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植物保護產業之研發與創新 農業藥物毒物試驗所 農藥化學組 副研究員 何明勳 個人簡歷: 中興大學土壤學學士、碩士、台灣大學農業化學博士。

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1 植物保護產業之研發與創新 農業藥物毒物試驗所 農藥化學組 副研究員 何明勳 個人簡歷: 中興大學土壤學學士、碩士、台灣大學農業化學博士。
副研究員 何明勳 個人簡歷: 中興大學土壤學學士、碩士、台灣大學農業化學博士。 農業藥物毒物試驗所 農藥化學組 副研究員。 農藥品質改良、安全劑型研發經驗 23年。 TEL: 轉 210

2 單位簡介 臺灣植物保護中心 (60) ,台灣省農業藥物毒物試驗所(74) ,改隸行政院農業委員會農業藥物毒物試驗所(88) 。
國內唯一農藥專責研究機構。 組織架構:7 研究(系)組 (農藥化學、應用毒理、農藥應用、生物藥劑、殘毒管制、公害防治及技術服務) 地址:台中縣霧峰鄉就正村光明路11號 Web site:

3 目 錄 一、植物保護產業 概況 二、新藥(有效成分)研發 三、新劑型研發

4 植物保護 農藥管理法 § 5: 防除有害生物 (Pest) 調節作物生長或生理 調節昆蟲生長 一、農藥:指成品農藥及農藥原體。
二、成品農藥:指下列各目之藥品或生物製劑: (一)用於防除農林作物或其產物之有害生物者。 (二)用於調節農林作物生長或影響其生理作用者。 (三)用於調節有益昆蟲生長者。 (四)其他經中央主管機關公告,列為保護植物之用者。

5 「植物保護」藥劑 植物保護產業即為農藥工業! Plant protection agent = pesticide
Pest control agent 植物保護產業即為農藥工業!

6 (傳統)化工業 = 夕陽工業? OR 農藥工業 = 成熟工業? 陳武雄:「只有夕陽腦袋,沒有夕陽工業」

7 是夕陽西下還是旭日東升? 知道創新的人,看到的是「日出」; 不願創新的人,看到的是夕陽!

8 Global market of pesticide (billion USD)
year Herbicide Fungicide Insecticide Other Sum Agro -Biotech Total 2004 146.00 73.30 76.90 10.45 307.25 47.00 (13.3%) 354.25 2009 147.03 82.97 79.00 11.00 320.00 61.69 (16.18%) 381.19 % Growth/yr 0.1 0.5 2.5 1.0 o.8 5.4 1.5

9 世界基改作物種植面積

10 (歷年產值:NTD 50~70億元)

11 農藥的重要性 農藥對世界主要糧食及纖維作物生產之貢獻 (Oerke, et al., 1994)
未使用農藥,農作物平均減產70% 農藥在植物保護之經濟效益 (Greiner, 1997) USA – 使用1美元農藥大約可獲得2美元收益 成本1,450 億美元 (含管理、訓練、健康、環境等支出) 收益2,600 億美元

12 不同作物未使用農藥之病蟲害損失 日本農水省(1981)

13 (日本植物調節劑研究協會)

14 農藥 農藥開發的方向? 高活性 高效益 高安全性 與環境相容性好 如何著手? 新農藥成分的開發 農藥合成技術的精進

15 農藥新有效成分的開發 化學戰劑及工業用化合物 天然活性物質篩選 類同合成法 活性亞結構的連接 組合化學與高通量篩選 生物合理設計

16 化學戰劑 乙醯膽鹼酯酶抑制-有機磷類殺蟲劑開發 1936年德國製造第一批軍事使用的神經性試劑 (名為「泰奔」(TABUN)
1938年製造「沙林」(Sarin),於二次大戰期間,用來當化學武器

17 有機磷類殺蟲劑作用機制 乙醯膽鹼的神經傳遞作用
ACh = Acetylcholine 乙醯膽鹼 E = Acetylcholinesterase 乙醯膽鹼酯脢

18 有機磷類殺蟲劑作用機制 抑制乙醯膽鹼酯酶 ACh = Acetylcholine 乙醯膽鹼 E = Acetylcholinesterase
乙醯膽鹼酯脢 NA = Nerve Agent, Organophosphate 有機磷類殺蟲劑 乃力松(Naled)

