第八章 弥散性血管内凝血(DIC) Disseminated Intravascular Coagulation

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1 第八章 弥散性血管内凝血(DIC) Disseminated Intravascular Coagulation
病理生理教研室

2 本章教学内容 一、DIC的原因 二、DIC的发病机制 三、DIC的诱发因素 四、DIC的分期 五、DIC的临床表现 六、DIC的防治原则

3 本章教学要求 1．掌握DIC的概念。 2．掌握DIC的原因和发病机制。 3．熟悉影响DIC发生发展的因素。 4．熟悉DIC的分期及其特点。

4 血液凝固(Blood Coagulation)
一系列凝血因子相继酶解激活的过程 凝血酶和纤维蛋白凝块的形成 瀑布效应

5 TF 内源性凝血系统 外源性凝血系统 X PLT Va Xa V Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa
Thrombin Prothrombin Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa XII XIIa XI 内源性凝血系统 HK、K PK TF VIIa 外源性凝血系统 选择通路 传统通路

6 抗凝机制(Anticoagulant Mechanism)
细胞抗凝系统 单核巨噬细胞 肝细胞 体液抗凝系统 抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ) 肝素 血栓调节蛋白—蛋白C系统（TM-PC）组织因子途径抑制物（TFPI）

7 凝血酶与血管内皮表面肝素形成复合物+ AT-Ⅲ，灭活凝血酶及其它激活的凝血因子。 肝素的作用：
肝素主要通过增强AT-Ⅲ的活性起间接抗凝作用；肝素还可刺激血管内皮释放TFPI而抑制凝血过程。 TM-PC系统作用途径： 凝血酶与血管内皮TM结合激活PC ，APC 抑制凝血酶及其它激活的凝血因子。血管内皮的蛋白S与APC协同清除Ⅴa、Ⅷa、Ⅹa。 TFPI作用途径： 先与Ⅹa结合而抑制Ⅹa，同时TFPI发生变构；然后在Ca2+作用下与Ⅶa-TF复合物结合形成四合体，灭活Ⅶa-TF复合物。

8 纤溶系统(Fibrinolysis) 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白（原） 纤维蛋白降解产物 （FDP） 内源性凝血系统 XIIa、激肽释放酶
tPA、uPA 纤维蛋白降解产物 （FDP） 各种组织 EC 肾脏

9 凝血/抗凝功能异常 低/无纤维蛋白原血症、原发性和继发性纤维蛋白溶解 血小板减少性紫癜 血友病 凝血-抗凝失衡 DIC

10

11 案例11-1 某女性患者，因妊娠39+周，伴下腹痛待产3小时入我院。该孕妇于妊娠8个月做产前检查时，诊断 “轻度妊娠高血压综合征”。
体格检查：体温36.8℃、呼吸20次/分、脉搏88次/分、血压150/100mmHg、皮肤无出血点，心肺无异常。 分娩经过：进入第二产程不久，孕妇在用力分娩时觉有气促，随后不久分娩出1正常男婴。产妇即觉气促加重，呼吸28次/分，心悸明显，心率130次/分，产道发生大出血，约1200ml以上，且流出血不凝固。血压下降至90/60mmHg。产妇呻吟、头晕、烦躁不安，即予吸氧镇静、补液等处理。并作实验室检查，检验报告如下： 血常规：红细胞（RBC）1.50×1012/L,血红蛋白(Hb)50g/L,白细胞(WBC)11.0×109/L,分类正常,血小板(PLT) 45×109/L 尿常规：蛋白（+++）、RBC（+）、WBC（+）、颗粒管型（+） 凝血象：凝血酶原时间（PT）25秒（正常对照约14秒），凝血酶时间（TT）21秒（正常对照约12秒），纤维蛋白原定量（Fg）0.98g/L。血浆鱼精蛋白副凝试验（3P实验）阳性（+++）、外周血红细胞碎片＞6%、D-二聚体试验（乳胶法）阳性（++） 床边B超检查：宫内未见明显残留物 产后观察见注射部位有血肿、瘀斑。抽血化验病理活体检查报告：血中有羊水成分及胎盘组织细胞。

12 思考题： 1、该患者发生DIC原因是什么？ 2、促使该患者发生DIC的因素有哪些？ 3、哪些是DIC的临床表现？ 4、为什么说该患者发生了DIC？

13 DIC的概念 (Concept of DIC)
是临床常见的病理过程。 由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，凝血酶增加，进而微循环中形成广泛的微血栓。微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板，继发性纤溶功能增强，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。

14 一、DIC 的原因(Etiology of DIC) 1、感染性疾病(Infectious Diseases)
细菌感染(infection of bacteria)、败血症(septicemia) 严重病毒性肝炎 (severe infective hepatitis) 流行性出血热 病理性心肌炎

