第十一章 固体制剂-1 （散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）.

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1 第十一章 固体制剂-1 （散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）

2 第一节 概述 常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等 与液体制剂相比，其： （1）物理、化学稳定性比液体制剂好，
第一节 概述 常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等 与液体制剂相比，其： （1）物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便； （2）制备过程前处理的单元操作经历相同； （3）药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。

3 一、固体制剂在胃肠道中的行为特征 溶解 崩解 口服给药 不同剂型在体内的吸收路径 剂型 崩解或分散 溶解过程 吸收 片剂 + 胶囊剂 颗粒剂
血液循环 溶解 崩解 口服给药 生物膜 不同剂型在体内的吸收路径 剂型 崩解或分散 溶解过程 吸收 片剂 + 胶囊剂 颗粒剂 - 散剂 混悬剂 溶液剂

4 口服制剂吸收的快慢顺序： 溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂 > 胶囊剂 > 片剂 > 丸剂

5 药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS (CS-C) K=D/Vδ
D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度 δ-扩散边界层厚 C-药物的浓度 V-溶出介质的量

6 改善药物溶出速度的措施： （1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌） （3）提高药物的溶解度（提高温度，改变 晶型，制成固体分散物等） 粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。

7 二、固体剂型的制备工艺 药物 造粒 压片 粉碎 过筛 混合 散剂 颗粒剂 片剂 胶囊剂

8 第二节 固体制剂的单元操作 n = D1/D2 （一）粉碎 1.粉碎 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。
第二节 固体制剂的单元操作 （一）粉碎 1.粉碎 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。 粉碎度或粉碎比（n） 功能比（ work index)：是将无穷大（ D1= ）的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量。功能数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。 D1粉碎前的粒度 D2粉碎后的粒度 n = D1/D2

9 粉碎操作的意义： 有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度； 有利于各成分的混合均匀； 有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度； 有助于从天然药物中提取有效成分等。

10 2. 粉碎机制 施加的压力超过物料的屈服应力时则发生塑性变形，当应力超过物料本身分子间内聚力时即可产生裂隙或裂缝，最后被破碎。 3
2.粉碎机制 施加的压力超过物料的屈服应力时则发生塑性变形，当应力超过物料本身分子间内聚力时即可产生裂隙或裂缝，最后被破碎。 3.粉碎的能量消耗 粉碎所需的能量很大，但其能量利用率很低

11 4.粉碎机 （1）研钵 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成， （2）球磨机 在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。

12 粉碎机 （3）冲击式粉碎机（impact mill） 对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。 锤击式粉碎机 冲击柱式粉碎机

13 粉碎机 （4）气流粉碎机（jet mill） 特点： ①适用于粒度要求为3-20 μm的超微粉碎 ②适于热敏性物料和低熔点物料的粉碎 ③ 可用于无菌粉末的粉碎 ④粉碎费用高

14 各种粉碎机的性能比较 粉碎机类型 粉碎作用力 粉碎后粒度(μm) 适应物料 球磨机 磨碎、冲击 20~200 可研磨性材料 滚压机
压缩、剪切 软性粉体 冲击式粉碎机 冲击 4~325 大部分医药品 胶体磨 磨碎 软性纤维状 气流粉碎机 撞击、研磨 1~30 中硬度物质

15 （二）筛 分 1.筛分法（sieving method)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。 筛分的目的----为了获得较均匀的粒子群

16 “目”数表示筛号，即以每一英寸(25.4mm)长度上
的筛孔数目表示， 孔径大小常用微米表示。

17 粉末的分级和要求

18 2. 筛分装置 筛分用的药筛分冲眼筛和编织筛两种。 按运动方式，振动筛分为摇动筛和振荡筛。

19 （一）混合（mixing） 二、混合与捏合
1.混合 将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。

20 2、混合度的表示方法 (1)标准偏差()或方差(2) 式中，n为抽样次数；Xi为某组分在第I次抽
样中的分率(重量或个数)； 为样品中某一组 分的平均分率，以表示某一组分的理论分率。

21 (2)混合度(degree of mixing)
∞为两组分完全混匀状态下的标准偏差；t为两组分在混合时 间t时的标准偏差。 完全分离状态M0=0；完全混匀状态M∞ =1。混合度M介于0-1 之间。

22 3、混合机理 (1)对流混合(convective mixing) 固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。 (2)剪切混合(shear mixing) 由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。 (3)扩散混合(diffusive mixing) 由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。

23 操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）
4.混合的影响因素 离析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。 物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度） 设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。） 操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）

24 5、混合方式与设备 混合方法 混合设备 实验室常用：搅拌、研磨、过筛等。 大生产多用：搅拌、容器旋转方式。 （1）容器旋转型混合机
V型混合机 双锥型混合机 水平圆筒型混合机

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26 （2）容器固定型混合机

27 均匀混合的措施： ①组分的比例： ②组分的密度：
组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法 （又称配研法）混合，即量小药物研细后，加 入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混 合至全部混匀，再过筛混合即成。 ②组分的密度： 若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻） 或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大 （质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。

28 ③组分的粘附性与带电性 一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。 ④含液体或易吸湿性的组分 如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决。

29 均匀混合的措施： ⑤形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量避免形成低共熔物的混合比。

30 三、制粒 制粒的目的 改善流动性； 防止各混合成分的离析； 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附； 调整堆密度，改善溶解性能；
改善片剂生产中压力的均匀传递。