19 天然活性物質篩選 植物源-合成除蟲菊類殺蟲劑開發 14~15世紀已應用除蟲菊作為殺蟲的用途 20世紀,除蟲菊的結構才被鑑定出來
除蟲菊精 I(Pyrethrin I) 亞列寧(Allethrin) 14~15世紀已應用除蟲菊作為殺蟲的用途 20世紀,除蟲菊的結構才被鑑定出來 活性物質為天然除蟲菊精,最主要的活性物質則為除蟲菊精I 及除蟲菊精II 1949年 Schechter 和 Laforge 以菊酸與丙烯醇酮合成了亞烈寧(allethrin),開啟了以化學合成的方式 ,模擬製備活性化合物的創舉

20 天然活性物質篩選 動物源-沙蠶毒素類殺蟲劑開發 很早以前人們就發現蒼蠅因食用沙蠶的屍體而中毒死亡
沙蠶毒素(nereistoxin ) 培丹(cartap) 很早以前人們就發現蒼蠅因食用沙蠶的屍體而中毒死亡 1934年日本研究人員從沙蠶中分離出這種化合物,取名為沙蠶毒素(nereistoxin) 1962年鑑定出其化學結構 ,進行結構與活性關係的探討 1967年武田製藥公司開發的培丹(cartap),應用於水稻田的殺蟲劑

21 類同合成法-衍生合成法 保留基本化學結構-骨架相同 乙醯膽鹼酯酶抑制-有機磷類殺蟲劑開發 佈飛松 (Profenofos)
乃力松(Naled) 甲基巴拉松(Parathion-methyl) 大滅松 (Dimethoate)

22 類同合成法-生物等效取代合成法 改變結構中特定原子間排列-產生新骨架結構 鈉離子通道調節-合成除蟲菊類殺蟲劑開發 三元環結構
除蟲菊精 I(Pyrethrin I) 亞列寧( Allethrin ) 芬化利(Fenvalerate) 苯基支鏈羧酸結構

23 活性亞結構的連接 芳氧基苯氧丙酸酯類除草劑劑開發 聯苯醚(diphenylether) 芳氧基鏈烷酸
(aryloxyalkanoic acid) 甲氧基護谷(Chlomethoxyfen) 2,4-地 (2,4-D ) 芳氧基苯氧丙酸酯 (aryloxyphenoxypropionate) 丁基賽伏草 (Cyhalofop-butyl)

24 活性亞結構的連接 苯甲醯脲類昆蟲生長調節劑開發 昆蟲生長調節劑 除草劑 除草劑 達有龍(diuron) 敵草(dichlobenil)
(DU——19111) 二福隆(diflubenzuron) 除草劑 除草劑 昆蟲生長調節劑

25 隨機合成篩選 具非定向及廣泛性的特點 發現新化學結構及新生物活性的機會高 篩選的數量及來源越多,發現新農藥成分的機會就越高

26 組合化學與高通量篩選 新化學結構骨架 新生物活性 化合物庫:組合化學合成法 化合物鑑定分析:高通量篩檢方法 生物活性:高通量篩選方法
同步合成各種種類結構的化合物 正確、快速、大量、靈敏、穩定、可達到微量測試的水準

27 生物合理設計 乙醯輔酶A羧化酶(ACCase)抑制-
芳氧基苯氧丙酸酯( aryloxyphenoxypropionate,APP )類除草劑開發 APP-CoA 共軛化合物 丁基賽伏草 (Cyhalofop-butyl) 伏寄普 (Fluazifop-P-butyl) 芬殺草 (Fenoxaprop-ethyl)

28 農藥成分製造技術 天然物萃取 微生物發酵 人工合成

29 天然物萃取 天然礦物源 硫黃、鹼性氯氧化銅、礦物油 植物源 除蟲菊精、菸鹼、魚藤精、印楝素 動物源 沙蠶毒素、蛻皮激素 、昆蟲性費洛蒙

30 微生物發酵生產的農藥 以微生物為生物產生器 發酵技術的優化及製造 應用生物技術進行生產菌株的改良 Streptomyces(鏈黴菌)
發酵條件最適化-碳源、氮源、微量元素等、接菌量、發酵溫度、通氣狀態、酸鹼值、轉速、發酵時間、先驅物、等參數 應用生物技術進行生產菌株的改良 化學方法(突變劑)及物理方法(UV 照射) 遺傳工程方法-原生質體融合(Protopast fusion)技術、DNA重組及轉殖技術

31 微生物發酵生產的農藥 殺菌劑-保粒黴素 (polyoxins)、嘉賜黴素(kasugamycin) 、維利黴素 (validamycin A) 保粒黴素 Isolated from fermentation of Streptomyces cacaoi var. asoensis (K. Isono, 1965) Fermentation broth (w/ fungicidal analogs) introduced as fungicide by Hokko/Kaken/Kumiai/Nihon Nohyaku (1967) Formulations: emulsifiable concentrate (EC), wettable powder (WP), soluble granule (SG)

