帕 金 森 病 Parkinson disease，PD

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1 帕 金 森 病 Parkinson disease，PD
吉林大学第二医院 陈秋惠

2 概 述 是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。
概 述 是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。 1817年英国医生James Parkinson发表了题为An essay on the shaking palsy的小册子，报告了6例麻痹的患者，为了纪念这名医生，将该病命名为PD。

3 运动系统 上运动神经元 下运动神经元 锥体外系统 小脑系统 锥体外系统组成 尾状核 纹状体 豆状核 壳核 新纹状体 苍白球 旧纹状体 红核 黑质 丘脑底核

4 递质：多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素(NE)、P物质、脑啡肽、强啡肽等 。
功能：调节肌肉张力、协调肌肉运动、维持和调整整体姿势。 损害表现： 苍白球、黑质病变—运动减少、肌张力增高症候群—PD 尾状核、壳核病变—运动增多、肌张力减低症候群—舞蹈病

5 流 行 病 学 PD在50岁以前少见，随着年龄增加，发病率和患病率均急剧增加，特别高龄时似乎又下降。男性患病率及发病率均较女性高。

6 病因及发病机制 年龄因素：40岁以前很少，50岁以上主要发生，65岁以上明显增多。
据文献报道：PD患者只有当黑质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减少80%以上时，临床上才会出现帕金森病的运动障碍症状。 相关研究证实：随着年龄的增加，黑质多巴胺能神经元数目逐渐减少，纹状体内多巴胺递质水平逐渐下降，纹状体的D1及D2受体逐年减少，酪氨酸羟化酶（TH）和多巴胺脱羧酶（DDC）活力亦减低。通常60岁时,正常老化速度其黑质多巴胺能神经元丢失总量不足30%，纹状体内多巴胺递质含量也没有减少到50%以上。 所以年龄增高是患PD的一个促发因素。

7 线粒体 过量氧自由基、抑制线粒体呼吸链复合物I活性、阻断NADH氧化磷酸化系统 ATP生成减少
环境因素： MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 ） MPTP MPP＋ （甲基-苯基-吡啶离子） 线粒体 过量氧自由基、抑制线粒体呼吸链复合物I活性、阻断NADH氧化磷酸化系统 ATP生成减少 多巴胺能神经元变性死亡 除草剂、杀虫剂、鱼藤酮、异喹啉类化合物 ；长期接触或生活在上述相关环境者----PD发病率高 吸烟、饮茶、喝咖啡者----发病率低 B型单胺氧化酶 脑内胶质细胞 DA能神经元转运蛋白摄取

8 遗传因素： PD患者中绝大多数为散发病例，仅10%~15%的PD患者有阳性家族史
目前已经发现13个染色体位点与PD连锁，分别命名为PARK1-PARK13，其中7个为常染色体显性遗传，4个以常染色体隐性遗传方式传递，1个X染色体连锁遗传，另1个可能与晚发散发性PD有关。

9 氧化应激： 生命代谢过程中细胞不断产生自由基，由于机体抗氧化因子不断地清除这些自由基，使机体始终处于氧化与抗动态平衡中。
在PD患者中脑内脂质过氧化物明显增高—细胞处在氧化应激状态。在正常生理状态下细胞内部和线粒体基质中有完善的抗氧化防御体系，保护活性氧在一个比较低的生理浓度。 在病理情况下，活性氧产生过多，将会损伤细胞和线粒体内的几乎所有物质，引起脂质过氧化、膜流动性降低、蛋白质三级结构改变、损伤DNA，并通过各种途径释放细胞色素C诱导细胞凋亡。同时由于氧化应激状态产生过多的氧自由基，进一步影响线粒体功能，最终造成多巴胺能神经元受损死亡。