31 （一）湿法制粒 1.湿法制粒方法与设备： 1）挤压制粒方法与设备 2）转动制粒方法与设备 3）高速搅拌制粒方法与设备 4）流化床制粒方法与设备 5）复合型制粒方法与设备

32 1）挤压制粒方法与设备 挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。

33 挤压制粒的关键和准则： 挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合） 在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。 软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则。

34 挤压式制粒机的特点: ①颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应压片的需要；颗粒的 ②粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.3~30mm左右，粒子为圆柱状，粒度分布较窄； ③制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产； ④制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。

35 2）转动制粒方法与设备 在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。
粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备2~3mm以上大小的药丸。 2）转动制粒方法与设备 在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。

36 3）高速搅拌制粒方法与设备 先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。

37 高速搅拌制粒主要影响因素： ①粘合剂的种类、加入量、加入方式； ②原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒)； ③搅拌速度； ④搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。

38 高速搅拌制粒的特点： ①颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定；
②可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒； ③在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。

39 4）流化床制粒方法与设备 当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。

40 流化床制粒主要影响因素： ①粘合剂的种类、加入量； ②原料粉末的粒度；
③操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。

41 流化床制粒的特点： ①在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。
②制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。

42 5）复合型制粒方法与设备 复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备。 多以流化床为母体进行的多种组合。

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44 搅拌转动流化制粒机 搅拌转动流化制粒机综合了搅拌、转动、流化制粒的特征。 具有在制粒过程中不易出现结块、喷雾效率高、制粒速度快等优点。 可用于颗粒的制备、包衣、修饰，球形化颗粒的制备等。 搅拌转动流化制粒机具有四种不同功能：离心转动、悬浮运动、旋转运动、整粒作用。

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46 复合制粒的主要影响因素： ①粘合剂的性质； ②喷雾状况； ③流化空气的速度与温度； ④搅拌桨的形状与转速； ⑤流化板的通气方式； ⑥装料量与静高。

47 （二）干法制粒 压片法：利用重型压片机将物料粉末压成直径约20-25mm的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。 滚压法：利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成一定大小的颗粒的方法。

48 （三）其他制粒法 1.喷雾制粒法 喷雾制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。

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50 喷雾制粒的特点： ①由液体直接得到粉末关固体颗粒；
②热风温度高，但雾滴比表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理； ③粒度范围约在30至数百微米，堆密度约在200~600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。

51 喷雾制粒的缺点： ①设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能耗大、操作费用高； ②粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。

52 喷雾制粒技术的应用： 抗生素粉针的生产、微囊的制备、固体分散体的制备以及中药提取液的干燥等。

53 2.液相中晶析制粒法 液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶 的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形
颗粒的方法。因其颗粒形状为球形，故也称为 球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。

54 球晶制粒法 球晶制粒技术原则上需要三种基本溶剂，即使药物溶解的良溶剂、使药物析出结晶的不良溶剂和使药物结晶聚结的液体架桥剂。 液体架桥剂在溶剂系统中以游离状存在，即不混溶于不良溶剂中，并优先润湿析出的结晶使之结聚成粒

55 制备方法： 常用方法是先将药物溶解于液体架桥剂与良溶剂的混合液中，然后搅拌下将药物溶液注入于不良溶剂中。 液体架桥剂也可根据需要或加至不良溶剂中或析出结晶后再加入。

56 球晶制粒的特点： ①在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形化过程，结晶(第一粒子)与球形颗粒(第二粒子)的粉体性质可通过改变溶剂、搅拌速度及温度等条件来控制； ②制备的球形颗粒具有很好流动性，接近于自由流动的粉体的性质，充填充性和压缩成形性也好； ③利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功能性球形颗粒，方便、重现性好。

57 Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式： 从液体架桥到固体架桥过渡主要有两种形式：
（四）湿法制粒机理 (1)由范德华力、静电力、磁力产生的固体粒子间引力 (2)自由流动的液体(freely moveable liquid)产生的界面能力和毛细能力 (3)不可流动液体(immobile liquid)产生的附着力与粘着力 (4)粒子间固体桥(solid bridges) (5)粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 1、粒子间的结合力 Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式： (1) 架桥液中被溶解的物质 (可溶性粉合剂或药物)经干燥后析出结晶而成固体架桥。 (2) 高粘度的液体架桥在干燥时溶剂蒸发，残留的粘合剂成为固体架桥。 2、从液体架桥到固体架桥过渡 从液体架桥到固体架桥过渡主要有两种形式：

58 四、固体的干燥 干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。 使湿分汽化的加热方式有：热传导加热、对流加热、热辐射加热、介电加热等。 干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性，但并不是说干燥后水份含量越低越好。

59 （一）湿空气的性质 湿空气是绝干空气和水蒸气的混合物。能用于干燥的湿空气必须是不饱和空气，从而可继续容纳水分。 采用热空气作为干燥介质的目的不仅是为了提供水分气化所需的热量，而且是为了降低空气的相对湿度以提高空气的吸湿能力。 空气性质对物料的干燥影响很大，而且随着干燥过程的进行不断发生变化。

60 (1)干球温度与湿球温度 ①干球温度(dry bulb temperature)是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用t表示。
②湿球温度(wet bulb temperature)是在温度计的感温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度，常用tw表示。 当空气达饱和时， t=tw。 当空气未饱和时， t>tw。 空气的湿度越小， t和tw的差值越大。