15 2、肿瘤性疾病 （Malignant Tumors)
消化系统 胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌 血液系统 白血病 泌尿系统 前列腺癌、肾癌、膀胱癌 女性生殖系统 绒毛膜上皮癌、卵巢癌、 子宫颈癌、恶性葡萄胎

16 3、妇产科疾病 (Obstetric accidents)
流产 妊娠中毒症 子痫及先兆子痫 胎盘早期剥离 羊水栓塞 子宫破裂 宫内死胎 腹腔妊娠 剖腹产手术

17 4、创伤及手术(Severe trauma)
严重软组织创伤 挤压综合征 大面积烧伤 实质脏器大手术 （前列腺、肝、脑、肺、胰腺等）、器官移植术等

18 案例11-1 原因——羊水栓塞、胎盘组织细胞入血。

19 二、发病机制（Pathogenesis)
凝血和抗凝平衡破坏!!!

20 TF 内源性凝血系统 外源性凝血系统 ② X PLT Va Xa V Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa
Thrombin Prothrombin Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa XII XIIa XI 内源性凝血系统 TF VIIa 外源性凝血系统 ① ③ ④

21 TF 内源性凝血系统 外源性凝血系统 X PLT Va Xa V Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa
Thrombin Prothrombin Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa XII XIIa XI 内源性凝血系统 TF VIIa 外源性凝血系统 ①

22 (一）组织损伤，激活外源性凝血系统(Severe tissue injury)
组 织 含 量 （μ/mg） 肝 10 肌肉 20 脑 50 肺 胎盘 2，000 蜕膜 不同的人体组织中组织因子的含量 Tissue Factor

23 TF 内源性凝血系统 外源性凝血系统 ② X PLT Va Xa V Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa
Thrombin Prothrombin Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa XII XIIa XI 内源性凝血系统 TF VIIa 外源性凝血系统

24 （二）内皮细胞损伤(Extensive damage of vascular endothelial cells)
固相激活——胶原暴露，激活内源性凝血系统 液相激活（酶性激活）——纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶，进一步激活Ⅻ，启动内凝系统 此外，Ⅻa和Ⅻf还可直接激活纤溶和激肽系统，进而活化补体系统，促进DIC进一步发展。 释放组织因子，激活外源性凝血系统； 激活血小板 损伤的EC抗凝功能障碍（TM-PC系统、HS-AT-III系统功能降低、TFPI产生减少）。 Ⅻ Ⅻa 胶 原 固相激活 （内源性凝血系统激活）

25 内皮细胞损伤为什么会导致DIC？ 感染、内毒素血症、Ag-Ab复合物、持续缺血缺氧、酸中毒 TF EC 胶原暴露 Ⅻ 血小板的粘附、聚集和释放反应，使凝血反应加剧。

26 蛋白C与血栓调节蛋白的作用 凝血酶原 蛋白C 凝血活性降低 凝血酶 活化蛋白C 血栓调节蛋白 内皮细胞表面 灭活某些凝血因子
阻碍凝血因子与血小板磷脂的结合 活化蛋白C 血栓调节蛋白 内皮细胞表面 刺激纤溶酶原激活物的释放 蛋白C与血栓调节蛋白的作用

27 血小板粘附、聚集的分子机制 PF3 PF4 ADP 5-HT TXA2 血小板 聚集 内皮细胞 纤维蛋白原 Or vWF 粘 附 层粘连蛋白
纤维粘连蛋白 胶原 内皮下组织 vWF GP IIb/IIIa (αIIbβ) GP Ia/IIa (α1β1) GP 1B/IX GPN or VI GP Ic/IIa GP Ic’/IIa 血小板粘附、聚集的分子机制

28

29 血小板粘附在内皮下胶原。 在ADP作用下，血小板变形 血小板不可逆聚集并释放 微血栓内的血小板

30 TF 内源性凝血系统 外源性凝血系统 X PLT Va Xa V Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa
Thrombin Prothrombin Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa XII XIIa XI 内源性凝血系统 TF VIIa 外源性凝血系统 ③

31 （三）血细胞大量破坏，血小板激活(Excessive destruction of the circulating blood cells and platelet activated)
释放ADP、TXA2等促凝物质 形成血小板团块 粘附、聚集和释放 释放ADP 细胞膜磷脂 诱导表达组织因子

32 TF 内源性凝血系统 外源性凝血系统 X PLT Va Xa V Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa
Thrombin Prothrombin Fibrinogen Fibrin IXa VIIIa IX XIa XII XIIa XI 内源性凝血系统 TF VIIa 外源性凝血系统 ④

