氮的代謝(nitrogen metabolism): 降解反應(degradation)

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1 氮的代謝(nitrogen metabolism): 降解反應(degradation)
胺基酸(amino acid)中的氮會經由脫氨反應(deaminatuon reaction)轉成氨(ammonia)因為氨是具有毒性的物質，動物體必需將其排出體外，排出方式依物種的不同，可分為三大類:

2 1 排銨離子(ammonotelic)的方式。水生動物: 魚等。
2 排尿素(ureotelic)的方式。陸生脊椎動物: 人、鼠等。 尿素在兩種情況下會大量合成: 一、食物中含大量的蛋白質 二、長期的饑餓導致蛋白質大量消耗 3 排尿酸(uricotelic)的方式。鳥類與陸棲爬蟲類。

3 氨(ammonia)溶於水會形成ammonium結構式NH4+
尿素(urea)結構式 尿酸(uric acid)結構式

4 尿酸、尿素和氨是最常見的含氮廢棄物分子。

5 Amino acid catabolism(胺基酸的分解):
胺基酸除去胺基(amino group)後其碳骨架(carbon skeletons)會分解成七種代謝產物: acetyl-CoA、acetoacetyl-CoA、pyruvate、-ketoglutarate、succinyl-CoA、fumarate與oxaloacetate

6 1胺基酸(amino acid)分解產生acetyl-CoA、acetoacetyl-CoA者稱Ketogenic因為它們能轉成fatty acid 或ketone bodies。
2胺基酸分解能產生pyruvate 或檸檬酸循環的中間物(citric acid cycle intermediate)者稱Glucogenic因他們可以進行gluconeogenesis。

7 去胺作用(Deamination): 除去胺基酸的-胺基(-amino group –NH2)必需包含兩種生化反應:
1轉胺作用(transamination) 2氧化去胺作用(oxidative deamination)

8 Transamination:胺基酸上的-胺基經酵素催化轉給-keto acid。
肌肉細胞中: 一些胺基酸將-amino group轉給-ketoglutarate形成glutamate 反應式: 酵素為glutamate transaminase -ketoglutarate + L-amino acid L-glutamate + -keto acid 雙箭號表示此反應為可逆反應

9 Glutamate再將胺基轉給pyruvate形成alanine與-ketoglutarate
反應式: 酵素為alanine transaminase pyruvate + L-glutamate L-alanine + -ketoglutarate 經由alanine cycle，L-alanine擴散至血液，再由血液流至肝臟(liver)。

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11 肝臟細胞中: 將血液送來的L-Alanine的胺基再轉給-ketoglutarate形成L-Glutamate與Pyruvate，催化酵素為alanine transaminase。
(二)氧化去胺作用(oxidative deamination) L-glutamate上的amino group經由氧化作用而除去，並產生ammonium。

12 In liver: 在肝臟細胞中的glutamate會經酵素作用形成NH4+與-ketoglutarate，NH4+經尿 素循環(urea cycle)合成urea排出。 反應式: 由L-glutamate dehydrogenase催化

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14 In extrahepatic tissue:
在非肝臟組織中產生的NH4+會與glutamate作用形成glutamine。 反應由glutamine synthetase催化 Glutamine擴散出組織，再經血液流至肝臟，肝臟再將glutamine水解成glutamate與NH4+。反應 由glutaminase催化

15 總結: 非肝臟組織中，胺基酸分解所產生的amino group是透過L-alanine與L-glutamine輸送至肝臟，在肝臟中再轉成glutamate，然後再進行氧化去胺作用(oxidative deamination)產生-ketoglutarate與NH4+。

16 在組織中的一些酵素也可以產生NH4+ 1 L-amino acid oxidase:在肝、腎中可產生少量的NH4+ 。FMN是輔助因子 2 Serine與threonine dehydrogenase:這個酵素也位於肝臟中，同時需Vit B 6當輔助因子 3 Bacterial ureas:肝臟中的NH4+ 有25%是由大腸中的細菌產生。細菌的urease能水解食物代謝後產生的urea形成NH4+ 。

17 尿素循環(urea cycle): 發生在陸生脊椎動物的肝臟中，代謝NH4+的途徑(pathway)，是將NH4+轉成較低毒性的尿素(urea)然後排出。是由Hans Krebs與Kurt Henseleit發現。 總結:總結: NH4+經由urea cycle生成urea擴散至血液中，然後經腎臟排出尿中。在排尿素的動物中，尿素只在肝臟合成，因為arginase只大量存在肝臟中。