61 (2)湿度和相对湿度 ①空气湿度(humidity，H)系单位质量干空气带有的水蒸气的质量(kg水蒸气/kg干空气)。 H=0.622p/(P-p) 式中，P为湿空气的总压，Pa；p为水蒸气分压；0.622为水分子量18与空气分子量29之比。

62 (2)湿度和相对湿度 饱和空气的RH=100%； 未饱和空气的RH<100%； 绝空气的RH=0%；
②相对湿度 (relative humidity，RH) 是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中水蒸气分压ps之比的百分数，常用RH%表示。 RH%= p/ps×100% 饱和空气的RH=100%； 未饱和空气的RH<100%； 绝空气的RH=0%； 空气的相对湿度直接反映空气中湿度的饱和程度。

63 （二）物料中水分的性质 1.平衡水分与自由水分
根据物料中所含水分能否干燥来划分平衡水分与自由水分。 ①平衡水分 (equilibrium water)系指在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分，是不能干燥的水分。 平衡水分与物料的种类、空气状态有关，根据干燥要求选择适宜的空气条件。 ②自由水分(free water)系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分，是能干燥除去的水分。

64 2.结合水分与非结合水分 ①结合水分 (bound water)系指以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分。
根据物料中所含水分的干燥难易程度来划分结合水分与非结合水分。 ①结合水分 (bound water)系指以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分。 由于结合水分与物料结合力强，干燥速度缓慢，如动植物细胞壁内的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等。 ②非结合水分(nonbound water)系指以机械方式结合的水分，与物料结合力很弱，干燥速度较快。

65 （三）干燥机制与干燥速度 1、干燥机制 ①pw>p，进行干燥； ②pw=p，干燥即行停止； ③pw<p，吸湿。
tw为物料表面温度； δ为物料表面气膜的厚度。

66 2.干燥速度 干燥速度是单位时间、单位干燥面积上被干物料所能汽分的水分量。即水分量的减少值，其单位kg/(m2·s)。
U=dW/Ad=-Gdx/Ad 式中，U为干燥的速度，kg/(m2·s)； dW为d干燥时间(s)内水分的蒸发量，kg；A为被干物料的干燥面积，m2； G为湿物料中所含绝干物料的质量，kg；dx为物料的干基含水量的变化，kg水分/kg绝干料；负号表示物料中含水量随干燥时间的增加而减少。

67 在干燥计算中常采用干基含水量 （四）干燥器的水分蒸发量与空气消耗量 1.物料中含水量的表示方法
湿物料是由绝干物料与水分所组成，含水量有两种表示方法： ①湿基含水量w,以湿物料为基准的浓度表示法。 W = 湿物料中水分的质量/湿物料总质量×100% ②干基含水量x,以绝干物料为基准的浓度表示法。 x = 湿物料中水分的质量/湿物料中绝干物料的质量×100% 在干燥计算中常采用干基含水量

68 2.水分蒸发量W(kg/s)与空气消耗量L(kg干空气/s)
①按干基计算水分蒸发量： W=G(x1-x2) ②湿基计算水分蒸发量： W=G1(w1-w2)/(1-w2)=G2(w1-w2)/(1-w1) ③空气消耗量L: L=W/(H2-H1) 式中，干燥前后物料的量(G1 ，G2)；物料中的含水量(w1 ，w2或x1 ,x2)；干燥过程中空气湿度由H1变成H2。

69 （五）干燥方法与设备 (1)干燥方法 ①按操作方式分类：间歇式、连续式。 ②按操作压力分类：常压式、真空式。 ③按加热方式分类：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。

70 (2)干燥设备 1) 厢式干燥器 厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法。 厢式干燥器设备简单，适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中。 但劳动强度大，热量消耗量大。

71 (2)干燥设备 2) 流化床干燥器 亦称沸腾干燥器，构造简单，操作方便，有利于传热、传质，提高了干燥速率；物料停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。 但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。

72 (2)干燥设备 3) 喷雾干燥器 ①喷雾干燥蒸发表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿温度，一般50℃左右，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。 ②干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。

73 (2)干燥设备 4) 红外干燥器 是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。 ①波长范围0.72~1000m； 0.72~5.6m近红外； 5.6~1000m远红外。 ②优点：受热均匀、干燥快、质量好； 缺点：电能消耗大。

74 (2)干燥设备 5) 微波干燥器 ①使用的频率为915Hz和245Hz。 ②优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便； 缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响。

75 第三节 散 剂 一、概述 散剂（Powders）系指药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂，可外用也可内服。
第三节 散 剂 一、概述 散剂（Powders）系指药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂，可外用也可内服。 其分类有如下三种方法： ①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂； ②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散； ③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。

76 散剂具有以下一些特点： ①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； ②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； ③贮存、运输、携带比较方便； ④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。 飞散性、附着性、团聚性、吸湿性

77 物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存
散剂的制备 （一）散剂的制备工艺 物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存 将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。

78 2.分剂量 分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。 常用的方法：目测法、重量法、容量法。机械化生产多采用容量法。

79 散剂的质量检查 1）粒度 局部用散剂按单筛分法依次检查，通过七号筛的细粉重量不低于95%。 2）均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。 3）水分 取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0％。 4）装量差异 单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定。 散剂装量差异限定要求

