第三十二章　胰岛素和口服降血糖药 The pancreas is both an endocrine gland that produces the peptide hormones insulin(B), glucagon(A) and somatostatin(D), and an exocrine.

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1 第三十二章　胰岛素和口服降血糖药 The pancreas is both an endocrine gland that produces the peptide hormones insulin(B), glucagon(A) and somatostatin(D), and an exocrine gland that produces digestive enzymes. A细胞、B细胞、D细胞及PP细胞。A细胞约占胰胰岛细胞的20%，分泌胰高血糖素；B细胞占胰岛细胞的60%-70%，分泌胰岛素；D细胞占胰岛细胞的10%，分泌生成抑素；PP细胞数量很少，分泌胰多肽。 高血糖素（glucagon）；B细胞占胰岛细胞的60%-70%，分泌胰岛素(insulin)；D细胞占胰岛细胞的10%，分泌生成抑素；PP细胞数量很少，分泌胰多肽(pancreatic polyeptide)。

2 糖尿病 是一组代谢病，主要是由于胰岛分泌及作用缺陷，或两者同时存在所引起的糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。
临床以高血糖为主要特征，久病可以引起多个系统损害。 绝大多数DM分为两大类： 1型(1/2million): due to virus, chemical toxin or autoimmune antibodies 2型 (the remaining 80-90%): genetic factors are apparently causal. 还有其他特殊类型（药物引起，遗传伴发）及妊娠糖尿病 20世纪90年代1型糖尿病发病率(1/10万) 　　人群　　芬兰　　美国　　日本　　中国 　　发病率　35.5 　　15.8　　　 1.5 　　0.7 发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。

3 1型DM主要是胰岛β细胞破坏使胰岛素分泌绝对不足所致。易感个体对环境因素，特别是一些亲胰岛病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏。这类患者需靠胰岛素维持生命。 2型DM占DM总数90%以上， 2型DM主要因为胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低引起的代谢紊乱。 急性并发症：酮症酸中毒，高渗性非酮性昏迷 慢性并发症：动脉粥样硬化、冠心病、脑血管意外、肾小球动脉硬化、肢体缺血性坏死，肾病、糖尿病视网膜病、心肌病等微血管病变、以及糖尿病神经病变、白内障、青光眼、骨质疏松及皮肤病等

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5 中国糖尿病并发疾病(患病率%) 在我国城镇人口中，糖尿病患者大概有4100万人。另外，在对全国14个省市的近5万人调查后发现，在20岁-70岁的人群中，男性糖尿病发病率已达12％，比女性和总人口的发病率均高出约2％ 。 糖尿病类型 高血压 脑血管病变 心血管病变  糖尿病足 眼部病变  肾脏病变 神经病变  T1DM  9.1  1.8  4.0  2.6  20.5  22.5  44.9  T2DM  34.2  12.6  17.1  5.2  35.7  34.7  61.8  总计  31.9 12.2    15.9  5.0  34.3   33.6  60.3

6 increased concentrations of glucose in the blood
Diabetes, is a chronic, debilitating disease caused by production of insulin or by the ineffectiveness of the insulin. increased concentrations of glucose in the blood damage many of the body's systems, especially the blood vessels and nerves. Type 1 (IDDM) pancreas fails to produce insulin Type 2 (NIDDM) unable to respond properly to insulin. Symptoms : extreme thirst, frequent urination, drowsiness or lethargy, increased appetite, sudden weight loss, sudden vision changes, fruity odor on breath, heavy breathing, stupor or unconsciousness. - Type 1 (also called juvenile-type or insulin-dependent) diabetes, in which the pancreas fails to produce insulin and Type 2 (also called adult-type or noninsulin-dependent) diabetes, in which the body is unable to respond properly to insulin. Symptoms of Type 1 diabetes may include extreme thirst, frequent urination, drowsiness or lethargy, increased appetite, sudden weight loss, sudden vision changes, fruity odor on breath, heavy breathing, stupor or unconsciousness. Blood and urine tests confirm the diagnosis. Type 2 diabetes was considered a disease that only affected adults until recently. As obesity rates continue to climb in children, the diagnosis is being made in ever younger patients.