18 圖15.1 尿素循環

19 Krebs bicycle: Urea cycle與Citric acid cycle是相接的，在urea cycle中fumarate的合成是非常重要的，因為它使得兩個循環接連在一起。

20 圖15.2 克氏雙循環

21 尿素循環的調控(control of the urea cycle)
carbamoyl phosphate synthetase I is also allosterically activated by N-acetylglutamate. N-acetylglutamate是acetyl-CoA與Glutamate合成的產物。是細胞中glutamate(NH4+是由glutamate去胺基產生)濃度的指示劑。

22 尿素循環的遺傳性缺陷會導致高氨血症及腦部的損害。
精胺琥珀酸酉每缺乏: 膳食中提供過量的精胺酸，及限制總蛋白質的攝取量。以精胺琥珀酸代替尿素排出。 胺基甲醯磷酸合成脢和烏胺酸轉甲醯脢的治療。會造成glycine與glutamine大量累積。補充大量苯甲酸代謝甘胺酸。補充大量苯乙酸代謝glutamine。

23 胺基酸碳架的分解(catabolism of amino acid carbon skeletons)

24 1生酮性的胺基酸(ketogenic amino acid)
生酮性胺基酸 isoleucine 異白胺酸 leucine 白胺酸 tryptophan 色胺酸 lysine 離胺酸 phenylalanine 苯胺基丙酸 tyrosine 酪胺酸

25 2生糖性的胺基酸(glucogenic amino acid)
(一)形成pyruvate: alanine 胺基丙酸 glycine 甘胺酸 cysteine 半胱胺酸 serine 絲胺酸 threonine 酥胺酸 tryptophan (二)形成fumarate: tyrosine 酪胺酸 phenylalanine 苯丙胺酸

26 圖15.4 酥胺酸、甘胺酸、絲胺酸、半胱胺酸和丙胺酸之異化路徑

27 圖15.5 離胺酸、色胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸和異白胺酸的異化路徑

28 (三)形成succinyl-CoA: isoleucine 異白胺酸 methionine 甲硫胺酸 threonine 酥胺酸 valine 纈胺酸 (四)形成-ketoglutarate: glutamate 麩胺酸 glutamine 麩胺酸醯胺 histidine 組織胺酸 proline 脯胺酸 arginine 精胺酸

29 圖15.6 轉換苯丙胺酸至酪胺酸

30 圖15.7 精胺酸、脯胺酸、組胺酸、麩胺酸和麩醯胺酸異化代謝路徑

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32 (五) 形成oxaloacetate: aspartate 天門冬胺酸 asparagine 天門冬醯胺 總結:20個胺基酸中 純生酮性: leucine 具生酮性與生糖性: isoleucine、lysine、phenylalanine、tyrosine與tryptophan。 純生糖性: 其餘14個胺基酸。

33 圖15.8 甲硫胺酸、異白胺酸和纈胺酸之異化代謝路徑

34 圖15.9 轉硫作用路徑

35 細胞內蛋白質以不同的速度分解 蛋白質的分解與再合成，稱為蛋白質轉換(turnover)。 例如調節代謝的蛋白、訊息傳遞路徑的蛋白分解速率快。
有幾種疾病與蛋白質聚集有關。如Parkinson diasease、Huntington disease。

36 蛋白質的轉換受到嚴格的調控 泛素(ubiquitin)是一個存在於所有真核細胞內的小蛋白(8.5 Kda), 其作用是標記須要被摧毀的蛋白。
三種酵素參與了泛素與目標蛋白間的連結。E1、E2、E3。 細胞質蛋白的半衰期很大程上取決於其胺基端殘基。例PEST

37 E3蛋白對於細胞正常運作的重要性 E3的缺陷，會導致蛋白的累積，會造成一些疾病。
例幼兒或早發性的帕金森症、Angelman綜合症，嚴重的神經疾病。 E3的缺陷，會導致一些蛋白的摧毀，會造成一些疾病。 例HPV的一個編碼蛋白，能激活某個特定E3蛋白。

38 蛋白酉每體消化被泛素標籤的蛋白 一個稱為proteasome或26S的proteasome大型蛋白酵素體。
消化泛素化的蛋白質，由ATP趨動的多次單元蛋白酉每。