80 散剂的质量检查 5）吸湿性 散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。 临界相对湿度（critical relative humidity, CHR) 是水溶性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮。

81 第四节 颗粒剂 一、概述 颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。 颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。

82 颗粒剂的特点 （1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少； （2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂； （3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性； （4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。

83 二、颗粒剂的制备 颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。 ①制软材 ②制湿颗粒（流化制粒）
③湿颗粒的干燥 ④整粒与分级 ⑤质量检查与分剂量

84 三、颗粒剂的质量检查 ①外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。 ②粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得过8％。 ③干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0％。

85 颗粒剂的质量检查 ④溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。 ⑤装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。

86 颗粒剂的质量检查

87 第五节 片剂 一、概述 片剂 （Tablets）是指药物与适宜的辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）。

88 （一）片剂的特点 片剂的优点： 剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；
化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护； 携带、运输、服用均较方便； 生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低； 可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。

89 （一）片剂的特点 片剂的缺点： 幼儿及昏迷病人不易吞服； 压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；
如含有挥发成分，久贮含量有所下降。

90 （二）片剂的分类 根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等： l．口服用片剂 (1)普遍压制片（Compressed tablets） 普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的 未包衣的常释片剂。

91 (2) 包衣片(coated tablets)
口服用片剂 (2) 包衣片(coated tablets) 包衣片指压制片(常称片心)外面包有衣膜的片剂。 按照包衣物料或作用的不同，可分为： 糖衣片(sugar coated tablets) ； 薄膜衣片(film coated tablets) ； 肠溶衣片(enteric coated tablets)等。 如牛黄解毒片、 银黄片、 盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。

92 (3) 泡腾片（EFFERVESCENT TABLETS）
口服用片剂 (3) 泡腾片（EFFERVESCENT TABLETS） 泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。泡腾崩解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成对构成的混合物，遇水时二者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解后饮用。 非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。

93 (4) 咀嚼片（Chewable tablets）
口服用片剂 (4) 咀嚼片（Chewable tablets） 是在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适用于小儿服用，对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。

94 (5) 分散片(dispersible tablets)
口服用片剂 (5) 分散片(dispersible tablets) 系遇水可迅速崩解并均匀分散的片剂（21℃±1℃ 下水中3min即可崩解分散，并通过180μm孔径的筛网）加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。 如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。

95 (6) 缓释片（Sustained release tablets） 或控释片（Controlled release tablets）
口服用片剂 (6) 缓释片（Sustained release tablets） 或控释片（Controlled release tablets） 能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂。具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点。

96 (7) 多层片（MULTILAYER TABLETS）
口服用片剂 (7) 多层片（MULTILAYER TABLETS） 是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。 如胃仙-U片

97 (1) 舌下片（Sublingual tablets）
2. 口腔用片剂 (1) 舌下片（Sublingual tablets） 舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。 可避免肝脏对药物的首过作用。 如硝酸甘油片

98 口腔用片剂 (2) 口含片（toroches）
口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。常用于口腔及咽喉疾病的治疗。 如复方草珊瑚含片

99 (3) 口腔贴片（ Buccal tablets ）
口腔用片剂 (3) 口腔贴片（ Buccal tablets ） 贴在口腔粘膜，药物直接有粘膜吸收，发挥全身作用的片剂。 适用于肝脏首过作用较强的药物。

100 3. 外用片剂 （1）可溶片 系指临床前能溶解于水的非包衣片。 一般用于漱口、消毒、洗涤伤口等 （2）阴道片与阴道泡腾片 系指置于引导内发挥作用的片剂

101 二、片剂的常用辅料 辅料（excipients or adjuvants）系指片剂中除药物以外的所有附加物料的总称，亦称赋形剂。 作用
填充作用 粘合作用 吸附作用 崩解作用 润滑作用

102 片剂辅料的质量要求 必须具有较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应 对人体无毒、无害、无不良反应 不影响主药的疗效和含量测定。

103 （一）稀释剂 稀释剂（Diluents） 的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（Fil1ers）。
常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等； 由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。

104 稀释剂 1.淀粉（STARCH) 性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。 可压性差 常于可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。

105 稀释剂 2.糖粉（SUGAR) 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。 吸湿性较强 常于糊精、淀粉配合使用。

106 稀释剂 3.糊精（DEXTRIN) 淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。 粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。
糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。 影响崩解度和主药含测。

107 稀释剂 4.乳糖（LACTOSE) 由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。
化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。 可压性好 乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。 非结晶性乳糖可供粉末直接压片。

108 稀释剂 5.预胶化淀粉 预胶化淀粉亦称可压性淀粉(pregelatinized starch)，又称-淀粉，是新型的药用辅料。
本品具有良好的流动性、 可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。 本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。

109 6.微晶纤维素 （MICROCRYSTALLINE CELLULOSE, MCC)
稀释剂 6.微晶纤维素 （MICROCRYSTALLINE CELLULOSE, MCC) 微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性， 亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。 片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。 国外产品的商品名为Avicel。并根据粒径约不同有若干规格。

110 稀释剂 7.无机盐类 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。 在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。

111 稀释剂 8.糖醇类 甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，在口 中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼 具一定的甜味，在口中无砂砾感， 因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵， 常与蔗糖配合使用。