32 微生物發酵生產的農藥 殺蟲劑-阿巴汀 (abamectin)、因滅汀 (emamectin benzoate)、賜諾殺 (spinosad)
avermectins Discovered from Streptomyces avermitilis fermentation broth (S. Omura, 1970’s) Introduced as insecticide/acaricide (Merck Sharp & Dohme Agvet, 1985) Formulations: Emulsifiable concentrate (EC) 阿巴汀 (abamectin)

33 微生物發酵生產的農藥 除草劑 畢拉草(bilanafos)
Herbicidal tripeptide from fermentation of Streptomyces hygroscopicus (Meiji Seika Kaisha, 1973)

34 微生物發酵生產的農藥 生長調節劑 勃激素A3(gibberellic acid)
Isolated from rice infected with Gibberella fujikuroi (Fusarium moniliforme) by E. Kurosawa 1926. Produced by fermentation of Gibberella fujikuroi, registered as plant growth regulator (ICI, 1960’s) Formulations: soluble formulations (SL, SP, SG, ST)

35 人工合成的農藥 模擬活性天然化合物的合成農藥 除草劑-固殺草(glufosinate) 畢拉草(bilanafos)
Herbicidal tripeptide from fermentation of Streptomyces hygroscopicus (Meiji Seika Kaisha, 1973) 固殺草(glufosinate) Registration of its hydrolytic metabolite as synthetic herbicide by Hoechst (1984) Formulations: soluble concentrate (SL) as ammonium salt

36 人工合成的農藥 模擬自化學戰劑的合成農藥 殺蟲劑-乃力松( Naled) 沙林( Sarin) 乃力松(Naled)
1938年德國化學家史賴德 ,合成 有機磷類化合物,命名沙林,做為二次大戰的化學武器。 乃力松(Naled) Introduced as insecticide/acaricide (Chevron Chemical Co. , 1960) Formulations: Emulsifiable concentrate (EC)

37 農藥合成新技術 不對稱合成及對掌性農藥 農藥分子中引進新元素

38 ( L- glufosinate-ammonium) ( D- glufosinate-ammonium)
對掌性農藥 光學異構物 互為鏡相 生物活性大多差異性大 L-固殺草 ( L- glufosinate-ammonium) D-固殺草 ( D- glufosinate-ammonium) 對掌性農藥具藥效高、用量小、對環境生態安全等優點 可降低其非活性或低活性異構物在環境之釋出

39 人工合成技術-不對稱合成 對掌性合成子合成法 天然對掌性化合物- L-胺基酸應用于除草劑開發 L-甲硫胺酸(L-Methionine )
L-麩胺酸(L-glutamic acid) L-甲硫胺酸(L-Methionine ) L-固殺草( L- glufosinate-ammonium)

40 人工合成技術-不對稱合成 不對稱催化法 應用于除草劑開發 L-固殺草( L- glufosinate-ammonium)
L* = (R,R)-(-)-Chiarphos

41 人工合成技術-不對稱合成 酶及微生物的代謝反應法 應用于除草劑開發 氨基酸轉移酶 S-麩胺酸( S-glutamic acid )
(S)-固殺草( S- glufosinate-ammonium) S-麩胺酸( S-glutamic acid ) 氨基酸轉移酶

42 人工合成技術 農藥分子中引進新元素-氟 最活潑的非金屬元素 原子半徑小 具有較大的電負性 所形成的C—F 鍵能要比C—H 鍵能大很多
增加了有機氟化合物的穩定性和生理活性

43 12-20 g/公頃 18-52 g /公頃 阿納寧 (Acrinathrin) 護賽寧 (Flucythrinate)
C26H21F6NO5 C26H23F2NO4

44 農藥分子引進引入氟原子之方法 Halex 法 鹵交換氟化法 微波法 以微波方式加熱反應 縮短反應時間(數秒~數分鐘) 提高反應速率

45 小結 未來化學農藥仍將是農藥產業的主體 未來農藥發展的的特點為1.具高生物活性,單位面積使用量少2.選擇性高,對農業有害生物的自然天敵和非標的生物無毒或毒性極小3.對農作物無害4.與環境相容性好,降解生成的物質無害無毒可融入大自然 運用新的研究手段及工具,針對作用標的設計,使新農藥成分的研究與開發有更大的發展空間 運用不對稱合成的開創技術開發對掌性農藥,以及合成和開發新穎含新元素雜環或含氟結構化合物,為農藥合成化學的重要研究方向

