伴有房颤及心室率快：疗效最好 2. 继发于高血压，瓣膜病，先心：疗效良好 3. 继发于甲亢，严重贫血， vitB 1 缺乏：疗效较差 4. 继发于肺源性心脏病，心肌炎风湿活动期，效差 5. 伴有机械性阻塞 : （缩窄性心包炎，高度二尖瓣狭窄，心 包积液） 几乎无效。 【临床应用】 强心苷

22 二、心律失常： 1. 心房纤颤： 350-600 次 / 分（ f 波） 强心苷 → 迷走兴奋 ↑→ 房室传导 ↓→ 房室结隐匿性传导 ↑→ 心室 率 ↓ 2. 心房扑动： 240-430 次 / 分（ F 波） 强心苷 →↓ 心房 ERP→ 扑动变颤动 → 心室率 ↓ ； 3. 阵发性室上性心动过速：（现已少用） 强心苷 【临床应用】 房扑 房颤 f ff

23 不良反应与注意事项 胃肠道反应：注意与 CHF 未控制症状相区别 CNS ：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍 （黄视、绿视、复视等，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！！！ ① 快速型心律失常：室早、二联律 （ 33% ） ，室 性心动过速甚至室颤。与胞内失 K + 有关。 ② 过缓性心律失常：窦性心动过缓（ <60bpm ）、 房室传导阻滞。

24 〔中毒救治〕 停药！！ ①补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争 Na + -K + -ATP 酶，减少强心苷与 酶结合； ②苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的 Na + -K + - ATP 酶解离下来，恢复酶活性； / 抑制迟后除极 ③利多卡因： 室性心动过速和室颤； ④阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； ⑤地高辛抗体 Fab 片段： 极严重中毒。

25 1. 明确中毒症状，停药指征 ; （心电图监测） 2. 血药浓度监测 : 地高辛 >3ng/ml ，洋地黄毒甙 >45ng/ml -- 停药； 3. 注意药物相互作用 ：  奎尼丁： 90% 患者血药浓度提高一倍 — 合用时减少地高辛用量 30-50% 。  排钾利尿药：低血钾 — 加重毒性，注意补钾；  钙阻滞剂：维拉帕米 — 抑制地高辛经肾小管分泌 — 减量 50% ；  肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂 -- 吸附剂 -- 血药浓度 ↓ 。 【中毒预防措施】

26 给药方法 经典给药法： 较少采用 每日维持量法： 目前倾向于小剂量化，一般 采用无负荷量（ no-loading dose ）的维持量法， 可减少中毒发生率.  地高辛每日 0.25mg （ 0.125-0.375mg ），经 6- 7d 达到 Css 。

27 利尿药（ Diuretics ） 1. Effects on CHF ① ↓ 血容量  ↓ 前负荷 ② 血管扩张  ↓ 后负荷 （促钠， ↓ 血管 内 Ca 2+ ） 2. Clinical uses ： 轻度 CHF ：噻嗪类 急性或严重 CHF ：呋塞米 / 螺内酯

28 血管扩张药 特点： （ 1 ）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （ 2 ）不良反应多：反射性心率加快，体位性 低血压，水钠潴留等； （ 3 ）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效 的顽固性心衰病人。

29 血管扩张药 【抗 CHF 机制】  扩张 V→ 回心血量 ↓→ 心脏前负荷 ↓→ 肺楔压 ↓ 、 左室舒张末压 ↓→ 肺淤血 ↓ ；（用于肺Ｖ压明显 升高，肺淤血明显者）  扩张小 A→ 外周阻力 ↓→ 后负荷 ↓→CO↑→A 供血 ↑ （用于 CO 明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩 V 。肼屈嗪：主要扩 A 。 硝普钠：扩 A 、 V 。哌唑嗪：扩 A 、 V 。

30 血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药 卡托普利（ captopril ）、依那普利（ enalapril ） 等 [ 抗 CHF 的作用机制 ]  抑制 AngI 转化酶的活性：  AngII 生成 ↓  降低儿茶酚胺、加压素、 ET 1 含量，恢复下调 β 1  缓激肽（可促 NO 及 PGI 2 产生）降解 ↓  醛固酮生成 ↓ ；恢复心钠肽含量及清除自由基  改善血流动力学： ↓ 全身血管阻力， ↑CO ， ↓ 室 壁张力， ↑ 肾血流等。  抑制并逆转心肌肥厚及心室重构

31 AngII 受体（ AT 1 ）拮抗药抗 CHF 特点 不仅拮抗 ACE 途径产生的 Ang Ⅱ，同样拮抗非 ACE 途径（食糜酶）产生的 Ang Ⅱ； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗 CHF 作用类似 ACEI ，降低患者再住院率和病死 率 药物有：氯沙坦（ losartar ），维沙坦（又称缬沙 坦， valsartan ），伊白沙坦（ irbesartan ）

32  -Blocker 【 Effect and Mechanism 】 ①拮抗 CHF 时过高的交感神经活性 （ HR  、心肌收缩力  、肾素分泌  、  RAS ） ②上调  受体，抗心律失常 ③ carvedilol 兼有阻断 α 受体、抗生长及抗氧自由基等 作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的  受体药物：拉贝洛尔（ labetalol ）、卡维洛尔（ carvedilol ）、比索洛尔（ bisoprolol ）

33 Clinical Uses: 以 NYHA 心功能分类Ⅱ - Ⅲ级的患者为对象，基础 病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂 +ACEI+digoxin 治 疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第 3-5 周内）心功能恶化， 须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内 ）。 不能突停。  -Blocker

34 其他抗 CHF 药物 磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯Ⅲ （ PDE Ⅲ） → cAMP↑→ 正 性肌力和扩血管 → 外周阻力 ↓→ 心输出量 ↑ 。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农（ amrinone ） 、米力农（ milrinone ）

35 钙通道阻滞药（ CCB ） 短效 CCB 如硝苯地平等可使 CHF 恶化，增加 CHF 者的病死率，不适于 CHF 治疗 长效 CCB 如氨氯地平等作用出现缓慢而持久， 在治疗 CHF 时不伴有不利的神经激素方面作 用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗 动脉粥样硬化、抗 TNF-α 及 IL 等作用。

36 钙增敏剂 增加肌钙蛋白 C 对钙离子敏感性，增加收缩力但 不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张 力副作用。多数还兼具 PDE Ⅲ抑制作用 常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮 β 受体激动药 多巴酚丁胺、异波帕胺

37 Thank you !!