112 （二）湿润剂与粘合剂 湿润剂 (moistening agent)系指本身无粘性， 但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、压片的目的。 粘合剂 (adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。 选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。

113 (1)蒸馏水 (distilled water)
润湿剂 (1)蒸馏水 (distilled water) 1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。 2）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是 无色、无嗅、无味的液体。 3）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出 粘性的制粒物料。

114 润湿剂 (2)乙醇(ethanol) 可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。 中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。

115 粘合剂 1. 淀粉浆 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。 冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成； 煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。

116 （Methylcellulose，MC ）
粘合剂 2. 纤维素衍生物 （1）甲基纤维素 （Methylcellulose，MC ） 甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为2% ~10%。

117 ( hydroxypropylcellulose，HPC)
粘合剂 2. 纤维素衍生物 （2）羟丙基纤维素 ( hydroxypropylcellulose，HPC) 羟丙基纤维素系纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，可做湿法制粒、粉末直接压片的粘合剂。

118 ( hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)
粘合剂 2. 纤维素衍生物 （3）羟丙甲纤维素 ( hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC) 羟丙基甲基纤维素系纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，常用浓度为 2% ~10%)。

119 粘合剂 2. 纤维素衍生物 （4）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）
本品为纤维素的半合成品，为白色粉末， 易溶于水，不溶于乙醇，粘性很强，是一种新型粘合剂，常用浓度为 l% ~2%。 与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素C片， 即是用此种办法制成。

120 粘合剂 2. 纤维素衍生物 （5）乙基纤维素 ( ethylcellulose, EC)
系纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的粘合剂。 常用浓度为 2% ~ 10%。

121 ( polyvinylpyrrolidine，PVP）
粘合剂 3.聚维酮 ( polyvinylpyrrolidine，PVP） 本品为黄色高分子聚集合物， 化学性质稳定， 既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。 常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。

122 粘合剂 4.明胶（gelatin) 溶于水形成胶桨，其粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随防置时间变硬。 适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。

123 ( polyethylene glycol，PEG)
粘合剂 5. 聚乙二醇 ( polyethylene glycol，PEG) 根据分子量不同有多种规格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合剂。PEG溶于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。 适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。

124 粘合剂 6. 其他粘合剂 制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。
聚乙烯醇(PVA，常用浓度为5%~20%) 、蔗糖(常用浓度为50~70%) 、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸钠、 单月桂酸酯等。 制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。

125 （三）崩解剂（disintegrants）
崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。 崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。 崩解剂的作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。

126 崩解剂的作用机理 毛细管作用:崩解剂在片剂中易形成润湿的毛细管通道。水迅速通过毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。 膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀力，从而瓦解片剂的结合力。 润湿热：物料在水中产生溶解热，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂膨胀。 产气作用：由于化学反应产生气体的崩解剂。

127 崩解剂 1. 干淀粉 干淀粉是一种最为经典的崩解剂，在 100~105℃下干燥1h，含水量在8%以下。吸 水性较强且有一定的膨胀性（186%），较适 用于水不溶性或微溶性药物的片剂， 但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易 溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的 水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍 了片剂内部淀粉的吸水膨胀。

128 （carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)
崩解剂 2. 羧甲基淀粉钠 （carboxymethyl starch sodium，CMS-Na) 是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著， 吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用）， 是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。

129 崩解剂 3. 低取代羟丙基纤维素 （L－HPC） 低取代羟丙基纤维素这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。 由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%～700%（取代基占10%～15%时）。 崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%～5%。

130 4. 交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium, CCNa)
崩解剂 4. 交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium, CCNa) 交联羧甲基纤维素钠是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用； 当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。

131 (cross – linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVPP)
崩解剂 5. 交联聚维酮 (cross – linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVPP) 交联聚乙烯比咯烷酮是流动性良好的白色粉末； 在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越。 已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。

132 （effervescent disintegrants)
崩解剂 6. 泡腾崩解剂 （effervescent disintegrants) 泡腾崩解剂是专用于泡腾片的特殊崩解剂。 常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等。最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。 遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。 含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。

133 内加法是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。
外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。 崩解剂的加入方法： 内加法是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。 （1）外加法 （2）内加法 内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂占崩解剂总量的50~70%，外加的占25%~50%。 （3）内、外加法

134 （四）润滑剂（lubricants） 减少重量差异 保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。 保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。
在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中： ①助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质； ②抗粘剂（Antiadherent）是防止物料粘着于冲头表面的物质； ③（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。 保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。 保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。

135 润滑剂的作用机制 （1）改善粒子表面的静电分布； （2）改善粒子表面的粗糙度； （3）气体的选择性吸附； （4）减弱粒子间的范德华力； （5）附着于粒子表面减少摩擦力等。

136 润滑剂 1．硬脂酸镁 硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。 用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。 镁离子影响某些药物的稳定性。本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。

137 润滑剂 2．微粉硅胶 微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。 其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%， 但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。

138 润滑剂 3．滑石粉 滑石粉（talc)主要作为助流剂使用，它可 将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗 粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间 的摩擦力、改善颗粒流动往的目的。 但应注意：由于压片过程中的机械震动， 会使之与颗粒相分离。 常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过 5%。

139 润滑剂 4．氢化植物油 本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好 的润滑剂。 应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然 后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若 以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除 去己烷）。

