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外阴阴道念珠菌病 北京大学第一医院董悦2002.10. 健康妇女的天然防御功能 外阴角化的复层鳞状上皮可抵御外来微生物的侵犯 阴道口的闭合,阴道前后壁紧贴 阴道上皮细胞在雌激素的影响下增生,和表皮细胞角化 阴道上皮分泌糖原营养乳酸杆菌使阴道酸碱度保持小于 pH4.5 ,使适应碱性的病原如厌氧菌的繁殖受到抑制.

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1 外阴阴道念珠菌病 北京大学第一医院董悦2002.10

2 健康妇女的天然防御功能 外阴角化的复层鳞状上皮可抵御外来微生物的侵犯 阴道口的闭合,阴道前后壁紧贴 阴道上皮细胞在雌激素的影响下增生,和表皮细胞角化 阴道上皮分泌糖原营养乳酸杆菌使阴道酸碱度保持小于 pH4.5 ,使适应碱性的病原如厌氧菌的繁殖受到抑制

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8 阴道抗感染的 特异性免疫 一般认为与细胞介导的免疫有关 Th1 分泌 IL-1 、 IL-2 及 TNF 等促炎症因子 Th2 分泌 IL-4 等抑制细胞免疫。 念珠菌常常出现于细胞免疫异常患者 皮肤粘膜对念珠菌入侵有抗体特异反应( antigen- specific allergic reaction )

9 阴道菌群的微生物学 生物拮抗:正常菌群( 400 种以上)相互共栖共生, 保持稳定。 健康妇女的阴道内可分离到 20 多种微生物,主要有乳 酸杆菌,表皮葡萄球菌、大肠杆菌、梭状杆菌、 B 族链 球菌、粪链球菌、类杆菌、白色念珠菌、支原体等。 其中,乳酸杆菌占优势,健康妇女的分离率可达 50%~80% 。阴道乳酸杆菌对维持阴道正常菌群及阴道 的自净作用中起着关键作用

10 (二) 外阴阴道念珠菌病的病因

11 Vulvo Vaginal Candidiasis (VVC) 为古老疾病 1849 年 Wilkinson 首先形容 VVC 1930 年 Plass 等发现念珠菌与 VVC 临床表现相关 1934 年 Hesseltine 在健康妇女中培养出念珠菌, 并 认为是 VVC 的病因

12 外阴阴道念珠菌病 ( vulvo vaginal candidiasis,VVC ) 以往称为霉菌性阴道炎、念珠菌性阴道炎等 病原为真菌中的酵母菌,白色念珠菌占 80-90%

13 白色念珠菌的生物学特点 为卵圆形的单壁细胞,成群分布,有芽生孢子及细 胞发芽伸长而形成的假菌丝。念珠菌不耐热,加热 至 60 ℃ 1 小时即可死亡,但对干燥、日光、紫外线及 化学制剂等的抵抗力较强 白色念珠菌平时可寄居在阴道内,不致病 约有 10% 的非妊娠妇女,30% 的妊娠妇女阴道中有念 珠菌寄生而无症状

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16 白色念珠菌的致病机制 ( 一 ) 粘附宿主细胞:只有粘附于宿主细胞,菌体才 可能出芽,形成假菌丝 白色念珠菌的粘附作用通过菌体表面的糖蛋白 与宿主细胞的糖蛋白受体结合来完成。

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18 形成菌丝:菌丝顶部分泌甘露糖,使其粘附于粘膜上 皮,有效获取营养。菌丝能沿皮肤粘膜的沟隙生长, 借机械力穿过表皮或上皮细胞,再行繁殖。 乳酸杆菌分泌的硬脂酸,可以阻止 念珠菌转成孢子相。 分泌侵袭性酶类:白念能分泌多种蛋白水解酶,如碱 性磷酸酶,磷脂酶等,辅助黏附上皮细胞损伤组织。 白色念珠菌的致病机制 ( 二 )