7 一、病理生理 （一）糖代谢紊乱 1、摄入的糖不能进入细胞内，不能进入三羧酸循环产生能量，机体消瘦
2、肝糖原转化为葡萄糖，不被利用。高血糖、尿糖，高血浆渗透压引起口渴。 （二）脂肪代谢紊乱 1、高脂血症、 高脂蛋白、高甘油三酯、高游离脂肪酸 2、酮体量过大，血酸度升高，调动Na+、 K+ 、HCO3- 电解质大量丢失，机体出现酮症酸中毒、昏迷死亡 （三）蛋白质代谢紊乱 1、低蛋白血症 2、负氮平衡 3、细胞免疫与体液免疫力下降 在现在条件下糖尿病基本上是不能根治的，其治疗目的是使血糖在全部时间内维持在正常范围, 并使代谢途径恢复正常。 1型DM在饮食控制的运动疗法的基础上经确诊立即用胰岛素治疗并终身替代。 2型DM患者经过8～12周的正规饮食治疗和运动锻炼，仍然不能达到满意的血糖控制，应开始药物治疗。 在选择药物时，不仅要降血糖，同时还要改善机体的胰岛素敏感性。 2型DM患者可采取口服降糖药，也可使用胰岛素，还可联合使用。 总之，DM患者必须通过综合治疗达到控制代谢紊乱，防止发生严重的急性并发症，预防或延缓慢性并发症的发生，以减少病痛、致残以及早逝，延长“健康寿命”。

8 糖基化血红蛋白：氧解离困难，组织缺氧, 血管扩张 微循环病变,血小板功能和抗凝机制异常，血黏度增高，易于凝聚
（四）、酸碱平衡紊乱 1、酮症酸中毒 2、乳酸中毒 3、肾功能晚期尿毒症酸中毒 4、严重失水酸中毒 （五）、糖基化血红蛋白及糖基化蛋白 糖基化血红蛋白：氧解离困难，组织缺氧, 血管扩张 微循环病变,血小板功能和抗凝机制异常，血黏度增高，易于凝聚 高密度脂蛋白（HDL）糖基化，清除胆固醇能力降低 低密度脂蛋白 （LDL）糖基化 氧化 动脉粥样硬化 二、临床表现 1、糖尿病患者因血糖升高和渗透性利尿出现多尿、口干 和多饮，葡萄糖不能充分氧化供能，易饥多食。三大代谢 增强出现体重减轻，形成典型的“三多一少”症状。 2、1型DM起病较急，“三多一少”症状较典型，易出现酮症酸中毒（DKA），出现食欲减退、恶心、呕吐、乏力、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味。 3、2型DM在一定诱因作用下，也可发生DKA，常见诱因有感染、手术、创伤、饮食不当、胰岛素治疗中断或不适当减量等。2型DM多见于中老年人，体型较肥胖，起病缓慢症状较轻。 糖尿病临床表现还有冠心病、脑血管病、肢体动脉硬化等 大血管病变、DM肾病和DM视网膜病变等微血管病变、 感觉障碍和肌力减退的神经病变以及并发感染的DM足病。 DM患者易发生各种细菌和真菌感染 酮症酸中毒是糖尿病的急性并发症之一,是由于体内胰岛素严重不足所致.当患者胰岛素严重缺乏时,糖代谢紊乱急剧加重,这时,机体不能利用葡萄糖,只好动用脂肪供能,而脂肪燃烧不完全,因而出现继发性脂肪代谢严重紊乱:当脂肪分解加速,酮体生成增多,超过了组织所能利用的程度时,酮体在体内积聚使血酮超过2毫克%,即出现酮血症.多余的酮体经尿排出时,尿酮检查阳性,称为酮尿症.糖尿病时发生的酮血症和酮尿症总称为糖尿病酮症.酮体由β-羟丁酸,乙酰乙酸和丙酮组成,均为酸性物质,酸性物质在体内堆积超过了机体的代偿能力时,血的PH值就会下降（〈7.35

9 糖尿病与心脑血管疾病密切联系 HbA1c每降低1％，可使心肌梗死发生的危险性降低14％、发生心衰的几率降低16％、发生脑卒中的几率降低12％、发生微血管病变的几率降低37％、外周血管病相关的截肢或死亡危险性降低43％ 因此，严格控制血糖对于糖尿病患者十分重要。

10 2型糖尿病发生新机制 一种多功能的信号蛋白β-arrestin2能与胰岛素受体形成信号转导复合体， β-arrestin2是这一信号复合体的结构核心，将上游的胰岛素受体与下游的激酶信号分子偶联起来，从而促进机体对胰岛素的敏感性。 β-arrestin2水平的降低与功能缺失，致使该信号复合体不能正常形成，直接导致胰岛素耐受和2型糖尿病发生。 在2型糖尿病患者和模型小鼠中，β-arrestin2表达显著降低，而补充β-arrestin2可以有效缓解胰岛素耐受和2型糖尿病症状。 提示β-arrestin2及蛋白/受体复合体有望成为研发胰岛素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。 《Nature》 中科院裴钢院士

