2010年发表的一篇关于《 mTOR激酶测定效 应因子与通过调控转录因子T-bet及转录活化因 子脱中胚蛋白表达的记忆CD8+T细胞》

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1 2010年发表的一篇关于《 mTOR激酶测定效 应因子与通过调控转录因子T-bet及转录活化因 子脱中胚蛋白表达的记忆CD8+T细胞》
mTOR是效应因子和/或CD8+T细胞转录程序的 中心环节；通过调节转录平衡，控制CD8+T细 胞效应功能和/或记忆产生 Rajesh R. et al. Immunity. 2010,29;32(1):67-78

2 西罗莫司调整CD8+T细胞应答，有效应对感染
为评估西罗莫司是否可产生前期OT-I细胞，以增强记忆功能的研究结 果显示：西罗莫司持续增加CD8+T细胞记忆功能，且通过不同表型产 生特定抗原应答，有效应对病毒感染 OT-I是初期CD8+T细胞。通过Ag + B7.1 (±) IL-12和西罗莫司激活OT-I cells (Thy1.1+)细胞。 上述B-E图主要评估受体鼠在移植后40天使用IFA-OVA抑制免疫，且在3天后监测次级CD8+T细胞。 图B：在脾脏免疫接种40天及43天时，传递细胞的绝对数量；43天时CD8α+Thy1.1+细胞计数是40天时的2倍。图C显示43天时IFN-γ分泌的CD8α+Thy1.1+细胞的绝对计数，且P值分别<0.01和<0.008。图D和图E分别显示43天时IFN-γ表达的MFI、CD8α+Thy1.1+细胞表达的粒酶B及抗原特异溶解酶 该结果显示：使用西罗莫司可增加CD8+T细胞表达，从而产生强效的抗原应答。 Rajesh R. et al. Immunity. 2010,29;32(1):67-78

3 西罗莫司调整不同因子表达的CD8+T细胞，从而体现两种 极具临床意义的结果：西罗莫司有效应对病毒感染的发生， 同时亦可预防肿瘤发生
西罗莫司通过调整IFN-γ 表达的CD8+T细胞应答，有效应对感染 此外，该研究同时显示了另一个极具意义的结果：西罗莫司同时还可 通过抑制CD8+T细胞介导的肿瘤免疫，从而预防肿瘤的发生 西罗莫司调整不同因子表达的CD8+T细胞，从而体现两种 极具临床意义的结果：西罗莫司有效应对病毒感染的发生， 同时亦可预防肿瘤发生 Rajesh R. et al. Immunity. 2010,29;32(1):67-78

4 多项研究证实： mTOR抑制剂可有效降低CMV感染发生率
疗程(月) 免疫抑制剂 患者数 12个月时CMV感染发生率，% Tedessco-Silva et al 2007 12 依维莫司+低剂量CsA+类固醇 依维莫司+低剂量CsA+类固醇+巴利昔单抗 112 117 0.9 2.6 Nashan et al. 2004 36 依维莫司+标准剂量CsA+类固醇+巴利昔单抗 53 58 1.9 Ekberg et al. 2007 ELITE-SYMPHONY study 标准剂量CsA+MMF+类固醇 低剂量CsA+MMF+类固醇+巴利昔单抗 低剂量他克莫司+MMF+类固醇+巴利昔单抗 低剂量西罗莫司+MMF+类固醇+巴利昔单抗 410 413 411 14.3 11.0 9.7 6.1 CAESAR study MMF+类固醇+巴利昔单抗 179 183 173 12.8 10.9 13.9 Vincenti et al. 2008 FREEDOM study EC-MPS+CsA+类固醇+巴利昔单抗 EC-MPS+CsA+巴利昔单抗+(类固醇 w/d) EC-MPS+CsA+巴利昔单抗(类固醇任意) 109 115 7.0 8.3 10.7 Hemandez et al. 2007 24 CsA+硫唑嘌呤+ATG CsA+MMF+巴利昔单抗 他克莫司+MMF+巴利昔单抗 80 41 20 25 Larson et al. 2006 西罗莫司+MMF+强的松 他克莫司+MMF+强的松 81 84 3