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21 VVC 其他致病菌 光滑念球菌( C glabrata )、热带念球菌 ( C tropicalis ) 、近光滑念球菌 ( C parasilosis ) 、克柔 念球菌和高里念球菌等 近年来非白色念珠菌有上升趋势

22 A. Scanning electromicrograph of budding yeast ( ie, blastospores ). B. Saline wet-mount analysis under a low-power microscope. C Glabrata

23 微生物种类 非白色念珠菌菌种(占 7.0-17.5% ) 菌种 百分比( % ) 光滑念 T glabrata* 2.6-12.0 近平滑念 C parapsilosis 0.9-6.2 热带念 C Tropicalis 0.9-2.3 葡萄牙念 C lusitaniae 0.8-1.0 啤酒酵母菌 S cerevisiae 0.8-1.7 克柔念 C krusei* 0.8-1.2 乳酒念 C ketyr 0.8-1.1 白吉利 Tr beigleii 0.9-2.5

24 北医大一院妇科门诊 VVC 菌 种 例数 % 白色念珠菌 101 82.11 近平滑念 6 4.88 热带念 6 4.88 酵母菌 2 1.63 红酵母菌 2 1.63 其他 6 4.88 刘朝晖、樊尚荣等 1999

25 例数 % 白色念珠菌 64 74.4 近平滑念 0 0 热带念 6 12.8 克柔念 11 7.0 光滑念 5 5.8 吴音等,2002; 实用妇产科,18:230 重庆医科大学等 VVC98 例 86 株

26 2468 例深部感染真菌培养结果 菌种 % 白色念珠菌 65.92 近平滑念珠菌 1.62 热带念珠菌 1.09 光滑念珠菌 0.28 章强强等 2000, 中华皮肤性病杂志 14: 38

27 外阴阴道念珠菌病的好发因素 妊娠 抗生素 糖尿病 长期应用免疫抑制剂或糖皮质激素 应用激素 口服避孕药 HRT 性传播 消化道传播 衣着不透气

28 (三) 外阴阴道念珠菌病的诊断

29 VVC 临床分类 单纯性 难治性 严重程度 轻到中 中到重,复发性 发生频率 < 4 次 / 年 ≥4 次 / 年 镜下检查 假菌丝或菌丝 仅有发芽酶母酶 宿主 健康,非孕妇 有不良因素 ( 妊娠、未控制糖尿病 、 免疫抑制 … 等 ) 真菌种类 多数为白色念珠菌 可为非白色念珠菌 处理 任何抗真菌治疗有效 强化治疗 10-14d 后 低剂量长期( 6 月) 治疗

30 临床表现 妇科检查 实验室检查 清洁度、 PH

31 找病原 湿片法 阳性率 NS 30-50% 10%KOH 70-80% 染色法 革兰染色 80% 培养法 对难治性 VVC 中复发性 VVC 或有症状但 多次显微镜检查阴性者需作 ; 并同时作药 敏试验 固体培养基 Nicherson ’ s 培养基及 Sabouraud ’ s 培养基。

32 KOH 制片

33 外阴阴道念珠菌病的治疗 (三)

34 无症状不需治疗 消除诱因 改变阴道环境 抗真菌药

35 理想抗真菌药 1. 使用方便 6. 短期见效 2. 效好 7. 迅速缓解症状 3. 全身、局部副反应小 8. 妊期安全 4. 避免复发 9. 便宜 5. 不改变宿主阴道菌群广谱

36 VVC 的抗真菌治疗 ( 一 ) 阴道用药 – 首选 – 价廉 – 全身吸收低( 1.4% ) – 安全,妊期可用

37 VVC 的抗真菌治疗 ( 二 ) 全身用药 - 优点 方便,同时治疗其他部位感染 月经期、处女、出差、较重 VVC 适用 - 副作用 消化道反应 酮康唑 10 % ,其他少 肝中毒 酮康唑 1/10000-15000, 其他低 妊期禁用 - 药物相互作用 抗真菌药 同时服药量需减量 禁用药