11 糖尿病诊断 如空腹血糖在6.1～7.0mmoL/L，餐后2小时血糖在7.8～11.1mmoL/L之间为糖耐量异常，是早期糖尿病的表现。但是，这个标准仍然会使部分糖尿病患者漏诊。 美国提出的糖尿病诊断标准节点很容易记，叫做“5678”，就是说空腹血糖超过5.6mmoL/L，餐后血糖超过7.8mmoL/L，就要做进一步检查了，如果这些人做糖耐量试验，其中大约10％的人已经是糖尿病人了。目前国内还没有正式使用这个标准，如果有条件按照5678预防的话，就可以减少糖尿病的漏诊。

12 第一节 胰岛素 胰岛素是含有51 氨基酸的小分子蛋白质，分子量为6000，胰岛素分子有靠两个二硫键结合的A链（21个氨基酸）与B链（30个氨基酸），如果二硫键被打开则失去活性。B细胞先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成八十六肽的胰岛素原，再经水解成为胰岛素与连接肽（C肽）。 Since radioimmunoassays do not distinguish between the two insulin types, NIDDM patients may have lower levels of the active hormone than the assay indicates. Two polypeptide chains are connected by disulfide bonds. Pro-insulin undergoes proteolytic cleavage to form insulin and peptide C. Thus measurement of circulating C peptide provides a better index of insulin levels.

13 HbA1C和C肽 HbA1C的合成速度与近几个月血糖平均浓度成正比。（标准指标） 正常人：胰岛素原分泌<胰岛素；
T2DM：胰岛素原分泌>胰岛素； RIA无法区分胰岛素原及胰岛素， 胰岛素实际结果<检测结果； C肽更为准确反映胰岛素水平。 C肽没有胰岛素的生理作用，而胰岛β-细胞分泌胰岛素和C肽呈等分子关系。换言之，分泌几个胰岛素分子，同时必然分泌几个C肽分子。所以通过测定病人血中的C肽量的多少， 通化东宝（600867）：国内唯一一家生产胰岛素的企业-钟继华看盘-搜狐博客 2008年4月10日 ... 公司是全球第3个成功开发重组人胰岛素、也是全球第2家拥有第二代和第三代胰岛素全系列产品的生产企业，公司拥有独创的专利生产工艺，其产品品质与三大 ... 丹麦诺和诺德（全球最大顶尖胰岛素生产企业）公司招收管理培训生 2009年1月23日 ... 丹麦诺和诺德（全球最大顶尖胰岛素生产企业）公司招收管理培训生,来源：哈工大校内合信息网.

14 胰岛素的作用 脂肪代谢　脂肪酶下降 ，脂肪合成酶活性增高 ，促进脂肪合成并抑制其分解，胰岛素能增加脂肪酸的转运入细胞，减少游离脂肪酸和酮体的生成。 3.蛋白质代谢　胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成（包括mRNA的转录及翻译），同时又抑制蛋白质的分解。 4．促进K+进入细胞，有降血钾作用

15 Effects of insulin stimulated by insulin inhibited by insulin blood
muscle glycogen glucose 6-phosphate glycolytic pathway glucose glucose amino acids amino acids proteins adipocytes glucose glucose triglycerides fatty acids -glycerol P triglycerides fatty acids and monoglycerides glycerol liver glycogen glucose glucose glucose 6-phosphate fatty acids ketones acetyl CoA

16 胰岛素的生理作用： 脂肪代谢：促进脂肪合成并抑制其分解，游离脂肪酸和酮体 蛋白质代谢：增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，蛋白质分解。 促进K+进入细胞，有降血钾作用 糖代谢： 胰岛素可增加葡萄糖的转运， 加速葡萄糖的氧化和酵解， 促进糖原的合成和贮存， 抑制糖原分解和异生而降低血糖。

17 通过激活受体亚单位TYROSIN激酶活性，启动激酶和磷酸酶级联反应，激活促分裂原-活化蛋白激酶（MAPK），激活核转录因子，诱导参与细胞生长和中间代谢的基因表达

18 胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶型受体大家族成员。A亚单位作为抑制因子抑制B亚单位酪氨酸蛋白激酶活性，胰岛素与A亚单位结合解除对B亚单位的负调控效应， B亚单位膜内结构自身磷酸化激活，催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化 threonine苏氨酸 Insulin action. (a) The insulin receptor is a heterodimeric transmembrane receptor consisting of two a and two b subunits. The intracellular portions of the b subunits contain tyrosine kinase activity. (b) Insulin receptor stimulation leads to phosphorylation of multiple intracellular signaling molecules. Phosphorylation of tyrosine kinase residues on intracellular kinases leads to activation of serine/threonine kinase cascades. Phosphorylation of phospholipase C (PLC) leads to intracellular Ca2+-mediated signaling events. (c) Intracellular signals cause translocation of glucose transporters from an endosomal compartment to the plasma membrane where they increase glucose uptake.

