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6.4 芳酸及其酯类药物的分析.

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1 6.4 芳酸及其酯类药物的分析

2 芳酸及其酯类药物系指分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物。
①苯环 ②羧基-COOH 直接与苯环相连.如水杨酸类、苯甲酸类药物;或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连,如其他芳酸类。 ③其他取代基:如酚羟基、氨基等

3 一、典型药物的分类及理化共性 苯甲酸类 水杨酸类 其他芳酸类 本类药物多为固体,具有一定的熔点,除钠盐溶于水外,一般溶于乙醇、乙醚等有机溶剂,难溶于水,但含有游离羧酸的药物均可溶于氢氧化钠溶液。

4 一)水杨酸类 1.典型药物结构 水杨酸(salicylic acid)

5 阿司匹林(aspirin) 世界上应用最广泛的解热、镇痛、消炎药

6 (sodium aminosalicylate)
对氨基水杨酸钠 (sodium aminosalicylate)

7 双水杨酯(salsalate)

8 贝诺酯(benorilate)

9 2.主要理化性质 1.酸性 水杨酸(pKa2.95)>阿司匹林(pKa3.49)>苯甲酸(pKa4.25)>碳酸(pKa6.3)。 2. 溶解性: 均为固体,有一定溶点。除钠盐溶于水,其余不溶。 3. UV和IR光谱特性:分子结构中具有苯环、有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性: 5. 水解特性:ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸、对氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。

10 二)苯甲酸类 1.典型药物结构 苯甲酸及其钠盐 (benzoic acid )

11 羟苯乙酯(ethylparoben)

12 丙磺舒(probenecid)

13 甲芬那酸(mefenamic acid)

14 2.主要理化性质 1. 溶解性: 均为固体,有一定溶点。除钠盐溶于水,其余不溶。
1. 溶解性: 均为固体,有一定溶点。除钠盐溶于水,其余不溶。 2. UV和IR光谱特性:分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 3. 分解反应特性:苯甲酸钠分解为苯甲酸;丙磺舒分解为 SO2。 4. 酸性:苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基 ,可用NaOH直接滴定测定其含量。 5. 苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。

15 三)其他芳酸类 1.典型药物结构 氯贝丁酯(clofibrate)

16 布洛芬(ibuprofen)

17 (二)主要理化性质 1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体,有特臭, 易溶于有机溶剂,难溶于水。可加碱水解。
2、布洛芬为固体,具一定m.p。易溶于有机溶剂,难溶于水。 3、均具有UV和IR特征吸收光谱。 4、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。

18 二 、鉴别试验 一)与三氯化铁反应 含有酚羟基药物可与FeCl3反应。 Ar-OH + FeCl3 紫堇色铁配位化合物 pH4~6

19 本反应的适宜pH为4-6,在强酸性溶液中配位化合物分解。
1.水杨酸类 水杨酸的三氯化铁反应——在中性或弱酸性条件下,水杨酸与试液生成配位化合物,在中性时呈红色,弱酸性时呈紫色。 本反应的适宜pH为4-6,在强酸性溶液中配位化合物分解。

20 阿司匹林加热后也可与FeCl3试液反应呈紫堇色。

21 对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后,与FeCl3试液反应呈紫堇色;

22 2.苯甲酸类 苯甲酸盐的中性溶液,与三氯化铁试液可生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。
丙磺舒与NaOH成钠盐后,在pH 5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色沉淀。

23 3.与羟胺、铁盐反应(其他芳酸类) 布洛芬与高氯酸羟胺,N,N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应,即显紫色[JP(15)方法]。
氯贝丁酯与盐酸羟胺,三氯化铁试液反应,生成羟肟酸铁配位化合物。用于羧酸及其酯类的鉴别。

24 1.对氨基水杨酸钠 NaNO2试液 二)重氮化-偶合反应(芳香第一胺反应) 重氮盐 凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。
碱性β-萘酚 偶氮染料 1.对氨基水杨酸钠 NaNO2试液 PAS-Na H+ 重氮盐 (无色) 橙红色或猩红色

25 请问,贝诺酯有该反应吗?