10 线粒体功能缺陷： 毒性物质----抑制线粒体呼吸链复合物I活性、阻断NADH氧化磷酸化系统----ATP生成减少---神经细胞死亡（黑质纹状体部的神经元对缺氧敏感性强，易发生氧化应激反应和自由基增加，导致多巴胺能神经元的变性、丢失。） PINK1基因的编码蛋白就位于线粒体内。当该基因基因突变及基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒物如NO、强氧化性的自由基、活性离子，以及泛素-蛋白酶体功能失调等，均可影响线粒体呼吸链的功能，引发线粒体功能障碍，导致DA神经元变性死亡。

11 泛素-蛋白酶体功能异常： UPS可选择性降解细胞内的蛋白质，它在多种与细胞周期性增殖及凋亡相关蛋白的降解中发挥重要作用。
PD的病理性标志是路易小体（LB），它是一种嗜酸性的蛋白包涵体，由一个致密核心和周围纤维晕组成，核心主要由脂质构成，而周围纤维晕主要由纤维丝和多种未降解的蛋白组成，这些错误折叠的蛋白不易被UPS降解，过多积聚则对细胞产生毒性损害，引起氧化应激增强和线粒体功能损伤。 应用蛋白酶体抑制剂已构建了能够模拟PD的细胞模型。

12 总之，帕金森病的发病绝非单一因素，可能是遗传易感性、环境毒素和衰老几种因素共同作用的结果，而导致黑质多巴胺能神经元变性死亡则与氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白酶体功能异常关系更为密切，也和免疫反应、细胞凋亡、铁代谢异常、兴奋性氨基酸毒性、胶质细胞增生和炎症反应等多种复杂机制有关。

13 病 理 大体：脑重量一般在正常范围内。 切面上主要的改变是中脑黑质、脑桥的蓝斑及迷走神经背核等处脱色，其中尤以黑质最为显著，外观颜色变浅甚至完全无色。 镜下特征性病理改变是黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残留的神经元胞浆中有Lewy小体形成。此外，还可见病变区有胶质细胞增生。

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15 正常人 帕金森患者 黑质：正常 黑质神经元的丢失
中脑黑质脱色 黑质神经元的丢失 黑质神经元存在

16 生 化 改 变 脑内多巴胺含量减少 PD运动症状 左旋酪氨酸 左旋多巴 多巴胺 高香草酸
左旋酪氨酸 左旋多巴 多巴胺 高香草酸 乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、氨基丁酸、谷氨酸等神经递质紊乱 PD非运动症状 脑内多巴胺含量减少 PD运动症状 左旋酪氨酸 左旋多巴 多巴胺 高香草酸 脑内多巴胺含量减少 PD运动症状 左旋酪氨酸 左旋多巴 多巴胺 高香草酸 酪氨酸羟化酶 脱羧酶 单胺氧化酶 儿茶酚-氧位甲基转移酶

17 原发性PD是一种老年人常见的，原因未明的慢性神经系统退行性疾病，主要是黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常等特征。

18 临床表现 多见于50岁以后发病，男性稍多于女性，起病缓慢，逐渐进展。症状从一侧上肢开始，逐渐扩展至同侧下肢、对侧上肢及下肢。
1.静止性震颤： 约一半患者的首发症状。约15%患者在整个病程中从不发生震颤。 静止性、节律性、幅度较大的震颤，一般频率4-6Hz，多从一侧上肢远端开始，表现为规律性手指屈曲和拇指对掌运动—搓丸样（pill-rolling）动作，震颤可扩展至四肢。 静止时明显，精神紧张时加剧，随意运动时减轻，睡眠时消失。

19 2.肌强直： 铅管样强直（lead pipe rigidity） 齿轮样强直 屈曲体姿：头部前倾、躯干俯曲、肘关节屈曲、腕关节伸直、前臂内收、髋关节和膝关节弯曲。 3.运动迟缓： 是PD一个最重要的运动症状，表现为随意动作减少，各种动作启动困难及运动缓慢，如起床、翻身、转弯和行走困难。 日常生活动作缓慢如穿衣、刷牙、洗脸。 面具脸、声音嘶哑、单调、低沉。 行走步距变小而呈小步态、两足擦地行走。 小写症