5 mTOR抑制剂可有效降低CMV病毒感染发生率
一项对833例肾移植患者进行的多中心、随机研究，结果显示：依维 莫司治疗组患者CMV感染发生率、CMV感染发病率等均显著更低 移植后12个月CMV感染率 P=0.05 P=0.18 P=0.0006 TedescoSilva H Jr et al. Am J Transplant. 2010;10:

6 未抗病毒预防时， 使用mTOR抑制剂亦可预防CMV病毒感染发生
一项对肾移植患者进行的研究，评估术后抗病毒预防及未抗病毒预防 时使用不同免疫抑制剂时患者CMV感染发生率，结果显示：即使未抗 病毒预防，使用mTOR抑制剂亦可有效预防CMV病毒感染 移植后12个月CMV感染率 D+/R- 其它 抗病毒预防 未抗病毒预防 Kim et al. ITS Vancouver

7 西罗莫司显著降低CMV感染发生率 一项对1645例肾移植患者进行的随机、开放、多中心研究，目的在于 评价使用低剂量CNI类药物及替换其它免疫抑制剂药物后，患者CMV 感染的发生率 结果显示：移植后12个月，西罗莫司组患者CMV感染发生率最低 移植后12个月CMV感染率 Dkberg H et al. N Engl J Med. 2007;357:

8 西罗莫司不增加BK病毒感染的风险 一项对2003年1月1日至2006年12月31日肾移植患者，随访至2008年7月18日， 对BK感染患者进行分析，结果显示：兔抗胸腺细胞的丙种球蛋白、他克莫司/ 麦考酚酯联合治疗等是BK病毒感染的高危因素；使用西罗莫司则不增加BK病 毒感染风险 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 调整后风险率 高危 低危 mTOR抑制剂：是 VS 否 未抗代谢 VS MMF基础治疗 硫唑嘌呤基础治疗 VS MMF基础治疗 CsA基础治疗 VS 他克莫司基础治疗 效应：兔抗胸腺细胞的丙种球蛋白 VS 无治疗 效应：IL-2 VS 无治疗 Dh amidh arka VR et al. Transplantation. 2009;87:

9 mTOR抑制剂可有效降低BK病毒感染发生率
一项对833例肾移植患者进行的多中心、随机研究，结果显示： mTOR抑制剂联合低剂量CsA显著降低患者BK病毒感染发生率 移植后12个月CMV感染率 依维莫司1.5mg+低剂量CsA(n=274) 依维莫司3.0mg+低剂量CsA(n=278) MPA+标准剂量CsA(n=273) 活检证实急性感染百分比 16.2% 13.3% 17.0% Tedesco-Silva Jr H et al. Am J Transplant. 2010;10:

10 西罗莫司有效抑制病毒特异性T细胞， 预防BK病毒感染
西罗莫司可保护γ-干扰素的产生，预防慢性多瘤病毒肾病的发生1 一项对16例肾移植患者进行的研究，结果显示：CNI类药物与BK病毒 感染呈相关性，而西罗莫司则可有效抑制BK病毒感染2 1、D. Hernandez et al. Nefrologia. 2011;31(1): 、Adrian Egli et al. Transplantation 2009;88: 1161–1168

11 目前西罗莫司抑制病毒感染的研究仍处于基础阶段，我们需要更多随机、对照、多中心的临床研究，以期深入探讨西罗莫司在该领域的临床应用
CMV及BK病毒是肾移植后最重要的感染病原体， 发病率高，且危害严重 早期诊断、合理调整免疫抑制剂的应用是有效减 少病毒感染的手段 西罗莫司可有效抑制病毒T细胞表达，从而阻止病 毒复制，预防病毒感染的发生 目前西罗莫司抑制病毒感染的研究仍处于基础阶段，我们需要更多随机、对照、多中心的临床研究，以期深入探讨西罗莫司在该领域的临床应用