140 润滑剂 5. 聚乙二醇类 主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），具有良好的润滑效果。制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液。

141 润滑剂 6. 十二烷基硫酸钠 水溶性表面活性剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出。

142 三、片剂的制备方法与分类 压片过程的三大要素： 流动性、压缩成形性和润滑性。 ① 流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异； ② 压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象； ③ 润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。

143 片剂的制备方法 按制备工艺分类： 湿法制粒压片法 制粒压片法 干法制粒压片法 直接粉末（结晶）压片法 直接压片法
半干式颗粒（空白颗粒）压片法

144 （一）湿法制粒压片法 湿法制粒（wet granulation)是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。 优点：外观美观、表面改质好、压缩成形性好、颗粒均匀、流动性好、耐磨性较强等特点。 应用最为广泛的压片方法。

145 湿法制粒压片法工艺流程图： 粘合剂 主药 粉碎 过筛 混合 造粒 干燥 整粒 辅料 润滑剂 压片 混合

146 （二）干法制粒压片法 干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。 制备方法分为压片法和滚压法。 适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。 优点：方法简单，省时省力。 使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。

147 干法制粒压片法工艺流程图： 主药 粉碎 过筛 混合 整粒 辅料 润滑剂 压片 混合

148 （三）直接粉末压片法 直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。 优点：省时节能、工艺简便、工序少等。 弱点：粉末的流动性差、片重差异大，易造成裂片等。 适用于湿热不稳定的药物。 优良药用辅料使用，促进了粉末直接压片的大幅度发展。如微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微分硅胶等。

149 直接制粒压片法工艺流程图： 润滑剂 主药 粉碎 过筛 混合 混合 压片 辅料

150 （四）半干式颗粒压片法 半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。 适用于对湿热敏感不宜制粒、而且压缩成形性 差的药物，也可用于含药较少物料。

151 七、压片 （一）片重的计算 = = 1、按主药含量计算片重 2、按干颗粒总重计算片重 每片含主药量(标示量) 片重
有些中药成份复杂，没有准确的含量测定方法，这时选择该法计算片重。 每片含主药量(标示量) = 片重 颗粒中主药的百分含量(实测值) 干颗粒重+压片前加入的辅料量 = 片重 预定的应压片数

152 （二）压片机 压片机分类 (1) 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转 压片机； (2) 按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机； (3) 按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机； (4) 按片层分为双层压片机和有芯压片机等。

153 （二）压片机 压片设备 (1)压片机 主要结构： ①加料器—加料斗、饲料器； ②压缩部件—上、下冲和模圈； ③各种调节器—压力调节器、片重调节器、推片调节器。

154 单冲压片机 压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。 片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。 推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。

155 1、单冲压片机 单冲压片机的产量约80~100片/分，最大压片直径12mm，最大填充深度11mm，最大压片厚度6mm，最大压力15kN。 多用于新产品试制。

156 2. 旋转压片机 主要工作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等。 机台分三层，上层装有若干上冲，在中层对应的位置上装着模圈，在下层对应的位置上装着下冲。 压片过程：填充→压片→推片。

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158 2. 旋转压片机 旋转压片机按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。 按流程分单流程和双流程两种。 单流程仅有一套上、下压轮，旋转一周每模孔仅压出一个药片。 双流程在两套压轮、饲料器、刮粉器、片重调节器、压力调节器等，均装于对称位置，中盘旋转一周每副冲压制两个药片。 旋转压片机的优点：①饲粉方式合理，片重差异小；②由上、下冲同时加压，压力分布均匀；③生产效率高等，如55冲生产能力可达50万片/小时。

159 （三）片剂特性的评价方法 评价片剂的压缩特性的最常用的方法有硬度与抗张强度、脆碎度、弹性复原率、顶裂比与顶裂指数等。 1.硬度 硬度(hardness)是片剂的径向破碎力(kN)，常用孟山都硬度计、硬度计测定。 在一定压力下压制的片剂，其硬度越大压缩成形性越好，但是片剂的直径或厚度不相同时，不能简单地用硬度来比较压缩成形性。

160 2. 抗张强度Ts 抗张强度(tensile strength，Ts)是表示单位面积的破碎力(kPa或MPa)。
Ts=2F/(πDL) 式中，F—将片剂径向破碎所需的力，kN；D—片剂的直径，m；L —片剂的厚度，m。 抗张强度的大小反映物料的结合力和压缩成形性的好坏。

161 3.脆碎度(breakage，Bk) 脆碎度反映片剂的抗磨损震动的能力，也是片剂质量标准检查的重要项目，常用Roche脆碎度仪测定。 方法：20片除去表面附着细粉，称重，置于转鼓内，以25rpm转动4min，取出片剂称重，按下式计算Bk： Bk=(试验前片重-试验后片重)/试验前片重×100% 通常以脆碎度<0.8%为合格。

162 3.弹性复原率(elastic recovery，ER)
弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。 ER =(V- V0)/V0 = (H-H0)/H0 式中，V、H分别表示膨胀后片剂的体积和高度； V0、 H0分别表示最大压力下(膨胀前)片剂的体积和高度。 一般片剂的弹性复原率在2~10%。