20 4.其他症状-----非运动症状 精神方面：抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠、睡眠障碍 自主神经症状：便秘、直立性低血压、多汗、性功能障碍、排尿障碍、流涎 感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征、嗅觉障碍

21 辅助检查 血、脑脊液常规化验均无异常 头部CT、MRI检查无特征性改变，但有鉴别意义 脑脊液DA代谢产物高香草酸（HVA）含量降低
基因诊断：可能发现基因突变 功能显像诊断：采用PET或SPECT进行特定的放射性核素检测，可显示脑内多巴胺转运体功能降低、多巴胺递质合成减少等，有助于早期诊断、鉴别诊断

22 诊 断 中老年发病，缓慢进行性病程； 四项主征（静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常）中必备运动迟缓一项，其余三项至少具备其中之一；
左旋多巴治疗有效； 患者无眼外肌麻痹、小脑体征、锥体系损害和肌萎缩等。

23 支持诊断帕金森病必须具备下列3项或3项以上的特征：
单侧起病； 静止性震颤； 逐渐进展； 发病后多为持续性的不对称性受累； 对左旋多巴的治疗反应良好（70%～100%） 左旋多巴导致的严重的异动症； 左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上； 临床病程10年或10年以上。

24 必须排除非帕金森病 下述症状和体征不支持帕金森病，可能为帕金森叠加征或继发帕金森综合征： 反复的脑卒中发作史，伴帕金森病特征的阶梯状进展；
反复的脑损伤史； 明确的脑炎史和（或）非药物所致动眼危象； 在症状出现时，应用抗精神病药物和（或）多巴胺耗竭药； 1个以上的亲属患病； CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水； 接触已知的神经毒类； 病情持续缓解或发展迅速； 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）； 发病3年后，仍是严格的单侧受累； 出现其他神经系统症状和体征，如垂直凝视麻痹、共济失调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，伴有记忆力、言语和执行功能障碍，锥体束征阳性等。

25 鉴别诊断 1.帕金森综合征（Parkinsonian syndrome）：均有明确的病因，如药物、中毒、感染、脑外伤和脑卒中等。
① 药物性 抗精神病药、利血平、锂剂、甲氧氯普胺、氟桂利嗪等用药史。起病急，进展性，停用药物数周至数月后症状可减轻或消失，对左旋多巴制剂反应不敏感，抗胆碱能药如安坦可能有效。 ② 中毒性 CO、锰中毒 ③ 感染后 甲型脑炎 ④ 外伤性 ⑤ 血管性 卒中史、基底节区多发梗塞、脑白质疏松等，一般主要表现为步态障碍，震颤多不明显

26 2.帕金森叠加综合征----伴有帕金森病表现的其他变性疾病
多系统萎缩 进行性核上性麻痹 皮质-基底节变性

27 治 疗 应采取综合治疗、包括药物治疗、手术治疗、康复治疗及心理治疗等。其中药物治疗是首选也是主要的治疗手段，目前应用的治疗手段只能改变症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。

28 （一）药物治疗： 用药原则：剂量滴定、细水长流、不求全效，用药剂量应以最小剂量达到满意效果。治疗既应遵循一般原则，又应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。 目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。应以“最小剂量达到满意效果”

29 抗PD药物 复方左旋多巴：美多巴、息宁控释片；可补充黑质纹状体内多巴胺的不足 。副反应有恶心、呕吐、心律失常、体位性低血压、尿潴留、便秘加重 、失眠等，长期应用可出现运动并发症如症状波动（剂末恶化、异动症、开关现象） 抗胆碱药：苯海索（安坦）；副作用有口干、唾液和汗液分泌减少，瞳孔扩大、视物模糊、便秘和尿潴留、幻觉、妄想等，。青光眼和前列腺肥大者禁用。 金刚烷胺：可促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺的再摄取。副作用有失眠、头晕、下肢网状青斑、踝部水肿等。癫痫患者慎用 。