46 農藥新劑型之研發

47 農藥製劑之目的: 負載含容有效成分 稀釋有效成分濃度並降低毒性 增加有效成分之安定性 便於包裝、運輸和貯存 方便施用及增加藥效
控制有效成分之釋放速率 減少環境和地下水之污染 創造附加價值亦為重要

48 農藥製劑與劑型 農藥製劑:有效成分+其他成分(other ingredients)加工為具有特定理化性質之型態。
→降低毒性、方便施用(適合器械與技術)、 確保藥效 (安定、可均勻散布)等。 加工後的農藥,具有一定之型態、組成、規格,稱作農藥劑型(pesticide formulation)。

49 農藥劑型 物理型態 固體、半固體、液體 產品外觀 固體:粉狀、粒狀、片狀 半固體:水基、油基 液體:澄清、分散/懸浮 使用方式
直接使用、加水稀釋、加有機溶劑稀釋 介紹劑型可依物理型態、產品外觀、使用方式與加水稀釋後的型態來區分

50 常見農藥劑型分類 直接 施用 加水稀釋後有效成分之物理狀態 有機溶 劑稀釋 溶解/互溶 乳化 分散/懸浮 物理 狀態 使用 方式 產品 外觀
固體 劑型 粉狀 粒狀 片狀 半固體 水基 油基 粉劑(DP) 水溶性粉劑(SP) 可濕性粉劑(WP) 油分散性 粉劑(OP) 乳粉劑(EP) 粒劑(GR) 水溶性粒劑(SG) 乳粒劑(EG) 水分散性粒劑(WG) 片劑(DT) 水溶性片劑(ST) 水分散性片劑(WT) 約1分鐘簡單介紹表格意義,不需細講,因為下面還有單個劑型的介紹 糊狀劑(PA) 溶膠劑(GW) 乳膠劑(GL) 軟膏劑(GS) *CropLife International codes for technical & formulated pesticides >92種

51 常見農藥劑型分類 物理 狀態 使用 方式 產品 外觀 直接 施用 加水稀釋有效成分之物理狀態 有機溶劑 稀 釋 互溶 乳化 分散/懸浮 液體
有機溶劑 稀 釋 互溶 乳化 分散/懸浮 液體 劑型 澄清 分散 / 懸浮 半透明乳液 白濁 乳液 固/液體 懸浮 膠囊 懸浮 溶液(SL) 乳劑(EC) 水分散性乳劑(DC) 油溶性液劑(OL) 微乳劑(ME) 水基/油基乳劑(EW/EO) 直接噴施水懸劑(SD) 水分散性油懸劑(OD) 水懸劑(SC) 油懸劑(OF) 膠囊懸著劑 (CS)

52 (非水溶性有效成分+其他成分,經研磨成細粉狀)
以水稀釋 可濕性粉劑 (非水溶性有效成分+其他成分,經研磨成細粉狀) 稀釋後藥液,非水溶性主成分及部分非水溶性之其他成分,分散於水中形成均勻懸浮液 非水溶性其他成分 有效成分 其他成分 可濕性粉劑(WP) 由非水溶性的有效成分,加其他成分,經過研磨,成為外觀為粉末狀的劑型。以水稀釋後,藥液中的非水溶性有效成分,及部份非水溶性的其他成分,會分散在水中形成均勻懸浮液。可濕性粉劑其平均粒徑約10微米,於拆封或加水調配時即易造成揚塵,增加吸入性之危害。產品例如:50%貝芬替可濕性粉劑。

53 (非水溶性有效成分+其他成分 製成粒狀製劑。)
以水稀釋 稀釋後崩散,非水溶性有效成分及部分非水溶性之其他成分,分散於水中形成懸浮溶液。 水分散粒劑 (非水溶性有效成分+其他成分 製成粒狀製劑。) 非水溶性其他成分 有效成分 其他成分 水分散性粒劑(WG) 由非水溶性的有效成分及其他成分,先研磨成極細粉末,再黏結或擠壓製成粒狀製劑。以水稀釋後,顆粒崩散分解,使有效成分及非水溶性其他成分顆粒,均勻分散懸浮於水中,與可濕性粉劑現象相同。水分散粒劑因無細粉塵,對使用人員不會有吸入粉塵之危險,其顆粒流動性良好,包裝容器亦較少殘留之問題。產品例如:10%待克利水分散性粒劑。

