第九章 B淋巴细胞.

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1 第九章 B淋巴细胞

2 B淋巴细胞(B lymphocyte)，简称B细胞，由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化发育而来。

3 第一节 B淋巴细胞的分化发育 造血诱导微环境：骨髓中由基质细胞及其所分泌的细胞因子和黏附分子，形成诱导B细胞发育的环境 B细胞发育的主要过程：功能性B细胞（抗原）受体的表达，和自身免疫耐受的形成

4 （一）BCR的基因结构及其重排 B细胞(抗原)受体(B cell receptor, BCR)：
是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，为膜型免疫球蛋白(membrane immunoglobulin, mIg), B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。

5 1. BCR的胚系基因结构 重链基因：第14号染色体，由编码可变区的V、D、J基因片段以及编码恒定区的C基因片段组成； 轻链基因：有κ基因（2号染色体）和λ基因（22号染色体），轻链的V区只有V、J基因片段。 2. BCR的基因重排及其机制 Ig的胚系基因以被分隔开的基因片段成簇存在，通过基因重排形成VDJ（重链）或VJ（轻链）连接，再与C基因连接 重组酶：从多个V(D)J基因片段中将一个V片段，一个D片段（轻链无D片段）和一个J片段重排在一起，形成V(D)J连接。

6 3. 等位基因排斥和同种型排斥 等位基因排斥(allelic exclusion)：是指B细胞中位于一对染色体上的重链或轻链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体的另一等位基因的重排（即表达）。 同种型排斥(isotype exclusion)：是指κ轻链和λ轻链之间的排斥，两种轻链只表达一种，即两者中一种轻链的表达就抑制了另一种轻链的表达。

7 (二)抗原识别受体多样性产生的机制 1. 组合造成的多样性 2. 连接造成的多样性 3. 体细胞高频突变造成的多样性
V、（D）、J基因片段重排，可产生众多V区基因片段组合，理论上Ig V区的多样性达到1.9 X 106 2. 连接造成的多样性 连接多样性：Ig基因片段之间的连接不准确，会出现插入、替换、或缺失核苷酸的情况，从而产生新的序列。 3. 体细胞高频突变造成的多样性 是在已成熟B细胞发生的，就是完成V基因重排的基础上发生的。发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞。 主要方式：点突变，常发生于V区的CDR。

8 （三）B细胞在中枢免疫器官中的 分化发育 1. 祖B细胞 3. 未成熟B细胞 4. 成熟B细胞
开始表达Igɑ/Igβ异源二聚体，是B细胞的重要标志。是BCR复合物的组成成分，主要介导抗原刺激后的信号传递。 没有mIgM的表达。 2. 前B细胞 分为：大前B细胞、小前B细胞 两个阶段 表达无功能的BCR：Pre-BCR 由µ链和替代轻链（Vpre-B和λ5）组成。 3. 未成熟B细胞 表达完整mIgM 此时：如受抗原刺激，可引起该克隆细胞的凋亡，导致该克隆清除，形成自身免疫耐受。 4. 成熟B细胞 又称初始B细胞，同时表达mIgM、mIgD，其可变区完全相同。

9 （四）B细胞中枢免疫耐受的形成（阴性选择）
阴性选择 BCR+自身抗原 其选择机制为：①克隆消除（clonal deletion） ②受体编辑（receptor-aditing） ③失能----自身反应无能性（anergy） 和克隆忽视（clonal ignorance）

10 B细胞发育中的阴性选择

11 （五）B细胞发育中的阳性选择 进入外周淋巴组织淋巴滤泡内的未成熟B细胞将经历存活能力的选择，即阳性选择。继续分化成为共表达mIgM和mIgD的成熟B细胞，称为初始B细胞。

12 第二节 B细胞的表面标志 小鼠和人外周血B细胞的表面标志

13 （一）B细胞抗原受体复合物 BCR (mIg) 功能：特异性识别抗原 意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞 主要表达mIgM和mIgD Igα(CD79a) Igβ(CD79b) 结构特点：各含一个ITAM结构 功能 传导BCR同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子） 参与mIg合成后的转运和表达 组成

14 receptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构。
1. B细胞受体（B cell receptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构。 （1）mIgM （2）mIgD （3）mIgG、mIgA和 mIgE BCR模式图

15 (二) B细胞共受体 CD19/CD21/CD81复合体（共受体） CD19：传递活化信号 CD21(CR2)：结合C3d，也是B细胞上的
EB病毒受体。

16 （三）协同刺激分子 第一信号：抗原与B细胞BCR结合，产生的信号经Igɑ/Igβ（CD79a/CD79b) 转导至细胞内，这一信号为B细胞活化的第一信号，不足以活化B细胞，B细胞活化还需第二信号。 第二信号：主要由Th细胞和B细胞表面的协同刺激分子间的相互作用产生。