33 （四）促凝物质入血(Other thromboplastic material entering the blood)
羊水 脂肪栓子 Prothrombin Thrombin 蛇毒 胰蛋白酶

34 案例11-1 发病机制——羊水及胎盘组织入血，既可固相激活内源性凝血反应，又可通过释放TF而启动外源性凝血反应。

35 三、诱发因素 （Predisposing Factors to DIC)
单核吞噬细胞功能受损 严重肝功能疾病 血液高凝状态 微循环障碍 机体纤溶系统功能降低

36 （一）单核吞噬细胞功能受损（Block of reticuloendothelial system)
清除促凝物质，如内毒素、含TF的细胞碎片、Ag-Ab复合物。 吞噬清除活化了的 凝血因子、纤维蛋 白、纤维蛋白单体、 FDP和红、白细胞 碎片等。 见于长期大量应用糖皮质激素、 反复感染或严重肝病 Shwartzman反应

37 （二）严重肝功能疾病（Severe hepatic disease)
引起肝病的病因：肝炎病毒、Ag-Ab复合物和某些药物等可激活凝血因子使凝血系统激活。 急性肝坏死时可释放大量TF和溶酶体酶。 抗凝血因子（蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等）在肝脏合成和被激活的凝血因子在 在肝脏产生和灭活，因此，严重肝病患者，维持机体凝血、抗凝的平衡能力低。

38 （三）血液高凝状态（Hypercoagulable state）
1、妊娠期特别在妊娠晚期 生理性高凝状态（血小板及凝血 因子增多；抗凝血物质降低； 纤溶酶原激活物 抑制物增多）。若合并产科意外时， 易发生DIC。 本例病例诱发因素——孕妇血液处于高凝状态。 2、酸中毒 可使EC受损；肝素抗凝活性减弱；凝血因子活性增高；血小板聚集性加强。

39 （四）微循环障碍 （Disorder of microcirculation)
休克等原因引起微循环障碍时，微循环内血流缓慢，血液粘度增高，血流淤滞。红细胞聚集，血小板粘附聚集。加之在原始动因(如菌血症与内毒素血症)或严重缺氧、酸中毒和炎症介质作用下使EC受损均有利于DIC的发生。

40 （五）机体纤溶系统功能降低（Decrease of fibrinolysis function
高龄 吸烟 妊娠后期 糖尿病患者 临床上不恰当地使用纤溶功能抑制药物

41 四、分期（Stages of DIC） 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期 凝血、 纤溶 系统 激活， 凝血酶 微血栓形成
高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期 凝血、 纤溶 系统 激活， 凝血酶 微血栓形成 凝血系统激活的同 时纤溶系统也被激 活；凝血因子和血 小板消耗； 纤溶系统继发性激 活，纤溶酶大量生 成；FDP产生； 血液凝固性 升高 降低 凝血时间 血小板粘附性 血小板，Fg 凝血时间延长 3P试验阳性 血小板  ，Fg  , FDP，3P试验阳性 凝血酶时间延长 实验 室检 查

42 五、临床表现 (Consequences of DIC)
出血 器官功能障碍 休克 贫血

43 （一）出血(bleeding) 广泛、多个部位 出血，不能用原发疾病解释； 常伴有DIC的其它临床表现，如休 克等； 常规的止血药无效。

44 DIC出血的发生机制 致病因素 微血栓形成 血小板、凝血因子消耗 激活凝血 出血 纤溶激活 纤溶酶 水解凝血因子 FDP

45 纤溶酶水解Fbg和Fbn产生的各种片段，统称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。
X、Y、D片段妨碍纤维蛋白单体聚合；Y、E片段有抗凝血酶作用；多数片段可降低血小板的黏附、聚集、释放功能。 FDP片段的检查在DIC的诊断中具有重要意义。

46 1.3P试验 即血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamine paracoagulation test）
可溶性纤维蛋白单体+FDP 不溶性纤维蛋白聚体生成↓ 可溶性纤维蛋白单体+FDP+鱼精蛋白 不溶性纤维蛋白聚体生成↑ 2.D-二聚体试验 D-二聚体是纤溶酶降解纤维蛋白（Fbn）的产物。 虽然纤溶酶对Fbg和Fbn都有降解作用，但对Fbn的作用更强。DIC时有大量的Fbn形成，故血中既出现出现FDP 又出现D-二聚体。因此，只有继发性纤溶亢进时，血液中才会出现D-二聚体。 原发性纤溶亢进时，如富含纤溶酶原激活物的器官（子宫、卵巢、前列腺等）因大手术或损伤可导致纤溶亢进，血中FDP可增高，但D-二聚体可不增高。因为在此过程没有Fbn形成。