54 水分散性粒劑與可濕性粉劑

55 (非水溶性有效成分+其他物質經造粒後打錠成片。)
以水稀釋 水分散片劑 (非水溶性有效成分+其他物質經造粒後打錠成片。) 有效成分 其他成分 稀釋後崩解分散,非水溶性有效成分及部分非水溶性之其他物質,分散於水中形成懸浮溶液。 非水溶性其他成分 水分散性片劑(WT) 由非水溶性的有效成分及其他成分,經打錠製成藥片。以水稀釋後,藥片崩散分解,使非水溶性的有效成分,及部份非水溶性的其他成分,均勻分散懸浮於水中,形成懸浮溶液,與可濕性粉劑現象相同。市售產品如:20%芬化利水分散性片劑。

56 水溶性有效成分溶解於水中形成溶液,可有部分非水溶性之其他成分懸浮於其中
水溶性粉劑 (水溶性有效成分+其他成分,經研磨成細粉狀) 非水溶性其他成分 有效成分 其他成分 以水稀釋 水溶性粉劑(SP) 由水溶性的有效成分,加其他成分,經過研磨,成為外觀為粉末狀的劑型。以水稀釋後,水溶性有效成分完全溶解於水中,形成真溶液,並可有部份非水溶性的其他成分懸浮於水中。例如:40%納乃得水溶性粉劑。

57 (水溶性有效成分+其他成分製成粒狀製劑。)
以水稀釋 稀釋後崩散溶解,有效成分溶解於水中形成溶液,可有非水溶性之其他成分懸浮於其中。 水溶性粒劑 (水溶性有效成分+其他成分製成粒狀製劑。) 非水溶性其他成分 有效成分 其他成分 水溶性粒劑(SG) 由水溶性的有效成分及其他成分,先研磨成極細粉末,在黏結或擠壓製成粒狀製劑。以水稀釋後,會崩散溶解,有效成分溶解於水中,形成真溶液,並可有非水溶性的其他成分懸浮於水中,與水溶性粉劑現象相同。例如:5%因滅汀水溶性粒劑。

58 (水溶性有效成分+其他成分經造粒後打錠成片。)
以水稀釋 稀釋後崩散溶解,有效成分溶解於水中形成溶液,可有非水溶性之其他成分懸浮於水中。 水溶性片劑 (水溶性有效成分+其他成分經造粒後打錠成片。) 非水溶性其他成分 有效成分 其他成分 水溶性片劑(ST) 由水溶性的有效成分及其他成分,經打錠製成藥片。以水稀釋水溶性片劑後,會崩散溶解,有效成分溶解於水中,形成溶液,並可有非水溶性的其他成分懸浮於水中,與水溶性粉劑現象相同。本劑型為錠狀,故無粉塵危害之顧慮,且顆粒緊密可節省包裝材料與倉儲空間,亦無包裝殘留之問題;唯在水中崩散或溶解之速度較慢,配方上常使用泡騰劑以加速崩解。市售產品如:20%勃激素A3水溶性片劑。

59 溶液(SL) 水+有效成分 溶液 (水溶性有效成分溶於水中或與水互溶之溶劑,可添加適當之潤濕、展佈劑及安定劑)
以水稀釋 水+有效成分 稀釋後藥液,水溶性有效成分溶解於水中形成真溶液 溶液(SL) 由水溶性的有效成分溶於水中,或溶於與水互溶的溶劑,可添加適當的潤濕、展佈劑及安定劑,外觀透明之液體。以水稀釋後,藥液中的水溶性有效成分,完全溶於水中,形成透明水溶液。例如:9.6%益達胺溶液。

60 乳劑(EC) 油滴微胞 乳劑 (非水溶性有效成分+乳化劑,溶於油性有機溶劑中) 稀釋後藥液,油性有效成分溶液於水中分散形成乳化均勻之小油滴
以水稀釋 油滴微胞 微胞外圍―乳化劑分子 稀釋後藥液,油性有效成分溶液於水中分散形成乳化均勻之小油滴 乳劑(EC) 由非水溶性的有效成分加乳化劑,溶於油性有機溶劑中而成,外觀透明的液體,以水稀釋後,藥液中的油性有效成分溶液,會在水中分散形成乳化均勻的小油滴,成為乳白色乳液。乳劑之優點為適用於多種農藥有效成分之配方,製程簡單,調配使用方便,分散性佳;其缺點為藥液較易為人畜之皮膚吸收,大多配方所使用之有機溶劑本身即帶有毒性,容易對人畜及作物有害,若產品翻溢易造成土壤污染而難以回收。產品例如:46.5%愛殺松乳劑。