19 胰岛素作用模式 胰岛素 胰岛素受体 α α β β 生物效应 葡萄糖 ADP 磷酸化蛋白质 蛋白质 转运 葡萄糖 载体 -S-S-
ATP 蛋白质 转运 葡萄糖 载体 生物效应 胰岛素作用模式

20 Insulin 的作用机制 胰岛素受体底物分别与不同的信号转导途径相关： IRS-1：对细胞生长的影响较大；
IRS-2：主要影响代谢和B细胞生长和分化； IRS-3：调节脂肪细胞内脂质及酶的活性，特异性调节脂肪代谢。

21 Insulin 的作用机制 胰岛素 酪氨酸激酶 磷酸酶级联反应
胰岛素 酪氨酸激酶 磷酸酶级联反应 Ras-MAPK 有活性的Ras-GTP serine/threonine kinase MAPK（有丝分裂原激活的蛋白激酶） 磷酸酶、核内蛋白磷酸化 糖原合成酶活化，核内蛋白磷酸化 基因转录 蛋白质合成，细胞生长、增殖和分化

22 胰岛素生产企业 丹麦诺和诺德全球最大顶尖胰岛素生产企业； 江苏万邦最大的动物胰岛素生产企业； 通化东宝国内最大的重组胰岛素生产企业。
珠海联邦生产第二代胰岛素产品。

23 体内过程 猪与人胰岛素只相差一个氨基酸；人B链上的第30位氨基酸是苏氨酸, 而猪胰岛素此位置是丙氨酸。 人胰岛素更容易吸收
作用时间较短，可溶性越低，作用时间越长。 在肝和肾内胰岛素酶降解作用下失活。 胰岛素与精蛋白偶联形成不溶性复合物而延长吸收时间。只能用于皮下。 精蛋白锌胰岛素>珠蛋白锌胰岛素>正规胰岛素 丹麦诺和诺德（全球最大顶尖胰岛素生产企业）公司招收管理培训生 2009年1月23日 ... 丹麦诺和诺德（全球最大顶尖胰岛素生产企业）公司招收管理培训生,来源：哈工大校内合信息网.

24 正规胰岛素 （Regular Iusulin） 静脉 立即 0.5 2 急救
分类 药      物 注射 途径 作用时间（小时） 给药时间 开始 高峰 维持 短效 正规胰岛素 （Regular  Iusulin） 静脉 立即 0.5 2 急救 皮下 0.5～1 2～3 6～8 餐前0.5小时，3～4次/日。 中效 低精蛋白锌胰岛素 （Isophane  Insulin） 2～4 8～12 18～24 早餐或晚餐前1小时，一日1～2次 珠蛋白锌胰岛素 （Globin Zinc Insulin） 6～10 12～18 长效 精蛋白锌胰岛素 （Protamine Zinc Insulin） 3～6 16～18 24～36 早餐或晚餐前1小时，一日1次

25 【临床应用】 胰岛素仍是治疗IDDM的唯一药物
NIDDM (is frequently accompanied by target organ insulin resistance that limits responsiveness to both endogenous and exogenous insulin) 各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（要建立和维持电解质的平衡）（精蛋白锌胰岛素除外） 3 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 4． 1）高血钾症 胰岛素和葡萄糖进入细胞转变成糖原时，带入K+ 2）纠正细胞内缺钾，促钾内流，用于心肌梗死早期，防治心率失常 The goal in adminstering insulin to IDDM is to maintain blood glucose concentrations as close to normal as possible and to avoid wide swings in blood glucose levels that may contribute to long-term complications.