163 （四）片剂成形的影响因素 1. 压缩成形性 2. 药物的熔点及结晶形态 3. 粘合剂和润滑剂 4. 水分 5. 压力

164 1.压缩成形性 压缩成形性是物料被压缩后形成一定形状的能力。 多数药物在受到外加压力时产生塑性变形和弹性变形，其塑性变形产生结合力，易于成形；其弹性变形不产生结合力，趋向于恢复原来的形状，从而减少或瓦解片剂的结合力，发生裂片和松片等现象。

165 2.药物的熔点及洁晶形态 药物的熔点低有利于“固体桥”形成，但过低易粘冲。 方晶对称性好，表面积大，易于成形；鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，易产生裂片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成形，但流动性极差。

166 3.粘合剂和润滑剂 粘合剂增加颗粒间结合力，易于成形，但过多易粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响。 常用的润滑剂为疏水性物质（如硬脂酸镁），可减弱颗粒间结合力。

167 4.水分 适量水分有利于颗粒在压缩时相互靠近，易于成形，但过多易粘冲。 含水分可使颗粒表面的可溶性成分溶解，当药片失水时发生重结晶而在相邻颗粒间架起“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。

168 5.压力 通常压力↑，结合力↑，硬度↑。 当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。

169 （五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析
1. 裂片 2. 松片 3. 粘冲 4. 片重差异超限 5. 崩解迟缓 6. 溶出超限 7. 片剂中的药物含量不均匀

170 ⑴ 裂片 常见的形式是顶裂。 造成的原因： 压力分布的不均匀以及由此而带来的弹性复原率的不同，是造成裂片的主要原因。
解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的敷料，从整体上降低物料的弹性复原率。另外，颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。

171 ⑵ 松片 所谓松片，一是片剂成型后不结实，稍加外力片剂便松散了，另是基本上不成型。前面讨论的影响片剂成型的因素都决定了片剂是否会松片 ⑶粘冲 　　出现粘冲的主要原因： 颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况确定原因加以解决。

172 ⑷ 片重差异超限 产生的原因及解决的办法是: ①颗粒流动性不好，应重新制粒或加入较好的助流剂 ②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊，应除去过多的细粉或重新制粒 ③加料斗内的颗粒时多时少，造成加料斗的重量波动，应保持加料斗内始终有1/3量以上颗粒 ④冲头与模孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。

173 ⑸ 崩解迟缓 崩解机理简介 片剂中可溶性成分多，因溶蚀而崩解; “固体桥”溶解，结合力消失; 泡腾剂产气作用; 吸水膨胀(多数片剂)。
润湿热

174 影响崩解的因素 (1)原辅料的可压性：原辅料的可压性好，片剂的崩解性能差，适量加入淀粉可增大片剂的空隙率，增加吸水性，有利于片剂的崩解;
(2)颗粒的硬度：颗粒的硬度小影响片剂的孔隙率，近而影响片剂的崩解; (3)压片力：压力大，片剂的孔隙率及孔隙径小，片剂崩解速度慢; (4)表面活性剂：加入表面活性剂，改变物料的疏水性，增加润湿性，有利于片剂的崩解;

175 (5)润滑剂：使用疏水性强的润滑剂，水分不易进入片剂，不利于片剂的崩解，硬脂酸镁;
(6)粘合剂与崩解剂：粘合力越大，崩解时间越长，黏合剂粘合力大小顺序：明胶>阿拉伯胶>糖浆>淀粉浆。 (7)崩解剂：见崩解剂部分。 (8)贮存条件：贮存环境的温度与湿度影响片剂的崩解。

176 ⑹ 溶出超限 造成的主要原因是：片剂不易崩解和药物难溶.
改善的办法：①用适宜的崩解剂;②药物微粉化，增加表面积;③制备研磨混合物 疏水性药物与大量水溶性敷料共同研磨，防止疏水性药物粒子聚集;④制成固体分散物 使难溶性药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体中。⑤吸附于载体后压片

177 ⑺片剂含量不均匀 所有造成片重差异过大的因素，均可造成片剂中药物含量不均匀，此外小剂量片药物含量不均匀的主要原因是：
1.混合不均匀:(1)主药与辅料量的配比悬殊;(2)主药与辅料粒子大小相差悬殊;(3)粒子的表面粗糙不易混匀;(4)由于颗粒大小不等而对药液的吸收量不同。 2.可溶性成分在颗粒之间的迁移

178 五、片剂的质量检查 1.外观性状 2.片重差异 3.硬度和脆碎度 4.崩解度 5.溶出度或释放度 6.含量均匀度

179 六、片剂的包装 （一）多剂量包装 1.玻璃瓶 2.塑料瓶 （二）单剂量包装

180 第六节 片剂的包衣 在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣。 包衣的目的： ① 避光、防潮，以提高药物的稳定性；
第六节 片剂的包衣 在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣。 包衣的目的： ① 避光、防潮，以提高药物的稳定性； ② 遮盖不良气味，增加患者的顺应性； ③ 隔离配伍禁忌成分； ④ 采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，提 高用药的安全性。 ⑤ 包衣后表面光洁，提高流动性。 ⑥ 提高美观度 ⑦ 改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。

181 ① 糖包衣 ② 薄膜包衣 包衣的基本类型 ③ 压制包衣 操作人员之间的差异 包衣的影响因素 批与批之间的差异

182 在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。
一、糖包衣工艺与材料 包糖衣的工艺 片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光 1.隔离层 在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。 用于隔离层的材料有： 10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)乙醇溶液、 10%的玉米朊乙醇溶液、15~20%的虫胶乙醇溶液以及10~15%的明胶浆。。

