15.4 肝醣合成與分解的協調調節 肝醣磷酸化酶受到異位調節及荷爾蒙的調節

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1 15.4 肝醣合成與分解的協調調節 肝醣磷酸化酶受到異位調節及荷爾蒙的調節
15.4 肝醣合成與分解的協調調節 肝醣磷酸化酶受到異位調節及荷爾蒙的調節 骨骼肌的肝醣磷酸化酶以兩種互相轉變的形式存在： 肝醣磷酸化酶 a（glycogen phosphorylase a），它 具有催化的活性，以及肝醣磷酸化酶 b（glycogen phosphorylase b），它較缺乏活性（圖 15-34）。 提高的 [cAMP] 會驅使一酵素串聯（enzyme cascade）的產生，意思是一催化劑會活化另一個 催化劑，然後此活化的催化劑又去活化下一個催化 劑。 [cAMP] 提高能活化 cAMP-依賴性蛋白激酶，也稱 為蛋白激酶 A（PKA）。 p.641

2 圖 15 – 34 圖15-34　肌肉肝醣磷酸化酶由共價性修飾所調節。在較具活性狀態的酵素磷酸化酶上，其每個次單元的 Ser14 殘基都會被磷酸化。磷酸化酶 a 會被磷酸化酶 a 磷酸酶（也是已知的磷蛋白磷酸酶 1，PP1）催化而移除這些磷醯基，轉變成較不具活性的磷酸化酶 b。磷酸化酶 b 能被磷酸化酶 b 激酶作用而再轉變回（再活化成）磷酸化酶 a。（同時參閱圖6-36 的肝醣磷酸化酶調控。） p.641

3 PKA 接著磷酸化並活化磷酸化酶 b 激酶 （phosphorylase b kinase），其能催化肝醣 磷酸化酶上的兩個相同次單元的 Ser 殘基 磷酸化，而將之活化，因此促進肝醣分解。
當肌肉回復到休息狀態時，第二個酵素磷 酸化酶 a 磷酸酶（phosphorylase a phosphatase），也稱為磷蛋白磷酸酶 1 （phosphoprotein phosphatase 1；簡稱 PP1），此酵素會將磷酸化酶 a 上的磷醯基 移除，而將之轉變成較不具活性的磷酸化 酶 b。 p.641

4 圖 15 – 35 圖15-35　腎上腺素與升糖素作用的串聯機制。藉由與特殊的表面受體結合，腎上腺素作用在肌原細胞（左邊)，或升糖素作用在肝細胞（右邊)，皆活化 GTP-結合蛋白 Gsα（見圖12-4）。活化的 Gsα 促使 [cAMP] 增加，進而活化蛋白激酶 A（PKA）。如此開始一連串磷酸化作用；PKA 活化磷酸化酶b 激酶，磷酸化酶 b 激酶接著活化肝醣磷酸化酶。這種串聯反應將最初訊息極度放大；圖中粉紅色框格內可能低估此串聯酶一步驟中分子數目實際的增加量。肝醣分解之後供應葡萄糖，其在肌原細胞可提供 ATP（經由糖解作用）支持肌肉收縮，在肝細胞中葡萄糖會被釋放至血液中以彌補低血糖。 p.642

5 圖 15 – 36 圖15-36　肝臟的肝醣磷酸化酶可以當作葡萄糖感測器。葡萄糖結合到肝臟磷酸化酶 a 同功酶的異位部位，因此誘導構形改變而暴露出磷酸化的 Ser 殘基，使得磷酸化酶 a 磷酸酶 1（PP1）可以作用。此磷酸酶將磷酸化酶 a 轉變成磷酸化酶 b，明確地降低磷酸化酶的活性，因此在因應高血糖時會減緩肝醣的分解。胰島素也可以間接刺激 PP1 而減緩肝醣的分解。 p.642