26 【不良反应】 1.胰岛素不纯 过敏反应 2.胰岛素过量 低血糖症 3.抗胰岛素物质 胰岛素耐受性
Insulin administration Insulin is a protein, it is degraded in the gastrointestinal tract if injection. It is therefore generally administered by subcutaneous injection. In a hyperglycemic emergence, regular insulin is injected intravenously. 【不良反应】 1.胰岛素不纯 过敏反应　 2.胰岛素过量 低血糖症　 3.抗胰岛素物质 胰岛素耐受性 猪与人胰岛素只相差一个氨基酸 2009年6月1日 ... 如果你是糖尿病患者，10天之内出现数次低血糖症状时，应尽快去看压生，尤其是I型糖尿病患者，如果不予治疗甚至会造成脑损伤。 【不良反应】 1.过敏反应　多数为使用牛胰岛素所致，它作为异体蛋白进入人体后可产生相应抗体如IgE并引起过敏反应，少数来自胰岛素原或碎片的杂质，有免疫原性。一般反应轻微而短暂，偶可引起过敏休克。可用猪胰岛素代替，或用人胰岛素较纯制剂。 2.低血糖症　为胰岛素过量所致，正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。 3. 胰岛素耐受性　急性耐受常由于并发感染、创伤、手术、等应激状态所致血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。 产生慢性耐受的原因较为复杂,可能是体内产生了抗胰岛素受体抗体（AIRA），对此可用免疫抑制剂控制症状，能使患者对胰岛素的敏感性恢复正常；也可能是胰岛素受体数量的变化，如高胰岛素血症时，靶细胞膜上胰岛素受体数目减少；还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量常可有效。

27 胰岛素非注射给药的研究进展 一、吸入式胰岛素
胰岛素非注射给药的研究进展 　　 一、吸入式胰岛素 二、手表式胰岛素发射器 三、口服胰岛素 　　 四、喷入式胰岛素 胰岛素泵应用可调程序微型电子计算机控制速效胰岛素皮下输注，模拟胰岛素持续基础分泌和进食时的脉冲式释放，均可通过设置计算机程序来控制，使血糖较强化治疗更接近生理水平，对某些Ⅰ型患者可以使用。由于微型计算机的工艺以及专用的胰岛素制剂有待改进，在国内尚未广泛应用。 晚近，又有胰岛素注射笔进入临床应用，匹配专用的胰岛素制剂，定量正确，注射方便，对老年患者和视力差的患者尤为方便。

28 抗糖尿病药物的种类 一、抗糖尿病的激素类药 1、胰岛素 2、奥曲肽：生长抑素类似物 3、胰淀粉样多肽类似物普兰林肽 二、口服抗糖尿病药
1、胰岛素 2、奥曲肽：生长抑素类似物 3、胰淀粉样多肽类似物普兰林肽 二、口服抗糖尿病药 1、磺酰脲类 2、非磺酰脲类 3、双胍类 4、葡萄糖苷酶抑制剂 5、噻唑烷二酮类 三、防治糖尿病并发症的药物 1、糖基化蛋白形成阻断剂 2、醛糖还原酶抑制剂 3、抗氧化治疗药 4、降血脂药与减肥药 5、抗高血压药

29 第二节 口服降血糖药 供临床应用： 1 磺酰脲类（sulfonylurea）---降糖药---引起低血糖反应
第二节　口服降血糖药 供临床应用： 1 磺酰脲类（sulfonylurea）---降糖药---引起低血糖反应 2 双胍类（biguanide）---抗高血糖药物--不引起低血糖 3 α-葡糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitor） 引入国内： 胰岛素增敏剂（insulin sensitizer）噻唑烷二酮 尚在实验和小量临床试用阶段： 胰升糖素抑制剂（insulin antagonist inhibitor） 糖异生作用抑制剂（gluconeogenesis inhibitor） The patient most likely to respond well to oral hypoglycemic agents is one who develops diabetes after 40 and less than 5 years.

30 一、磺酰脲类 常用的有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，格列本脲，格列吡嗪，格列齐特（抑制血小板黏附性和聚集，减轻和改善微血管病变）等。苯磺酰脲共同结构，两端侧链不同分为第一代和第二代。 药理作用： ATP敏感的钾通道[Ik(ATP)] 磺酰脲类药物 磺酰脲受体 电压依赖性的钙通道 阻钾外流 细胞膜去极化 胞外钙内流 胞吐胰岛素 长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，促进生长抑素释放，减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。

31 Ca2+ 磺酰脲类 K+ - 膜电位↓ + P + 葡萄糖 K+ β细胞膜 ATP-—ADP cAMP Ca2+ 氨基酸 磷酸化 胰岛素

32 1 磺酰脲类 【常用的制剂】 【临床应用】 【药物间的相互作用】
1 磺酰脲类 【常用的制剂】 【临床应用】 【药物间的相互作用】 糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。 由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率(>90%)，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。氯霉素、保泰松等药酶抑制剂，延长药物的 作用时间