17 1. CD40： CD40和CD40L（活化T细胞）结合 是B细胞活化的第二信号。 2. CD80和CD86：活化的B细胞CD80(B7.1)、CD86(B7.2) 表达增多，相应的受体是T细胞上的CD28和 CTLA-4分子，提供T细胞活化的第二信号。 3. 其他黏附分子：由B细胞表达的与T细胞结合的黏附分子主要有LFA-1和ICAM-1、LFA-2和LFA-3等。

18 CD40分子 — TNF受体家族成员 (1) 分布：B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。 (2) 生物学功能 ① 同CD40L（活化T细胞）结合  促B细胞对TD- Ag应答； ② 诱导Ig同种型的类别转换； ③ 同BCR交叉连接，再通过与T细胞直接接触维持生发中心B细胞的存活。

19 CD80和CD86分子 — 协同刺激分子 (1) 组成：CD80（ B7.1 ） CD86（ B7.2 ） (2) 分布：成熟B细胞 — 初始B细胞低表达; 活化B细胞高表达。 (3) 功能：高水平表达B7分子的B细胞是有效抗原提 呈细胞。

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21 （四）其他表面分子 1. CD20：是B细胞特异性标志 2. CD22 3. CD32 CD22 、CD32— 抑制性分子 功能：胞质区含有ITIM，可通过各自配体直 接或间接与BCR交联，活化ITIM，产 生抑制信号。

22 （五）MHC分子 B细胞膜可同时表达MHCⅠ类分子和MHCⅡ 类分子，发挥抗原提呈作用。

23 第三节 B淋巴细胞的亚群 一、 根据是否表达CD5分子：分为两个亚群 （一）CD5+: B-1细胞 主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫；
B-1细胞约占B细胞总数的5%-10%，数量少，主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层。 多反应性(polyreactivity) 天然抗体(natural antibodies) （二）CD5-: B-2细胞 是一般指的B细胞，参与适应性体液免疫应答。 在抗原刺激和Th细胞辅助下，最终分化为抗体形成细胞---浆细胞 。

24 B-1细胞和B-2细胞亚群的比较 特性 B-1细胞 B-2细胞 CD5分子表达 + - 更新方式 自发性Ig的产生 自我更新 高 由骨髓产生
低 针对的抗原 碳水化合物 蛋白质类 分泌的Ig类别 IgM>>IgG IgG>IgM 特异性 多反应性 单特异性 体细胞高频突变 低/无 免疫记忆 少/无 有

25 二、 按功能分类 (1) 初始B细胞; (2) 活化B细胞; (3) 记忆性B细胞亚群。

26 第四节 B淋巴细胞的功能 （一）产生抗体介导体液免疫应答
1. 中和作用：针对病原体的抗体，可阻断病原体与靶细胞的结合，抗体的这种作用称为中和作用(neutralization)。 2. 调理作用：抗体与病原体结合，抗体的Fc段与吞噬细胞表面的Fc受体结合，使病原体易于被吞噬细胞吞噬，这种作用称为抗体的调理作用(opsonization)。 若形成抗原-抗体-补体复合物，与吞噬细胞的补体受体结合，吞噬细胞也可吞噬病原体。

27 3. 参与补体的溶细胞或溶菌作用：抗体IgG和IgM结合靶细胞或细菌后，通过补体的经典途径激活补体，形成攻膜复合物（MAC）,溶解细胞或溶菌。
4. ADCC：抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。IgG抗体结合靶细胞（v感染细胞或肿瘤细胞）后， IgG的Fc段与NK细胞表面的Fc受体结合，从而杀伤靶细胞。

28 （二）提呈可溶性抗原 专职的APC中的巨噬细胞、DC，都不能有效摄取可溶性抗原； 活化的B细胞可以提呈可溶性抗原，它通过表面的BCR结合可溶性抗原，并内化BCR-可溶性抗原复合物，加工、处理后，以抗原肽-MHC分子复合物的形式，提呈给T细胞。 可溶性抗原：见于昆虫毒素、吸血昆虫注入机体的抗凝剂、蛇毒及某些变应原等。

29 思考题 1. BCR与TCR复合体在结构及抗原识别特点上的 异同点。 2. B细胞表面分子在B细胞活化过程中的作用。 3. B1细胞与B2细胞免疫应答的区别。