38 单纯性 VVC 阴道用药 硝酸咪康唑 200mg X 7d 400mgX 3d 克霉唑 100mg X 7d 500mg X 1d 制霉菌素 10 万 U X 15d

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41 口服用药 氟康唑 150mg X 1 次 伊曲康唑 100mg bid X 1d 酮康唑 200mg bid X 5d 单纯性 VVC

42 伊曲康唑抗真菌活性 —— 透射 / 扫描电镜图 念珠菌 对照 伊曲康唑

43 伊曲康唑抗真菌活性 —— 透射 / 扫描电镜图 念珠菌 伊曲康唑 对照

44 伊曲康唑

45 严重 VVC 强化治疗 口服:氟康唑 150mg 顿服 72h 后 150mg 伊曲康唑 200mg qn×3 局部:低浓度糖皮质素软膏 咪康唑霜(达克宁霜) 唑类霜 ( 克霉唑霜 )

46 (四) 复发性外阴阴道念珠菌病的诊治 (Recurrent Vulvo Vaginal Candidiasis,RVVC)

47 复发性 VVC ( RVVC) 定义 : 经过抗真菌治疗后临床症状消失,体征消失,真菌学检 查阴性三周期,再次发生 VVC 如果一年内有 4 次复发症状出现,当排除了其他病变时, 则称 RVVC 复发率 : 美国 < 5 % 意大利 9 %

48 肠道内酵母菌:有学者研究表明 RVVC 妇女 中竟有 100% 肛周和阴道培养同时 + ,且大 部分菌株相同。有争议 长期大量使用抗生素:正常菌群,特别 是乳酸杆菌减少 RVVC 可能原 因 ( 一 )

49 RVVC 可能原因 ( 二 ) 性传播途径未阻断:约 5-25% 有症状的 VVC 患者,性伴阴茎带酵母菌,比无 VVC 者配偶高 4 倍 男 + 女 80% 培养 + 男 - 女 32% 培养 + 局部环境因素,温度及湿度较高

50 不支持性传播 多性伴和换性伴与发病无关 有无 STD 与 VVC 发病无关 治疗性伴对 VVC 发病无影响 VVC 与其它 STD 无关

51 与消化道真菌感染有关 ? 支持 消化道与阴道菌种一致率 67% 消化道感染治愈,VVC 也愈 不支持 消化道感染不一定有 VVC 菌种不一致 消化道真菌感染治愈,VVC 未愈

52 微生物因素 可能为非白色念珠菌, 如光滑念珠菌没有菌丝,临床上易 误诊,且对碱性环境的 PH 耐受力高于白念,又因往往对 抗真菌药物不敏感,难于彻底治疗,而易反复发作 然而在我们的研究中发现,大多数的 RVVC 的病原菌仍是 白色念珠菌,且多数白色念珠菌对抗真菌药物仍敏感。 是非白色念珠菌还是耐药的白色念珠菌造成了 RVVC 的 反复发作呢?目前尚在研究中 RVVC 诱因 ( 一 )

53 抗真菌药使用问题 – 1998 年美国调查 未患过 VVC 仅 11% 正确自我诊断 患过 VVC 34.5% 正确自我诊断 有 VVC 类似症状 仅 27.6% 为 VVC 开业医生对 VVC 误诊率达 50% – 2001 年在美国开第六届 I-IDSOG-USA 会上提出 加强对 OTC 药物的管理 RVVC 诱因 ( 二 )

54 其他皮肤病 – 接触性皮炎 – 过敏性皮炎 – 外阴硬萎 破坏了屏障作用 RVVC 诱因 ( 三 )