30 多巴胺受体激动剂：可直接刺激突触后膜多巴胺D1、D2受体，并对多巴胺能神经元可能有保护作用。 目前常用的有普拉克索（森福罗）、泰舒达。副作用有：恶心、呕吐、体位性低血压、精神症状。
单胺氧化酶B（MAO-B ）抑制剂：可抑制神经元内多巴胺分解代谢，增加脑内多巴胺含量，同时对多巴胺能神经元有保护作用。 目前常用的有司来吉兰、雷沙吉兰、米多比。副作用有：失眠等，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 合用。 儿茶酚-氧位-甲基-转移酶（COMT）抑制剂： 在周围及中枢通过抑制左旋多巴代谢，减少多巴胺分解而增加脑内多巴胺含量。目前常用的有恩他卡朋（柯丹）。 其他：辅酶Q10

31 症状性治疗 1.早期PD治疗（H-Y分期I-II级）
何时开始用药：疾病早期若病情未对患者造成影响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医疗康复训练，可延缓用药；若影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。 首选药物原则：老年前期患者（<65 岁），且不伴智能减退可选择：①受体激动剂；②MAO-B 抑制剂；③复方左旋多巴+COMT抑制剂④金刚烷胺和（或）抗胆碱能药；⑤复方左旋多巴，①、②、③方案效果不佳时加用。某些患者如果出现认知功能减退或因特殊工作需要，需显著改善运动症状时可作首选。 ≥65 岁的患者或伴智能减退首选复方左旋多巴，必要时可加用DR 激动剂、MAO-B 或COMT 抑制剂。安坦因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。

32 2.中期PD的治疗（H-Y分级III级） 早期阶段首选DR激动剂、MAO-B或金刚烷胺、安坦的患者，到此期症状改善已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗。早期首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，此时应适当加大剂量或添加DR激动剂MAO-B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂。 3.晚期PD的治疗(HY分级III-Ⅳ级) 晚期PD临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物的副作用或并发症的可能—力求改善运动症状需多种药物联合（种类、剂量、时间），兼顾处理运动并发症，非运动症状，尽量避免少发生药物副作用。

33 非运动症状的治疗 抑郁：SSRI、DR激动剂-普拉克索 幻觉、谵妄：氯氮平、奥氮平、喹硫平 认知功能障碍：胆碱酯酶抑制剂—安理申、艾斯能

34 自主神经功能障碍 便秘：增加饮水量，高纤维含量的食物，停用抗胆碱能药，加用乳果糖、芦荟丸、大黄片、番泻叶等
尿频、尿急：急迫性尿失禁—外周抗胆碱能药物：奥昔布宁、溴丙胺太林 尿潴留：导尿 体位性低血压：应增加盐和水的摄入量，穿弹力裤、慢起床、α-肾上腺素能激动剂（米多君）、中药

35 睡眠障碍 失眠：如果与夜间的PD症状相关，加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂。如果异动症引起需将睡前服用的抗PD药减量，若无改善则需选用镇静安眠药。

36 手术治疗 脑深部电刺激术（DBS）仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。手术对肢体震颤、肌强直有较好疗效，但对躯体性中轴症状如姿势步态异常、平衡障碍、“冻结”无明显疗效。

37 神经保护治疗：一旦被诊断PD就应及早进行保护性治疗，单胺氧化酶B型抑制剂、多巴胺受体激动剂、辅酶Q10。
康复与心理治疗

38 总之，PD的治疗没有绝对的固定模式，不同患者之间的症状有区别，对治疗的敏感性存在差异，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不一样，对治疗的反应也不同，所以应注意详细了解患者的病情、治疗反应情况（是否有效、起效时间、服用维持时间、有无副作用或并发症）来调整药物，另外，需对患者人文关怀、关爱、患者不放弃、家人不抛弃。