26 2. 水解后反应 贝诺酯具有潜在芳伯氨基 3. 甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产生橙红色。

27 三)氧化反应 甲芬那酸的硫酸溶液,加热后显黄色,并有绿色荧光,与重铬酸钾试液反应,即呈深蓝色,随即变为棕绿色。
+ K2Cr2O7 深蓝色 棕绿色 甲芬那酸 + H2SO4 黄色 绿色荧光[JP(15)]

28 四)水解反应 1.阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3试液 水杨酸钠+醋酸钠 H+化 水杨酸↓(白色)+醋酸↑(臭味) ASA

29 2.双水杨酯也有类似反应:双水杨酸和氢氧化钠溶液煮沸后,加稀盐酸酸化,生成白色水杨酸沉淀。
3.羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后,可与硝酸汞试液反应生成沉淀,上清液呈红色。 4. 氯贝丁酯加碱水解后,可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫色异羟肟酸铁。

30 五)分解产物反应 丙磺舒加热分解,生成SO2气体,有臭味 丙磺舒与NaOH熔融分解成Na2SO3, 经硝酸氧化成Na2SO4。

31 六)紫外吸收光谱法 1. 测定λmax ;λmin。 例如:布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml;
λmax : 265nm, 273nm; λmin。245nm, 271nm。 2. 在λmax 处测定一定浓度供试液的吸收度A。 例如:羟苯乙酯,5μg/ml λmax =295nm; A = 0.48 3. 在λmax 处测定供试液的百分吸收系数。 例如:贝诺酯在λmax =240nm; E1%1cm = 730~760

32 例如:对氨基水杨酸钠10μg/ml; A265/A299 = 1.50~1.56 再例如:甲芬那酸14μg/ml;
4. 在规定的波长测定吸收度比值(即双波长吸收度比值法) 例如:对氨基水杨酸钠10μg/ml; A265/A299 = 1.50~1.56 再例如:甲芬那酸14μg/ml; A278~280/A348~352 = 1.15~1.30

33 本类药物的紫外吸收光谱特征

34 七)IR吸收光谱 《中国药典》(2005)采用此法用于大多数本类药物的鉴别。

35 对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱 C=C C-O N-H C-N N-H、 O-H 3700~2900cm-1 1580cm-1

36 三、特殊杂质检查 (一)阿司匹林中特殊杂质的检查 主要项目有:游离水杨酸、溶液澄清度、易碳化物。

37 水杨酸的检查: ASA中SA的来源有: (1)生产过程中乙酰化不完全; (2)贮藏过程中水解产生。
检查原理:利用阿司匹林结构中无酚羟基,不与高铁盐(Fe3+)作用,而水杨酸则可与Fe3+反应生成紫堇色,在相同条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进行比较,不得更深,从而控制游离水杨酸的限量。 阿司匹林原料与其制剂(片剂、肠溶片、栓剂)均需作本项检查,限量分别为0.1%、0.3%、1.5%、1.0%。

38 溶液的澄清度 检查——酚类、苯酯类杂质。 原理——利用杂质与阿司匹林在碳酸钠溶液中的溶解度差异,规定一定量样品在碳酸钠溶液中应澄清。

39 易炭化物的检查: 检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质。
检查方法:取供试品0.5g,缓缓加入含硫酸(95.0%)5ml的比色管中,振摇使其溶解,静置15分钟后观察,溶液如显色,与对照液(取比色用氯化钴液0.25ml,比色用重铬酸钾液0.25ml,比色用硫酸铜液0.40ml,加水使成5ml)比较,不得更深。

40 (二)对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查 间氨基酚杂质的检查 (1)合成原料中反应未完全留下; (2)在贮藏时受热受潮脱羧(-CO2)产生。

41 检查方法 双相滴定法 《中国药典》(2005版)采用双相滴定法进行。利用PAS-Na不溶于乙醚,而间氨基酚易溶于乙醚性质,用乙醚萃取后,盐酸(0.1mol/L)滴定,以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。

42 检查方法 HPLC法 USP(24)采用离子对高效液相色谱法检查间氨基酚的限量。

43 (三)甲芬那酸中特殊杂质的检查 甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2,3-二甲基苯胺在Cu的催化下缩合而成,因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。
合成工艺:

44 铜盐检查法 分光光度法: 原子吸收分光光度法:取1g样品测定,以铜标准液对照,限量10ppm。

45 2000版药典方法

46 《中国药典》(2005版)新方法 HPLC法 色谱柱:C18
流动相:0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(Ph5.0)-乙腈-四氢呋喃( ) 检测波长:254nm 限度:供试品溶液的单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/5,各杂质峰面积之和不得大于对照品溶液主峰面积。

47 对氯酚及挥发性杂质检查:GC、HPLC法( 略)
(四)氯贝丁酯中特殊杂质的检查 对氯酚及挥发性杂质检查:GC、HPLC法( 略) (五)丙磺舒中杂质的检查 检查氯化物、硫酸盐以及有关物质检查(TLC法) (六)苯甲酸中易氧化物的检查 高锰酸钾氧化滴定法

48 四、含量测定 一)酸碱滴定法 1.直接滴定法 基于本类药物-COOH;可用碱直接滴定,如 ASA的含量测定。 原理: 条件:
在中性乙醇中,以酚酞作指示剂;摩尔比为1:1。 应用: 多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定;USP和BP还用于甲芬那酸的测定。