55 Summers 等 2001 Uni Utah 皮肤棘细胞层松解( acantholysis) 45/76 (+) 41 (91%) 有 RVVC 6/31 (-) 6 ( 19% ) 有 RVVC 同作者认为 皮肤脆弱 皮下水丢失 21 例 RVVC 与 20 例无感染史对比发现 皮肤脆弱是 RVVC 病生理之一 RVVC 诱因 ( 四 )

56 RVVC 诱因 ( 五 ) 宿主免疫 RVVC 中 40-70% 皮肤或粘膜表现对念珠菌 - 抗体 - 特异性无变态反应( anergy ) 其获得性抗体-特异性免疫缺陷( acquied antigen-specific immunodeficiency )使对念珠 菌易感

57 RVVC 诊断 符合定义 除外其他疾病 实验室 -PH 同前 - 湿片 同前 - 培养菌种 + 药敏

58 RVVC 的处理 去除诱因 做真菌培养及药敏试验 抗真菌治疗

59 强化治疗 –7-10 天 低剂量,长疗程 – 6 月 RVVC 的抗真菌治疗

60 口服药 伊曲康唑 200mg qn ×3d 后 100mg 隔日 1 次 ×6 月 酮康唑 400mg qd×14d 后 100 mg qd ×6 月 氟康唑 150mg 顿服及 72 小时后重复, 第 1 、 4 、 8 日 150mg qw ×6 月

61 阴道用药 硼酸粉胶囊 300 mg qd ×14 d 后 300 mg qd ×5/ 月 ×6 月 硝酸咪康唑 200 mg qn ×7/ 月 ×6 月 ( 达克宁 ) 400 mg qn ×3/ 月 ×6 月 克霉唑 500 mg 一次 / 月 ×6 月 制霉菌素 10 万 qn ×14/ 月 ×6 月

62 妊娠期外阴阴道念珠菌病

63 特点 孕妇 VVC 的发生率是非孕妇的二倍 带菌孕妇 60-90% 发生有症状 VC 孕妇 VC 比非孕妇难治 用药要求对母婴无伤害 以局部用药为宜

64 非孕期 468/7184 6.5% 孕期 224/1226 18.3% 宫内节育器 9.5% 口服避孕药 10.4% 外阴阴道念珠菌病发病率 广东中山市妇幼保健院报道 (2000.5)

65 宫颈粘液栓的作用 机械 + 抗微生物作用 溶菌素 – 妊娠期 > 非妊娠期 –GBS> 大肠杆菌 > 白色念株菌 – 多肽类 SLPI, Lactoferrin, Calprotectin 白细胞 HNP1-3 上皮细胞 HBD-1

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67 防 PROM 、早产、宫内及产褥感 染 防止新生儿真菌感染 妊娠期 VVC 治疗目的

68 选用阴道上药疗法 咪康唑、克霉唑、制霉菌素 禁用口服抗真菌药 妊娠期 VVC 治疗原则

69 1980-1983 Michigan Medicaid 97775 足月妊娠 2092 早孕期用 出生缺陷 RR 1.02 95%CI 0.9-1.2 自然流产 RR 1.38 95%CI 1.2-1.5 咪康唑 C 类

70 1985-1992 229101 足月妊娠 7266 早孕期用 主要出生缺陷 4.2%

71 1980-1983 Michigan 医院 104339 足月妊娠 6564 早孕期用 出生缺陷 RR 1.09 95%CI 0.9-1.4 克霉唑 B 类

72 随诊殊为重要  一般 VVC14d 及 35d  RVVC 14d 、 35d 、 3 月及半 年

73 随诊目的 1. 治疗彻底与否 2. 及时改药 3. 鉴别 RVVC

74 (五)(五) 外阴阴道念珠菌病的预防

75 严格掌握抗生素应用的指征和时间 及时发现并控治糖尿病 提高机体免疫力 保持阴道生理环境 摄入含乳酸菌的生物制剂或制品 治疗男性伴侣 ? 在 VVC 及其他 STD 的预防中,应鼓励使用避孕套

76 谢 谢 !


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