47 （二）器官功能障碍 (Dysfunction of multiple organs)
DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓形成！ 累及脏器不同，可有不同的临床表现

48 心肌

49 肝

50 肺

51 肾脏

52 脑

53 （三）休克(shock) 回心血量减少 心输出量降低 外周血管阻力降低 出血

54 DIC 微循环灌流不足 休 克 出血 血量减少 凝血酶增多 继发性纤溶 FXII激活 微血栓形成 静脉回流减少 心输出量减少
休 克 出血 血量减少 凝血酶增多 继发性纤溶 FXII激活 微血栓形成 静脉回流减少 心输出量减少 纤维蛋白A肽B肽生成 小血管收缩 血流减少 纤溶酶增多 激活补体系统 生成过敏毒素 小血管扩张及通透性增加 瘀血 激肽释放酶增多 激肽增多 血浆渗出

55 （四）微血管病性溶血性贫血(Microangiopathic hemolytic anemia,MHA)
这种贫血除具备溶血性贫血的一般特征外，外周血涂片中发现有某些形态特殊的变形的红细胞称裂体细胞（schistocyte），其外形呈盔甲形、星形、新月形等，为红细胞碎片。这些碎片脆性高，易发生溶血。由于这种溶血性贫血多发生于微血管内异常变化时，故称为微血管病性溶血性贫血。

56 发生机制

57 RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）

58 DIC血象（裂体细胞）

59 1、出血 产道大出血；注射部位血肿、瘀斑；凝血相延长；纤维蛋白原减少；3P试验（+++）、D-二聚体试验（++）。
案例 临床表现分析 1、出血 产道大出血；注射部位血肿、瘀斑；凝血相延长；纤维蛋白原减少；3P试验（+++）、D-二聚体试验（++）。 2、脏器功能障碍 （1）脑：头晕、烦躁不安。 （2）肾：尿蛋白（+++）、RBC(+)、WBC(+)、颗粒管型（+）。 （3）肺：气促，呼吸28次/分。 （4）心：心悸、心率130次/分。 3、休克 ABP 90/60mmHg。 4、溶血性贫血 Hb 50g/L、外周血涂片中RBC碎片﹥6%。

60 六、防治原则 (Principles of Management of DIC)
1、消除病因，治疗原发病 2、改善微循环 3、合理应用纤维蛋白溶解抑制剂 4、重建凝血和纤溶 间的动态平衡

61 小结 血液凝血系统和抗凝血系统在正常人体维持着低水平的动态平衡，在体内单核吞噬细胞系统功能受损、血液中凝血物质活性显著增高和肝功能严重障碍条件下，若因某些致病因子广泛损伤血管内皮细胞激活了内源性凝血系统，或组织细胞严重损伤激活了外源性凝血系统，凝血与抗凝血之间的平衡关系严重失调，即可发生DIC。

62 小结（续） 并由此引起一系列相应的病理变化。在此过程中，早期血液处于高凝状态，广泛性微血栓形成，以后转入低凝状态，出现继发性纤维蛋白溶解系统亢进，又可导致广泛出血，并能引起休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血。急性DIC病情发展迅速，如不及时正确地治疗，往往危及生命。临床通过实验室检查血液中凝血物质消耗情况和FDP以及D-二聚体的含量，对协助诊断DIC有重要意义。

63 复习题 1、何谓DIC？ 2、内源性凝血系统的激活方式有几种？具体过程如何？ 3、急性坏死性胰腺炎也会发生DIC吗？为什么？
4、Shwartzman 反应说明了什么？ 5、蛋白C、蛋白S及血栓调节蛋白的作用机制如何？ 6、急性黄疸性肝炎患者是否会出现DIC？ 7、产科意外为什么容易引起DIC？其机制是什么？

64 复习题 8.、休克为什么可以引起DIC？DIC又为什么能引起和加重休克？
9、在消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期实验室检查指标有哪些？各有何特点？ 10.、DIC晚期出现MSOF的机制是什么？ 11、DIC时为什么还有贫血出现，其特点是什么？ 12、临床使用肝素治疗DIC时应掌握什么原则？

65 主要参考书 1.《人体病理生理学》（第二版）王迪浔 金惠铭主编 人民卫生出版社 2002年 2.《病理生理学精要》（英文影印版）
人民卫生出版社 2002年 2.《病理生理学精要》（英文影印版） Chris E. Kaufman,MD. Patric A.Mckee,MD. 中国协和医科大学出版社 2002年 3.《病理生理学》（PBL版）张海鹏 吴立玲主编 高等教育出版社 “十一五”国家级规划教材 2009年1月 4.《病理生理学》（案例版第二版）石增立 张建龙主编 科学出版社 2010年12月