61 溶液與乳劑之區別 溶液 乳劑 比較溶液和乳劑稀釋在水中的外觀,右為乳劑,加入水中呈白濁牛奶狀,左為溶液,加水後透明。

62 水分散性乳劑 (非水溶性主成分溶於與水互溶之有機溶劑。) 以水稀釋 稀釋後藥液,主成分結晶成固體微粒,均勻分散於水中形成懸浮溶液。 主成分固體微粒 水分散性乳劑(DC) 由非水溶性的有效成分,溶於與水互溶的有機溶劑,外觀為透明溶液。以水稀釋後,藥液中的有效成分結晶析出,形成微細顆粒懸浮分散於水中。例如:23%三泰隆及9.96%氟芬隆之水分散性乳劑。

63 水懸劑(SC) 有效成分固體微粒 水 水懸劑 (固體有效成分+水 + 增稠、分散、潤濕及比重調整劑等→ 研磨成濃稠之固體顆粒懸著液)
以水稀釋 有效成分固體微粒 水懸劑 (固體有效成分+水 + 增稠、分散、潤濕及比重調整劑等→ 研磨成濃稠之固體顆粒懸著液) 由不溶於水的固體有效成分加水,加增稠、分散、潤濕及比重調整劑等,研磨成顆粒極細的濃稠漿狀液態製劑。以水稀釋後,藥液中的微細有效成分,會均勻分散在水中,形成稀釋後懸浮藥液。水懸劑之優點乃將不溶於水的固體有效成分以水調配預先製劑,減少粉塵飄散之危害;但因其較黏稠,於包裝容器的附著殘留較多,易造成廢容器處理之困難,故而在清洗容器時要特別注意,上下搖盪清洗重複至少三次以上,確保藥劑全數被洗出,亦不會造成浪費。產品例如:33.5%快得寧水懸劑。 微細有效成分固體均勻分散於水中形成稀釋後懸浮藥液。

64 水基乳劑(EW) 水基乳劑 (非水溶性有效成分+乳化劑,溶於少量油性有機溶劑中,並以水稀釋成濃稠乳液,大量減少有機溶劑用量)
油滴微胞 以水稀釋 微胞外圍―乳化劑分子 水基乳劑 (非水溶性有效成分+乳化劑,溶於少量油性有機溶劑中,並以水稀釋成濃稠乳液,大量減少有機溶劑用量) 稀釋後藥液,油性有效成分溶液於水中分散形成乳化均勻之小油滴 由非水溶性的有效成分預先乳化成濃稠乳液,溶於少量的油性有機溶劑中,並且以水稀釋成濃稠的乳液,大量減少有機溶劑用量,故外觀為乳白色濃稠液體(和乳劑加到水中的外觀一樣)。以水稀釋後,藥液中的油性有效成分溶液,成為較稀乳液,構造如同乳劑稀釋於水中。水基乳劑其優點是將大量的有機溶劑轉換為水,可減少對環境與人之影響。目前已有產品如:20%芬化利水基乳劑。

65 微乳劑(ME) 微乳劑 (非水溶性有效成分+乳化劑,溶於極少量油性有機溶劑中,並以水稀釋成透明至半透明乳液,大量減少有機溶劑用量)
油滴微胞 微胞外圍―乳化劑分子 稀釋後藥液,油性有效成分溶液於水中分散形成乳化均勻之微小油滴 微乳劑(ME) 由非水溶性的有效成分預先乳化成粒徑小於0.1 微米以下的乳滴,溶於極少量的油性有機溶劑中,並且以水稀釋成透明至半透明的乳液,大量減少有機溶劑用量,使乳液呈現蛋白色半透明狀至全透明之液體。以水稀釋後,藥液中的油性有效成分溶液,會在水中分散形成乳化均勻的微小油滴,呈透明或半透明乳液。現有製劑如:5%賽滅寧微乳劑。

66 (有效成分包埋於膠囊中加入分散、增稠及比重調整劑等其他成分,調配成濃稠狀懸著液)
膠囊懸著劑 (有效成分包埋於膠囊中加入分散、增稠及比重調整劑等其他成分,調配成濃稠狀懸著液) 以水稀釋 膠囊壁 有效成分 稀釋後藥液,有效成分包埋於膠囊中,均勻分散於水中形成懸浮液 膠囊懸著劑(CS) 將有效成分包埋於膠囊中,加入分散、增稠及比重調整劑等其他成分,外觀為黏稠狀之懸浮液。以水稀釋後,藥液中,有效成分依然包埋於膠囊中,均勻分散在水中形成懸浮液。膠囊懸著劑之微膠囊具有緩釋與控制釋放之效果,可降低農藥使用量,減少施藥次數。產品例如:2.46%賽洛寧膠囊懸著劑。 微膠囊顆粒 25μm