39 圖15.A 蛋白質之泛醌化作用

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41 Diseases of amino acid catabolism:胺基酸分解異常的疾病
1尿黑症(Alcaptonuria): 是phenylalanine與tyrosine分解途徑中的一個酵素homogentisate oxidase缺乏所引起，造成中間產物homogentisate堆積，是黑尿的元兇，但並無致命性。

42 另一個與苯丙胺酸分解代謝有關的遺傳疾病是黑尿症（alkaptonuria），此病症是尿黑酸雙加氧酶（homogentisate dioxygenase）有缺陷（圖18-23）。雖然有大量的尿黑酸排出，且氧化後會使尿液變黑，但與苯丙酮尿症相比，黑尿症的影響較不嚴重，產生的不良影響也較少。 黑尿症患者容易產生某種關節炎。黑尿症有特殊的歷史定位。Archibald Garrod 在 19 世紀初期發現這種症狀是具遺傳性的，追查其原因發現是由於單一酶的缺乏。 P.740 第 18 章 胺基酸氧化和尿素的生成

43 表18.2 P.736 第 18 章 胺基酸氧化和尿素的生成

44 圖 苯丙胺酸和酪胺酸的分解代謝路徑。 在人體中，這些胺基酸通常會轉變成乙醯乙醯輔酶 A 和延胡索酸。這些酶若其基因缺陷會導致人類之遺傳疾病（黃色陰影）。 P.738

45 2苯酮尿症(phenylketonuria):
一種先天phenylalanine代謝異常的毛病，是phenylalanine hydroxylase缺乏或缺少所引起。未先治療通常都有嚴重的智能低下，因此早期診斷是必需的，對苯酮尿症患者的治療是供給低phenylalanine的食物。

46 白化症(albinism): 酪胺酸脢的缺陷所致的結果。黑色素是在數種細胞中從酪胺酸轉變而成。因缺乏黑色素造成個體通常為白子，對日光敏感。皮膚易晒傷與得皮膚癌，視覺常較差。

47 3 楓糖蜜尿症(maple syrup urine disease)又稱branched chain ketoaciduria會造成leucine、isoleucine與valine大量在血液中，具致命性。

48 圖 18.28 三個支鏈胺基酸：纈胺酸、異白胺酸、白胺酸的分解代謝路徑。
圖 三個支鏈胺基酸：纈胺酸、異白胺酸、白胺酸的分解代謝路徑。 這三個在肝臟以外的組織發生的代謝路徑，共用前兩個酶。支鏈α-酮酸去氫酶複合體是丙酮酸及α-酮戊二酸去氫酶複合體的類似物，且需要相同的五種輔因子（有些未示於本圖中）。楓糖尿症患者的支鏈α-酮酸去氫酶有缺陷。 P.743

49 有一種較為罕見的遺傳疾病，此三種支鏈α-酮酸（以及它們的前驅胺基酸，尤其是白胺酸）會在血液中累積及「溢入」尿液中，這種病症稱為楓糖尿症（maple syrup urine disease），因為有缺陷的支鏈α-酮酸去氫酶複合體導致α-酮酸過多而出現在尿液中，使得尿液具獨特的氣味。 此病症若未加以治療，會造成腦部發展異常、智能障礙以及幼兒死亡。治療必須伴隨嚴格的飲食控制（限制纈胺酸、白胺酸以及異白胺酸的攝取），以確保正常生長發育。 P.742 第 18 章 胺基酸氧化和尿素的生成

50 Nucleotide degradation
在人類與鳥類 Purine(AMP、GMP)分解的終產物是uric acid Pyrimidine被分解成-alanine或-aminoisobutyric acid cytidine、uridine -alanine thymine -aminoisobutyric acid

51 圖15.12 嘌呤核苷酸之異化作用

52 圖15.14 嘧啶鹼基之分解

53 Purine分解途徑缺陷的疾病 1 痛風(gout)是一種purine catabolism異常的疾病，造成血液高濃度尿酸。因uric acid的溶解度不高，易造成尿酸鹽在關節上堆積，引起關節發炎。 2 Adenosine deaminase deficiency:酵素缺乏的先天性疾病，造成幼兒易受感染而死亡。體液免疫損害，是一種先天免疫不全症。 3 Purine nucleoside phosphorylase deficiency: 高濃度的dGTP易造成T cells損害，也是一種先天免疫不全症。

54 圖15.15 膽紅素之合成

55 圖15.16 膽紅素之共軛作用