33 不良反应 较严重的不良反应:第一代有胃肠道不适。持久性的低血糖症；也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害；
大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调,老年人、肝肾功能不全禁用（排泄减慢，导致低血糖）； 易通过胎盘使胎儿胰岛素减少，T2DM孕妇使用胰岛素； 慢性糖尿病患者常常无法产生足够的调节激素如GLP、肾上腺素、皮质醇和生长激素对抗低血糖。

34 "second generation" sulfonylureas, glipizide or glyburide ：
less likely to have unwanted drug interactions. less likely to cause low blood sugars. glimepiride has some ability to reduce insulin resistance also less likely to cause low blood sugars in those who have severely impaired kidney function because the drug doesn't accumulate in the system. glimepiride格列美脲

35 餐时血糖调节剂 也称为非磺酰脲类促胰岛素降糖药，是苯甲酸类衍生物，代表药物有瑞格列奈（rapaglinide)，属短效胰岛素促泌素。
(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸

36 作用机制 同磺酰脲类，通过与不同的受体结合以关闭β-细胞膜中ATP-依赖性钾通道，使β-细胞去极化，打开钙通道，使钙内流增加，诱导β-胞分泌胰岛素。 只能作用尚有功能的β-细胞。可以纠正2型糖尿病患者的与进食相关的异常胰岛素分泌模式，模拟生理胰岛素分泌，起效快。

37 临床应用 不良反应 适应症：初发、轻型2型糖尿病，老年、肾功不全者
作用时间短，快进快出，仅对餐时胰岛素分泌有较强的刺激作用，在空腹及餐后，对胰岛素分泌无刺激作用、使患者达到良好的整体血糖控制。 因其起效快，持续时间短。并且在餐时使用，使得严重低血糖的发生率显著低于磺脲类药物。不进餐时无需药，提供给2型糖尿病患者一种灵活方便的服药方式及生活方式。 不良反应 在肝脏代谢，90%由胆道排出。对β-细胞衰竭、糖尿 病酮症酸中毒及严重肝、肾损害者禁用。

38 名称 剂量 作用时间 注意事项 甲磺丁脲 （D860) 500mg ~3g/日3/日 6~8h 肝脏氧化，肝病者禁用 氯磺丙脲 （特泌胰） 100~300mg/日 1/日 36h 肾脏缓慢排泄，肾功能不全禁用 格列本脲 （优降糖） 2.5~15mg /日 1/日 24h 老年及肾功能不全禁用 格列齐特 （达美康） 80~320mg/日 2~3/日 10~14h 老年及肾功能不全慎用 抑制血小板黏附、聚集 格列喹酮 （糖适平） 30~180mg/日 3/日 5%肾脏排泄，轻中度肾功能不全首选 格列吡嗪 （优达灵） 5~30mg/日 短效，老年适用 格列吡嗪控释片（瑞易宁） 5~20mg/日 整片吞服、时间固定 格列美脲 （亚莫利） 1~8mg/日 18~24h 老年慎用

39 用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人。
2 双胍类 【简介】 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】 2005年,国际糖尿病联盟(IDF)全球2型糖尿病治疗指南推荐二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药;2006年美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究会(EASD)又联合发表共识:将二甲双胍列入2型糖尿病患者的第一步治疗中,即在生活方式干预的同时接受二甲双胍治疗。除非患者有禁忌证,否则一旦确诊均应接受二甲双胍治疗。 糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。其作用机理是；促进组织对葡萄糖的摄取； 增加肌肉组织中糖的无氧分解；减少葡萄糖在肠道的吸收；减少肝葡萄糖的生成；改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用；拮抗胰高血糖素等的作用。 用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人。 严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。

40 二、双胍类（惟一在餐中或餐后服）二甲双胍（metformin）、苯乙双胍（phenformine）
有无胰岛功能均有降糖作用 机制：可能是降低食物吸收，促进组织摄取葡萄糖，增加无氧酵解，改善内皮细胞，增敏胰岛素等。 除降糖作用外，可降低LDL和VLDL，治疗动脉粥样硬化。 不良反应：危及生命的不良反应为乳酸血症，胃肠道不适。消除减慢或无氧代谢增加，禁用肾脏病和严重肺心病人。 Lower blood sugars, especially after eating, with no risk of hypoglycemia 如果在每餐饭的中间或在餐后立刻服药，可避免药物对胃的刺激，减少副作用。 二甲双胍治疗糖尿病在降糖同时不增加体重，有轻度减肥作用，也不引起低血糖，使用较广泛，对体形肥胖的糖尿病患者尤其适宜。

41 Biguanides Acts primarily by decreasing hepatic glucose output, largely by inhibiting gluconeogenesis. A very important property is its ability to reduce hyperlipidemia(LDL and VLDL cholesterol concentrations fall and HDL cholesterol rises). The patients often loses weight. Metformin is well absorbed orally, is not bound to serum proteins and is not metabolized. Adverse effects are largely gastrointestinal. Rarely, potentially fatal lactic acidosis Long term use may interfere with B12 absorption.