67 雙重特性液體劑型 混合 劑型名稱 膠囊懸著劑 (CS) 水 懸 劑 (SC) 水基乳劑 (EW) 濃懸乳劑 (SE) 膠囊水懸混劑 (ZC)
水 懸 劑 (SC) 水基乳劑 (EW) 濃懸乳劑 (SE) 膠囊水懸混劑 (ZC) 膠囊懸乳混劑 (ZE) 膠囊水乳混劑 (ZW) 可說是由不同劑型混合的新劑型,例如濃懸乳劑是由水懸劑和水基乳劑混合而成。

68 「安全」概念 1.人、畜之安全: 2.作物之安全 3.環境之安全
AI :低毒、低劑量高藥效、高選擇性、高純度 製劑:無粉塵、無有機溶劑、使用安全性副料、高閃火點、低揮發性、緩釋或控制釋放、不污染地下水 施藥器械:精準、定位、荷電、低飄散 1.人、畜之安全: 2.作物之安全 3.環境之安全 安全劑型:SC、EW/ME、WG/WT、CS、Pheromone、Biopesticide…

69 較安全劑型之轉換 傳統劑型 安全劑型 可濕性粉劑(WP) 、水溶性粉劑(SP) 水分散性/水溶性粒劑(WG/SG) 可濕性粉劑(WP)
水懸劑(SC) 乳劑(EC) 水基乳劑(EW)、微乳劑(ME) 不安定、惡臭、劇毒 膠囊懸著劑(CS) 低效、耗工單劑 (混合製劑,濃懸乳劑(SE)

70 藥劑傳輸系統(deliver system)
農藥發展之趨勢 安全、環保、高效、省工、經濟 (Frei and Schmid, 1996) 藥劑傳輸系統(deliver system) 施藥系統 製劑配方

71 農藥製劑要件 1.承載系統:溶劑或載體 (ie, inert) 2.安定系統: 化學性安定–分解抑制、抗氧化、酸鹼平衡、抗紫外線(Mb)
物理性安定–乳化、分散、抗凍、抗結塊 生物性安定–抗菌、防腐劑 3.制放或緩釋系統:coating , matrix, encapsulation 4.增效系統:增加附著、展佈、滲透等

72 我國農藥工業之研發及現況 Formulation type Number of formulatorsa) EC/SL – WP/SP/DP
國內農藥工廠具備各種劑型生產能力 The manufacturing capability of local formulators in Taiwan Formulation type Number of formulatorsa) EC/SL WP/SP/DP GR 31 SC 12 EW/ME 2 WG/SG WT/ST CS 1 WP-SB a) – : most of all.

73 材料觀點之農藥製劑系統 一、承載系統 包括溶劑或載體,用以溶解或承載有效成分,如:水及二甲苯 ( Xylene ),
固體載體:白煙 ( Hi-Sil )、白土 ( White clay )、碎磚、玉米桿及胡桃殼…等 ( Ross, 1983 )。

74 二、安定系統 (一) 化學性安定系統: 用以避免有效成分之分解或轉異構化( Epimerization ),例如:酸鹼平衡系統 ( Buffer system )、抗氧化劑、水解抑制劑及抗紫外線劑等。 (二) 物理性安定系統: 用以維持各組成均勻分散的狀態,包括:乳化劑、分散劑、抗凍劑及抗結塊劑等。

75 用以避免滋生微生物,造成有效成分降解或理化性質之破壞,常使用防腐劑如:
(三) 生物性安定系統: 用以避免滋生微生物,造成有效成分降解或理化性質之破壞,常使用防腐劑如: Parabens ( Alkyl ester of p-amino benzoic acid ); Methylol derivatives of glycine; Hydentoin; 1,3,4-triadiazol-2 one-5-methoxy; Sodium benzoate; 1,2-Benzisozthiazol-3-(2H)-one ( Proxel BD ); Sodium salt of 2-benzisothiazolin-3-one, ( Proxel GXL ) 等,以防止細菌或黴菌生長。

76 三、制放或緩釋系統 用以控制有效成分釋放之時機或速度之機制,例如以Polyurea或Polyurethan等聚合物包埋有效成分之微膠囊製劑,或以藻膠、澱粉、環糊精或其他高分子聚合物等為基質或裹覆材質之製劑 ( Stern and Becher, 1996 )。