6 β-腎上腺素接受器系統透過第二傳訊者 cAMP產生作用
腎上腺素接受器（adrenergic receptors；“adrenergic” 也可以epinephrine 或 adrenaline 代替）擁有 α1、α2、 β1 及 β2這四種一般類型，以它們對促效劑和拮抗劑 些微不同的親和性和反應分類。 促效劑（agonists）是與接受器結合的結構性類似物 並模擬其天然配位基的作用。 拮抗劑（antagonists）則是可結合卻無法促成正常反 應的類似物，因而阻斷促效劑（包括全物性配位基） 的作用。 p.452

7 圖 圖12-3　腎上腺素及其合成的相似物。由腎上腺分泌的腎上腺素，可調節在肌肉、肝臟及脂肪組織中能量產生的代謝作用，也可以作為在腎上腺素神經元中的神經傳導物質。它對接受器的親和性以接受器-配位基複合體的解離常數呈現。異丙基腎上腺素（isoproterenol）和 β 型交感神經接受器阻斷劑（propranolol）是合成的類似物，前者是對接受器的親和性高過腎上腺素的促效劑，而後者則是具有極端高親和性的拮抗劑。 p.452

8 β-腎上腺素接受器（β-adrenergic receptors）是 一個鑲嵌蛋白質，具有七個由 20 至 28 個胺基 酸所組成的厭水性區域，使其可「蛇行」往返 穿越細胞質膜七次，因而 GPCRs 又稱為蛇形受 體（serpentine receptors），或是七螺旋接受器 （heptahelical receptors）。 腺嘌呤核苷醯環化酶（adenylyl cyclase）是一種 細胞膜上的鑲嵌蛋白質，其活化的位置在細胞 質側，活化酸的 Gsα 與腺嘌呤核苷醯環化酶結 合時可刺激環化酶催化由 ATP 合成 cAMP 的反 應，促進細胞質中[cAMP] 濃度上升。 p.452

9 圖 12 – 4(a) p.453

10 圖 12 – 4(b) 圖12-4　腎上腺素訊號的傳遞：β-腎上腺素路徑。 (b) 催化第 4 與第 7 步驟反應的酵素共同作用下，第二傳訊者腺嘌呤核苷 3’，5’-環單磷酸（cAMP）先形成接著去活化。 p.453

11 Gsα 是一種 GTP水解酶，會經由將所結合之 GTP 水解成 GDP 而回復到不活化態（圖 12- 5）。
腺嘌呤核苷 3’,5’ 環單磷酸（cAMP）再經異 位效應活化 cAMP-依賴性蛋白激酶（cAMP- dependent protein kinase）又稱蛋白激酶 A （protein kinase A 或是PKA）。 PKA 之不活化型具有兩個完全相同的催化次 單元(C)，及二個完全相同的調控次單元 (R) （圖 12-6a）。 p.453

12 BOX 12-2(續) BOX 1-2 FIGURE 1 p.457

13 圖 圖12-5　Gs 的自我去活化作用。這些步驟在本書中有進一步的討論。蛋白質的內部 GTP 水解酶活性，在許多例子中受到 RGS 蛋白質（G 蛋白訊號傳導調節劑）的活化，決定多快可將 GTP 水解成 GDP 因而知道 G 蛋白可以保留活化態多久。 p.456

14 圖 12 – 6(a) p.457

15 圖 12 – 6(b) p.457

16 圖12-6　cAMP-依賴性蛋白質激酶（PKA）之活化。(a)當[cAMP] 濃度低時，兩個結構完全一樣之調控次單元（R；紅色）與兩個結構完全一樣之催化次單元（C；藍色）結合。在此 R2C2 複合物中，R 次單元之抑制序列位於與 C 次單元受質結合裂縫，阻止蛋白受質結合，故此複合體不具催化活性。R 次單元之氮端序列相互作用形成雙體 R2，為激酶附著蛋白（AKAP；綠色）結合位置。當 [cAMP] 濃度為反應荷爾蒙訊號而上升時，每個 R 次單元與兩個 cAMP 分子結合，引起結構之巨大改變，使抑制序列由 C 次單元移開，開啟與受質結合之裂縫，釋出自催化活性之 C 次單元。 。 p.457