183 2.粉衣层 为消除片剂的棱角，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。 主要材料是糖浆 [浓度65%(g/g)或85%(g/ml)]和滑石粉(过100目筛)；为了增加糖浆粘度可加入10%的明胶或阿拉伯胶。

184 3.糖衣层 包上粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，需要再包上糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。 加入稍稀的糖浆，逐次减少用量，在低温（40℃）下缓缓吹干。

185 5.打光 4.有色糖衣层 为了便于识别和美观，在糖浆中添加食用色素，使片子包上有色的糖衣。
目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用四川产的川蜡。

186 薄膜包衣工艺优于包糖衣，其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间，且片重无明显增加，但具有良好的保护性能，不会遮盖片面上的标志，故应用广泛。
二、薄膜包衣工艺与材料 薄膜包衣工艺优于包糖衣，其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间，且片重无明显增加，但具有良好的保护性能，不会遮盖片面上的标志，故应用广泛。

187 （一）薄膜包衣工艺 片芯喷包衣液缓慢干燥固化 缓慢干燥 薄膜包衣片 常用的薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法。

188 薄膜包衣材料 薄膜包衣的材料通常由： 普通型薄膜包衣材料 高分子材料 缓释型包衣材料 增塑剂 肠溶包衣材料 释放速度调节剂 固体物料和色料

189 1.高分子包衣材料 主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等，材料有MC、HPMC、HEC和HPC等。
（1）普通型薄膜包衣材料 主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等，材料有MC、HPMC、HEC和HPC等。 （2）缓释型包衣材料 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素(EC)，在整个生理pH范围内不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶胀性，对水及水溶性物质有通透性，而EC通常与HPMC或PEG混用，产生致孔作用，使药物溶液容易扩散。

190 1.高分子包衣材料 （3）肠溶包衣材料 肠溶衣在胃酸中(pH1.5～3.5)不溶解，在肠液中(pH4.7～6.7)可溶解，这样就保证了药物在胃酸中不被破坏，不对胃产生刺激作用，而在肠液中崩解释放出药物，被肠道吸收，发挥疗效。 羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纤维苯三酸酯(CAT)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚邻苯二甲酸甲基纤维素、 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸树脂(EuS100、EuL100) 等。

191 2.增塑剂 增塑剂改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔顺性。
聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性，如甘油、丙二醇、PEG等带有-OH，可作为某些纤维素衣材的增塑剂；精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯(二乙酯)等可作为脂肪族非极性聚合物的增塑剂。。

192 3.释放速度调节剂 亦称释放速度促进剂或致孔剂。 常在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质作致孔剂。 薄膜的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为EC薄膜衣的致孔剂； 黄原胶作为甲基。丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂。

193 4. 固体物料及色素 在包衣过程中，加入固体粉末可防止颗粒或片剂的粘连。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸镁；EC中加入胶态二氧化硅等。 色料的应用主要是为了便于鉴别、防止假冒、并满足产品美观要求，也有遮光作用。

194 三、膜包衣设备 ①锅包衣装置(倾斜型、水平型)； ②转动包衣装置(水平旋转圆板型、倾斜皿型)； ③流化包衣装置(流化层型、喷流层型、流化转动型)。

195 （一）锅包衣装置 (1)倾斜包衣锅和埋管包衣锅

196 (2)高效水平包衣锅 特点：①粒子的运动不依赖于气流的运动，适合于片剂和较大颗粒的包衣；②在运动中可随意停止送入空气；③粒子的运动比较稳定，适合于易磨损的脆弱粒子的包衣；④装置可密闭，卫生、安全、可靠。 缺点：干燥能力相对较低，小粒子的包衣易粘连。 应用：适合于糖包衣、薄膜包衣。

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198 (二)转动包衣装置 特点：①粒子的运动主要靠圆盘的机械运动，不需强的气流，防止粉尘飞扬；②由于粒子运动激烈，小粒子的包衣时可减少颗粒间粘连；③在操作过程中可开启装置的上盖，直接观察颗粒的运动与包衣情况。 缺点： ①由于粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣； ②干燥能力相对较低，包衣时间较长。

199

200 (三)流化包衣装置

201 (三)流化包衣装置 1.流化型包衣装置 流化型的特点：①粒子的运动主要依靠气流运动，干燥能力强，包衣时间短；②装置密闭，卫生、安全、可靠。 流化型的缺点：依靠气流运动的粒子运动较缓慢，大粒子运动较难，小粒子包衣易产生粘连。

202 (三)流化包衣装置 2.喷流型包衣装置 喷流型的特点：①喷雾区域粒子浓度低，速度大，不易粘连，适合于小粒子包衣；②可制成均匀、圆滑的包衣膜。 喷流型的缺点：容积效率低，大型机的放大有困难。

203 (4)流化包衣装置 3.流动转动型包衣装置 流动转动的特点：①粒子运动激烈，不易粘连；②干燥能力强，包衣时间短，适合于比表面积大的小颗粒包衣。 流动转动的缺点：①设备结构较复杂，价格高；②粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣。

204 四、压制包衣设备 特点： ①可避免水分、高温对药物的不良影响； ②生产流程短、动化程度高、劳动条件好。 缺点：对压片机的精度要要较高。