77 改變藥液噴灑時之霧滴大小、噴霧之均勻度、附著力、展佈性及滲透或入滲能力等,增加藥液與標的物之接觸面積及吸收能力之添加劑
四、增效系統 改變藥液噴灑時之霧滴大小、噴霧之均勻度、附著力、展佈性及滲透或入滲能力等,增加藥液與標的物之接觸面積及吸收能力之添加劑 ( McKay, et al., 1987; Wirth, et al., 1991; Buick, et al., 1993; Kocher and Kocur, 1993; Reddy et al., 1995 )。 ( 一般具增強藥效之協力劑,如:Pipronyl butoxide 之於除蟲菊類殺蟲劑,則被視為另一藥劑,而非製劑系統之一部份。)

78 賽酚寧(ME)配方篩選流程 決定劑型、材料 有效成分安定(共容)性 溶解度試驗 組合配方 小型試驗 乳劑 指標 規格 NO PASS 試量產
水基乳劑/微乳劑 乳化安定性 乳化/分散安定 粒徑(透明度) 耐冷/熱試驗 有效成分安定(共容)性 溶解度試驗 組合配方 小型試驗 指標 規格 NO PASS 試量產 品管 規格 NO PASS 量產成品

79 賽酚寧5.5%水基劑型配方篩選三角座標圖 A B C D E F A~F :微調 Solvent 25% 4 5
(4.3/16.0/79.8) 3 2 6 C (5.3/9.6/85.1) 1 7 Emulsifier 25% Water 100% D E F 賽酚寧5.5%水基劑型配方篩選三角座標圖

80 水基/微乳劑 攪拌 溶解 乳化 成品 原體 溶劑 界面 活性劑 其他 成分 ME EW

81 5.5%賽酚寧配方稀釋300倍對美洲蟑螂藥效: 配方 施藥後天數 1 7 14 CP-7A06A 83.3±5.8 93.3±5.8
60.0±10.0 CP-7A06B 76.7±11.5 63.3±5.8 菊寧 96.7±5.8 66.7±5.7 TC 100±0 16.7±5.8 Blank

82 In-Situ polymerization
…to produce a slow release formulation

83 The process of “Matrix type” slow release formulation
基質1 原體 Jet mill 研磨混合 基質2 混煉、捏合 擠入造粒 乾燥 整粒 (20-40 mesh)

84 殺菌劑緩釋粒劑規格: 1.有效成分含量:1% ± 0.25% 2.粒徑(乾篩) :98%通過1.7mm孔徑, 5%以下通過0.125mm。 3.耐熱試驗:54℃,14天主成分變化小於5%。 4.釋放速率

85 四種殺菌劑緩釋粒劑之釋放模式圖

86 枯草桿菌水分散性粒劑之研發 25mm 市售枯草桿菌可濕性粉劑分散於水中後快速沉澱,以顯微鏡觀察孢子有明顯聚集,且無法以機械力分散之情形。

87 枯草桿菌水分散性粒劑之研發 市售枯草桿菌成品經配方改良後,乾燥造粒,可獲得分散及懸浮性良好之產品。 25mm 改良前 改良後

88 枯草桿菌水分散性粒劑規格檢驗結果 項目 規格 結果 有效成分 > 109 cfu/g 5.3 × 109 cfu/g 懸浮率
< 60% 100% 起泡試驗 < 60mL 6mL 細度* > 95% 通過CNS 試驗篩150mm 孔徑 99.9% 水濕性* < 60秒 1秒 塵量* < 12mg 2mg 耐磨試驗* < 1% 通過CNS 試驗篩0.125mm 孔徑 <0.1%

89 由發酵液(左)製成可濕性粉劑(中)再進一步製成水分散性粒劑(右)各產品外觀。
三階段產品之水中分散懸浮特性:發酵液可見菌體孢子沉澱(左) ;可濕性粉劑(中)及水分散性粒劑(右)懸浮分散良好。

90 成品農藥登記流程 成品農藥 毒理試驗 理化性質 資料審查 品管規格 規格檢驗 生物檢驗 理化檢驗 田間試驗 殘留試驗 藥害試驗 藥效試驗
(詳參:http://www.tactri.gov.tw/htdocs/regis/w2a.asp) 成品農藥 毒理試驗 理化性質 資料審查 品管規格 規格檢驗 生物檢驗 理化檢驗 田間試驗 殘留試驗 藥害試驗 藥效試驗 複審 全案審核 核發許可證 請證

91 敬請指教!


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