先导化合物优化（Lead Optimization)

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1 先导化合物优化（Lead Optimization)
目标：改善药效、药代、物化性质、安全性 方法： Dissection & shearing Association Local manipulation Isosterism Topliss

2 1. Dissection & Shearing 吗啡
盐酸美沙酮(简称美沙酮)为μ阿片受体激动剂，药效与吗啡类似，具有镇痛作用，并可产生呼吸抑制、缩瞳、镇静等作用。与吗啡比较，具有作用时间较长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点，是二战期间德国合成的替代吗啡的麻醉性镇痛药。20世纪60年代初期发现此药具有治疗海洛因依赖脱毒和替代维持治疗的药效作用。

3 普鲁卡因是局部麻醉药,毒性比可卡因低。

4 2. Association 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药（Twin drugs ）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。

5 双分子孪药 尼群地平二氢吡啶类化合物，血管平滑肌中钙离子通道高度有效抑制剂。Beta受体形成二体？

6 协同孪药 血管舒张剂肼基哒嗪 b-受体阻断剂propranolol Paracetamol 扑热息痛 Aspirin
阿司匹林（Aspirin）和对乙酰氨基酚（Paracetamol）均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯（Benorilate），具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。贝诺酯也属于前药。 Aspirin Paracetamol 扑热息痛

7 双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮 Chlorambucil, 化疗药物，治疗CLL Prednisolone, Cortisol类似物，消炎
苯丁酸氮芥（Chlorambucil）是抗肿瘤药，但毒性较大。设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路将泼尼松龙（Prednisolone）和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司汀（Prednimustine)，降低了苯丁酸氮芥的毒性。 Vitamin E Retinoic acid 抗溃疡，治疗褥疮 （外用）

8 通过间隔基相连 药效结构的拼合 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease. huprines

9 3. Local manipulation 同系物变换 开环 关环 引入烯键 大基团的引入、除去或置换 改变基团的电性

10 同系物变换(Homology principle)
A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion 麻醉剂 100 90 80 R Duration of Anaesthesia (min) H 11 CH3 23 C2H5 34 C3H7 49 C4H9 93 70 60 50 40 30 20 10 H C1 C2 C3 C4 C5 C6

11 活性递增 解痉挛 R Spasmolytic activity CH3 8 C2H5 12 C3H7 24 C4H9 98 C5H11
240 C6H13 410 C7H15 490 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 H C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7

12 PAF-acether 同系物的抗凝作用 Chain length 1400 1200 1000 800 600 400 200 3 5 9
3 5 9 11 15 17 19 Chain length

13 GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性 70 60 50 40 30 20 10 n=1 n=2 n=3 n=4 n=5

14 Alternation: 氨基喹啉类的抗疟活性
100 80 60 40 ％ Effect 20 n 4 5 6 7 8 9 10

15 羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性 60 50 40 30 20 10 n 3 4 5 6 7

16 Inversion R 血压升高 血压降低 H ＋＋ － CH3 C2H5 ＋ C3H7 i-C3H7 C4H9 i- C4H9
Carbachol 拟胆碱药 Dibutoline 抗胆碱药

17 合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质 (药效不变/药效增强/药效降低/产生新药效/活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药

18 作用增强 Ofloxacin: 杀菌剂

19 氯胍前药 环氯胍 diethylstibestrol allenestrol estradiol 开环可能降低药理活性
Cycloguanil is a dihydrofolate reductase inhibitor,and is a metabolite of the antimalarial drug proguanil; 三聚氰胺Melamine diethylstibestrol estradiol allenestrol 开环可能降低药理活性

20 引入烯键 插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。
可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。

21

22 作用相似，时间缩短

23 大基团的引入、去除或置换 H1 receptor antagonist H1 receptor agonist 乙酰胆碱
引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布 H1 receptor antagonist H1 receptor agonist 乙酰胆碱

24 a-肾上腺能激动剂 拮抗剂(血管扩张药） b-受体阻断药

25 易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位

26 稳定基团换以易变基团，使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用
中枢积蓄致惊

27 引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变药物的作用范围

28 限制药物分布可提高药物的选择性作用 

29 改变基团的电性 -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 同时具有-R和-I的基团
诱导效应(由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力) 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- 共轭效应（分子中存在－共轭或p－共轭，电子离域化导致的电荷流动） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR -I 吸电子诱导效应

30 4. 生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学
原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres， 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 1921, Hückle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体

31 Hydride displacement theory
从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似

32 1932, Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 50´ Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体 I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring) 70´ Burger classical isosteres nonclassical isosteres

33 classical isosteres 1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F
b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR 3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. >C< >Si< b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-

34 nonclassical isosteres
1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O S- 4. Carbonyl group

35 5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group

36 8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen

37 Bioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitors

38 In vitro inhibition of acetylcholinesterase：pyridine, thiadiazole, and triazine replacement of the pyridazine ring

39 An indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.

40 5. Topliss决策法