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第三十章 影响自体活性物质的药物 中国药科大学中药药理教研室.

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1 第三十章 影响自体活性物质的药物 中国药科大学中药药理教研室

2 概 述 自体活性物质(autacoids):以旁分泌的形式达到邻近部位,而不进入血液循环,又称局部激素。
概 述 自体活性物质(autacoids):以旁分泌的形式达到邻近部位,而不进入血液循环,又称局部激素。 如:PG、5-HT(5-羟色胺)、组胺、白三烯、血管活性肽类(P物质,激肽类,血管紧张素,利尿钠肽等)、NO、腺苷等。 特点:是由组织而非特定内分泌腺、产生,不需由血循环运送的靶器官发挥作用。

3 组胺和抗组胺药 一、组胺 一、组胺 histamine 来源:体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 外周组胺存在于肥大细胞内。
 来源:体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。   外周组胺存在于肥大细胞内。 【药理作用】 受体有4种亚型:H1、H2、H3和H4 1996年Schild等将豚鼠平滑肌上的组胺受体---- H1R; 将大鼠子宫和胃壁细胞上组胺受体---- H2R。 1983年Arrang命名突触前膜组胺受体---- H3R. 2000年,克隆出表达于白细胞与H3R有较高同源性-- H4R 药用是人工合成,2-(4-咪唑)乙基胺。

4 一、组胺 H1R效应:兴奋支气管和胃肠道平滑肌;部分扩张血管,增加毛细血管通透性等。 H1R激动剂:2-甲基组胺
H3R激动剂:(R)α-甲基组胺

5 1.心血管系统 剂量依赖性和种属差异 (1)心肌收缩力↑, 人 豚鼠为H1受体介导表现为负性肌力作用 可能与豚鼠心交感神经末梢上H3R负反馈调节NA释放有关。

6 1.心血管系统  (2)血管: H1 R 、H2 R激动→小A、V扩张→回心血量↓;激动 H1R→毛细血管扩张→通透性↑→局部水肿和全身血液浓缩;人的冠脉有H1、H2受体,二者失衡可致冠脉痉挛。 皮内注射大剂量组胺:强而持久降压,甚至休克 注射小剂量组胺“三重反应”:  毛细血管扩张红斑; 血管通透性增加,红斑上形成丘疹; 轴索反射致小动脉扩张, 丘疹周围形成红晕。 麻风患者“三重反应”常不完全:因为皮肤神经受损

7 1.心血管系统 (3)血小板:存在H1、H2R。    H1R激动,激活PLA2,介导AA释放,调节细胞内Ca2+水平,促进血小板聚集。另一方面激动H2R可增加血小板中的cAMP,对抗血小板聚集,最终结果视二者的功能平衡变化而定。 2、腺体 激动胃壁细胞H2R→胃酸分泌↑,也引起较弱的唾液、肠液、支气管腺体分泌↑。

8 3、平滑肌 对血管以外的平滑肌主要是兴奋作用,有种属、组织差异。
3、平滑肌 对血管以外的平滑肌主要是兴奋作用,有种属、组织差异。 健康人:常量无影响 哮喘者:敏感,收缩,少量即引起呼吸       困难 1)支气管 豚鼠:最敏感 2)胃肠道平滑肌:多种动物收缩,豚鼠回肠最敏感, 人大量可致收缩 大鼠:松弛 豚鼠:收缩 人 :无影响 3)子宫

9 临床应用 【临床应用】判断有无真性胃酸缺乏症。 目前多用五肽促胃酸激素代替。
  目前多用五肽促胃酸激素代替。   培他司汀 betahistine,抗眩啶 H1受体激动剂,促进脑 干和迷路血循环,纠正内耳血管痉挛,减轻膜迷路水肿,抗血 小板聚集和抗血栓形成。用于内耳旋晕病,头痛,慢性缺血性 脑血管病。   英普咪定 impromidine,甲双咪胍 选择性H2受体激动 剂,胃功能检查。

10 二、抗组胺药 (一) H1受体阻断药 第一代: 苯海拉明diphenhydramine,苯那君 异丙嗪 promethazine,非那根
  曲吡那敏 pyribenzamine,扑敏宁   氯苯那敏 chlorpheniramine,扑尔敏

11 二、抗组胺药 (一) H1受体阻断药 第二代: 西替利嗪 cetirizine,仙特敏 美喹他嗪 mequitazine,甲喹酚嗪
阿司咪唑 astemizole,息斯敏; 阿伐斯汀 acrivastine,新敏乐; 氯雷他定 特点:大多长效;无嗜睡;对喷嚏、清涕和鼻痒效果好,对鼻塞效果较差。

12 二、抗组胺药 【H1受体阻断药药理作用】 1、抗H1效应 竞争性抑制
完全对抗组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用;大部分对抗其扩血管及增加毛细血管通透性的作用;仅部分对抗组胺所致的降压和心脏作用。 2、中枢作用 第一代有中枢抑制作用:镇静、嗜睡 第二代无中枢抑制作用。 3、苯海拉明等具有抗胆碱作用,止吐、防晕动作用较强, 咪唑斯汀治疗鼻塞效果明显。

13 二、抗组胺药 2、晕动病、放射病所致呕吐。 3、与其它药物配伍应用。 【临床应用】
1、皮肤粘膜变态反应性疾病:荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药,昆虫咬伤所致瘙痒和水肿较好,接触性皮炎、血清病有效,支气管哮喘效差,过敏性休克无效。 2、晕动病、放射病所致呕吐。 3、与其它药物配伍应用。

14 二、抗组胺药 【 H1受体阻断药不良反应】 1、CNS反应:第一代多见镇静、嗜睡、乏力。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。
2、消化道反应:口干、厌食、腹泻、呕吐、便秘等消化道症  状。 3、其它反应:偶见粒细胞减少和溶血性贫血。

15 二、抗组胺药 (二)H2受体阻断药 西咪替丁cimetidine,甲氰咪胍 雷尼替丁 ranitidine,甲硝呋胍
法莫替丁 famotidine,尼扎替丁 nizatidine, 罗沙替丁 roxatidine 〔体内过程〕 口服吸收迅速,西咪替丁能通过血脑屏障和胎盘屏障。

16 二、抗组胺药 【H2受体阻断药药理作用】 1、抑制胃酸分泌:与组胺可逆性竞争H2受体。减少胃酸分泌,抑制基础胃酸和食物、组胺、五肽胃泌素、Ach所致的胃酸分泌,作用强,胃酸和胃蛋白酶均下降,促进溃疡愈合。 法莫替丁作用最强>雷尼替丁>西咪替丁 2、心血管系统:可拮抗正肌、正频。部分拮抗扩血管、降压作用。在抑制胃酸分泌的剂量对心血管影响小。 3、免疫功能调节:逆转组胺对免疫系统有抑制作用,细胞免疫和体液免疫功能均有所降低。

17 二、抗组胺药 【临床应用】 1、胃和十二指肠溃疡,减轻疼痛,促进愈合。 2、各种原因引起的免疫功能低下和肿瘤的辅助治疗。 【不良反应】
  易于耐受,不良反应少。

18 二、抗组胺药 (三)H3、 H4受体阻断药 H3受体:阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等神经行为失调有关, H3受体拮抗剂能改善大鼠的学习与记忆能力,其拮抗剂如GT2277等的应用正在临床试验中。 H4受体:主要在与炎症反应有关的组织和造血细胞中表达。可能是一种重要的炎症性受体。

19 思 考 题 简述H1受体阻断药药理作用、临床应用及不良反应。 第二代与第1代H1受体阻断药比较,特点?


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