42 三、葡萄糖苷酶抑制药(餐前一分钟) 降血糖的机制：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷酶，减慢水解,葡萄糖产生的速度,延缓葡萄糖吸收 副作用: 胃肠道反应。服药期间应增加碳水化合物的比例，并限 制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。 Alpha-glucosidase inhibitors-- Acarbose Target organ: Intestine Action: Slows breakdown of carbs Time to reach maximum effect: 1 hr. inhibiting enzymes break carbohydrates down glucose levels rise more slowly，insulin more easily respond. digestion inhibited bloating, diarrhea.

43 Mechanism: The sulfonylureas stimulate the pancreas to produce more insulin while acarbose works on the digestive system to slow the entry of glucose into the bloodstream after meals. Metformin decreases glucose production by the liver and increases the uptake of glucose by cells. 胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体偶联的ATP敏感的钾通道[Ik(ATP)] + 电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐作用及胰岛素的释放。长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在, 可能与1)抑制胰腺细胞的分泌或通过生长抑素,抑制胰高血糖素的分泌， 2)提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关, 也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。 3)减少胰岛素与血浆蛋白的结合, 减慢肝对胰岛素的消除 其作用机制可能是抑制吸收、加强利用、促进摄取和无氧酵解，提高敏感性，抑制胰高血糖素释放，抑制胰岛素拮抗物。 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。

44 噻唑烷二酮类 曲格列酮、罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮 增加靶细胞对Ins的敏感性，改善IR现象
通过核受体PPAR发挥作用，(PPAR对胆固醇吸收和动脉粥样硬化可能具有重要的作用) 1、促进脂肪细胞分化，增加葡萄糖的摄取， 提高胰岛素敏感性 2、减少脂肪组织分泌TNF-α和瘦素，后者与胰岛素 抵抗有关 3、增加机体产热和能量消耗，利于血糖和血脂的降低 文迪雅能够实现血糖长期达标,并具有降低FFA（导致IR的原因之一）、减轻肝脂肪变、改善血压和减少微量白蛋白尿等,值得在临床广泛应用。 -----全球糖尿病意见领袖项目(The Global Opinion Leader in Diabetes Programme,GOLD) IR为受体酪氨酸蛋白酶活性降低，而非受体结构异常，IR可能发生在肌肉不是脂肪。 游离脂肪酸（FFA）

45 作用方式 本类药物可直接增强2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素的效用。
调控很多胰岛素反应性基因转录：增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用。 抑制动脉粥样硬化斑块的发展，从而改善胰岛素抵抗及糖尿病心血管并发症的发生情况， 降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL) 作用时间较长，一次服药，降糖作用可以维持24小时，因此，每日仅需服药一次，以每日早餐前1分钟服药效果最好。 该类药通过肝药酶代谢，因此肾功能不足病人可以服用

46 Although insulin is required for their action,these drugs do not promote its release from the pancreatic ß cells; thus, hyperinsulinmia dose not result. Mechanism of Action: They are known to target the peroxisome proliferator-activated receptor-r (PPAR r)--a nuclear hormone receptor. Ligands for PPARr regulate adipocyte production and secretion of fatty acids as well as glucose metabolism,resulting in increased insulin sensitivity in adipose tissue,liver,and skeletal muscle. pioglitazone rosiglitazone 罗西格列酮,罗格列酮<降血糖药>匹格列酮

47 Pharmacokinetics: Both pioglitazone and rosiglitazone are absorbed very well after oral administration and are extensively bound to serum albumin.Both undergo extensive metabolism by different cytochrome P450 isozymes. Adverse effects: Because there have been deaths from hepato-toxicity in patients taking troglitazone,it is strongly recommended that liver enzyme levels of patients on these medications be measured initially,then every two months for a year,and periodically thereafter.Weight increase can occur,possibly through the ability of TZDs to increase subcutaneous fat or due to fluid retention. 不良反应之一-体液潴留，水肿和骨折，噻唑烷二酮可能会加重充血性心衰。