49 示例: 《中国药典》(2005)中丙磺舒的含量测定:
取本品约0.6g,精密称定,加中性乙醇50ml溶解后,加酚酞指示剂数滴,用氢氧化钠(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液相当于28.54mg的C13H19NO4S. 其中f是滴定液的 浓度校正因子, T是滴定度,mg/ml

50 2.水解后剩余滴定法 原理——利用阿司匹林分子中的酯键,先加过量定量的NaOH溶液使之水解,然后用硫酸滴定剩余的NaOH。

51 例:阿司匹林含量的测定 取阿司匹林1.5040g,准确加入氢氧化钠滴定液(0.5mol/L, f=1.004 )50.0ml,水浴上煮沸15min,放冷后以酚酞为指示剂,用硫酸滴定液(0.25mol/L,)滴定,并将滴定结果用空白试验校正,每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于45.04mg乙酰水杨酸。样品消耗硫酸滴定液17.05ml,空白消耗49.95ml,本品含量为?

52 羟苯乙酯的含量测定

53 3. 两步滴定法 1. 阿司匹林片剂的含量测定 因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸,故不能采用直接滴定法,而须采用先中和与供试品共有的酸(稳定剂及水杨酸),再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。 第一步为中和 ASA + NaOH ASA-Na + H2O 水解产物SA + NaOH SA-Na + H2O 酸性稳定剂+ NaOH 中性盐

54 第二步:水解与测定

55 2. 氯贝丁酯含量测定 第一步:中和酸性杂质 第二步:水解与测定

56 二)亚硝酸钠滴定法 对氨基水杨酸钠有芳伯氨基,在HCl中与 NaNO2发生重氮化反应 Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-N2Cl + NaCl + 2H2O 因此可用亚硝酸钠滴定法测定其含量,此法在下节重点讨论。

57 三)双相滴定法 滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中,使滴定反应完全,终点清晰,
这是有机酸芳酸碱金属盐类常用的测定方法,在水相中加入与水不相溶的有机溶剂(如乙醚),并置分液漏斗中用标准酸进行滴定。 例:苯甲酸钠的含量测定,以甲基橙为指示剂,用盐酸标准液滴定至水层显橙红色。 滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中,使滴定反应完全,终点清晰,

58 四)紫外分光光度法 1.直接紫外分光光度法 丙磺舒片的测定: Ch.P(2005) 在HCl中,采用百分吸收系数法。
BP(1998)在盐酸-乙醇中,采用百分吸收系数法. USP(24)用氯仿提取后,采用对照品比较法。

59 2.离子交换-紫外分光光度法 氯贝丁酯及其制剂 Ch.P(2000)采用酸碱滴定法;当含有酸性杂质对氯酚时,可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质。 在甲醇溶液中,226nm波长处测定吸光度,采用标准品作对照。

60 (三)柱分配色谱-紫外分光光度法

61 阿司匹林胶囊的含量测定

62 五、HPLC法 Ch.P(2005)阿司匹林肠溶胶囊、栓剂、及泡腾片、布洛芬缓释胶囊、滴剂、口服液、等的含量测定采用此法。

63 例:ASA栓剂的HPLC测定

64 小 结 1、芳酸及其酯类药物的结构特征及分类,熟悉其理化性质(溶解性、酸性) 。 2、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的代表药结构。 3、掌握水杨酸类药物的鉴别反应(三氯化铁反应、水解反应、重氮化-偶合反应)。

65 4、掌握阿司匹林、对氨基水杨酸钠中的特殊杂质(水杨酸 、间氨基酚)。
5、掌握直接滴定法、两步滴定法对阿司匹林片进行含量测定的原理与计算。 6、掌握双相滴定法对苯甲酸钠进行含量测定的原理。

66 练习与思考 [单选题] 1.阿斯匹林中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B.砷盐 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯酚
2.对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸

67 [配伍选择题] 各种药物的鉴别试验: FeCl3反应 B.水解后FeCl3反应 C. AgNO3反应 D.重氮化-偶合反应 E. 麦芽酚反应
1. 阿斯匹林 2. 水杨酸 3. 对氨基水杨酸钠 4. 苯甲酸 B A D A

68 各种药物的含量测定方法: A. 直接酸碱滴定法 B. 两步酸碱滴定法 C. 亚硝酸钠溶液滴定法 D. HPLC法 E. 双相滴定法 5. 苯甲酸钠 6. 阿斯匹林 7. 阿斯匹林栓剂 8. 对氨基水杨酸钠 E B D C

69 [多选题] 1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有 A。水杨酸 B. 盐酸普鲁卡因 C. 对氨基水杨酸钠 D. 对氨基酚 E. 阿斯匹林 2. 能发生重氮化-偶合反应的药物有 A。水杨酸 B. 阿斯匹林 C. 对氨基水杨酸钠 D. 对氨基酚 E. 贝诺酯


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