48 胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂新观点 Beta-细胞休息理论。 在强化降糖治疗的同时，兼顾beta-细胞的休息和功能恢复。
SU类胰岛素促泌剂通过促进胰岛素分泌，会增加beta-细胞负担。二甲双胍不会增加B细胞负担。

49 糖尿病治疗新药物展望 胰岛素类似物药物：将人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸以天门冬氨酸代替 （诺和锐，NovoRapid)。餐前临时注射，模拟了生理性的人胰岛素分泌模式，能快速起效并快速恢复，有效地防止夜间低血糖的发生。 GLP-1（胰高糖素样多肽-1）类似物药物： 可降低血糖及糖化血红蛋白,减轻体重，增加胰岛素敏感性，减少脂肪组织。不仅降低餐后血糖，还能刺激胰岛β细胞增殖和分化、抑制胰岛β细胞凋亡。 IAPP类似物药物:与胰岛素同由beta细胞分泌的另一种多肽-胰淀素（IAPP）。延缓胃排空，降低食欲， 抑制糖原分解 ，减少餐后肝源性葡萄糖输出，抑制胰高血糖素的产生等作用。人IAPP蛋白在溶液中极易聚集变性失活，氨基酸序列修饰后得到了类似物—Symlin 。大大提高了蛋白稳定性，目前已在美国上市。 一种与胰岛素一同由beta细胞分泌的另一种多肽——胰淀素（islet amyloid polypeptide，IAPP）

50 “一种方案三步走” ●第一步：生活干预+二甲双胍。3个月血糖不达标，过渡到下一步。
●第二步：有三种组合-二甲双胍+磺脲药，二甲双胍+基础胰岛素，二甲双胍+罗格列酮。3个月后，血糖仍不理想，过渡至第三步。 ●第三步：在上述治疗基础上，把基础胰岛素治疗改为强化治疗 美国糖尿病学会提出，用“一种方案三步走”的方法治疗糖尿病，比较简单易行。          ●第一步：生活干预+二甲双胍。3个月血糖不达标，过渡到下一步。 　　  ●第二步：有三种组合——二甲双觚+磺脲药，二甲双胍+基础胰岛素，二甲双胍+罗格列酮。3个月后，血糖仍不理想，过渡至第三步。

51 药物 药理作用 应用 不良反应 胰岛素 （普通珠蛋白锌 精蛋白锌） 减少糖的来源，增加去路 低血糖，过敏，耐受 磺酰脲类 甲磺丁脲 格列本脲
（普通珠蛋白锌 精蛋白锌） 减少糖的来源，增加去路 IDDM（胰岛功能丧失，重症），NIDDM，急性或严重并发症，合并重度感染。 低血糖，过敏，耐受 磺酰脲类 甲磺丁脲 格列本脲 高血浆蛋白结合率 刺激细胞释放胰岛素 NIDDM（中轻度） 持久性低血糖 双胍类 二甲双胍 苯乙双胍 促进葡萄糖的摄取和利用 轻型NIDDM 有乳酸血症

52 A． 胰岛素 B． 磺酰脲类 C． A和B均有效 D．A和B均无效 41．刺激胰岛β细胞释放胰岛素 42．治疗轻、中型糖尿病
43．治疗重型幼年型糖尿病 44．纠正细胞内缺钾 45．治疗酮症酸中毒

53 A.甲苯磺丁脲 B.苯乙双胍 C.普通胰岛素 D.精蛋白锌胰岛素 E.珠蛋白锌胰岛素 26.治疗酮症酸血症及糖尿病昏迷 27.长效制剂（作用可维持24h以上） 28.刺激胰岛β细胞促使胰岛素释放 29.对胰岛功能丧失的患者有效 30.可用于中重型糖尿病人探索剂量

54 有一种降血糖药对尿崩症很有效，它是 A．苯乙双胍 B．氯磺丙脲 C．二甲双胍 D．胰岛素 E．阿卡波糖

55 Which one of the following statements is correct?
A. sulfonylureas decrease the secretion of insulin. B. tolbutamide is effective in Type 1 diabetics. C. sulfonylrueas increase both the release of insulin and the insulin-sensitivity of target tissue. D. glipizide increases glucagon secretion. E. chlorpropamide blocks insulin receptors. c

56 All of the following are correct EXCEPT:
one of the most common side effects of oral hypoglycemic agents is gastrointestinal disturbance. B. the most serious consequence of insulin overdose is hypoglycemia. weight reduction is often of therapeutic help in obese Type II diabetics. D. sulfonylureas are contraindicated in patients with hepatic insufficiency. E. insulin and glucagon（胰高血糖素）have similar effects on metabolism. e