热 山东大学通选课 第七节、热造成的 DNA 损伤及细胞耐受机制 DNA 损伤 蛋白变性 质膜损伤 热休克 反应 Hsp70Hsp90

讨论内容 热引起的细胞内大分子损伤 热休克反应 热损伤与癌症 发热与健康 环境高温与人体保健

一、热引起的细胞损伤 热引起细胞膜损伤，增加细胞膜通透性 使蛋白变性，破坏蛋白高级结构 。

高温使 DNA 发生突变的几率上升， DNA 可 以自发的脱嘌呤、脱氨基以及由于水解造 成的 DNA 链断裂，温度升高加剧了这种自 发的 DNA 损伤

二、热休克反应 生物细胞在高温环境下所表现的以基因表达变化为特征 的反应称热休克反应（ heat shock response, HSR ） 所产生的一组蛋白质叫热休克蛋白（ heat shock proteins, HSP ） 除热休克外，其他多种物理、化学、生物因素及机体的 内外环境变化 ( 如放射线、重金属、乙醇、自由基、缺血、 缺氧、寒冷、感染等 ) 都可诱导 HSP 产生。因此 HSP 又称 为应激蛋白 (stress proteins ， SP) 。

HSP 首先在果蝇体内发现。 1962 年人们发 现，当环境温度从 25 ℃提高到 30 ℃并维持 30min 后，果蝇唾液腺染色体的某些部位可 出现蓬松现象，提示这些区带基因的转录 加强，预示有新蛋白质合成增加。 1974 年， 有学者从热休克果蝇的唾液腺中分离到 6 种 新的蛋白质命名为热休克蛋白。近年研究 发现， HSP 是一具有多个成员的蛋白质家 族，根据其分子量的大小可分为多个亚家 族 ( 表 6—4) 。

( 一 )HSP 的生物学特点 1 ．诱导的非特异性 许多不同性质的应激原都可诱导 HSP 基因表达 ( 图 6—3) 。 2 ．存在的广泛性 HSP 广泛存在于单细胞生物 ( 如细菌、酵 母 ) 至哺乳动物的整个生物界 ( 亦包括植物 ) 。 3 ．结构的保守性 HSP 在进化过程中具有明显的结构保守 性。如人类 HSP90( 即分子量为 90kD 的 HSP) 的氨基酸序 列与酵母 HSP90 有 60 ％的相似性，与果蝇 HSP90 相比具 有 78 ％的相似性。 上述特点表明， HSP 是在长期生物进化过程中所保留下来 的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。

HSP 的主要功能与蛋白质代谢有关，其功能涉及 细胞的结构维持、更新、修复、免疫等，但其基 本功能为帮助蛋白质的正确折叠 (folding) 、移位 (translocation) 、复性 (renaturation) 及降解 (degradation) 。 帮助新合成蛋白质的折叠，防止其互相聚集 帮助蛋白质的细胞内移位 帮助变性蛋白质的复性 通过泛素 - 蛋白酶体通路清除严重受损的蛋白质 HSP 的主要生物学功能

分子伴侣 活性

三、热损伤与癌症 癌细胞中各种 HSPs 包括 Hsp 过表达 同时过表达的 Hsp 可以促进癌症发生

Hsp72 促进癌症发生的分子机理 PI3K 是一种胞内磷 脂酰肌醇激酶

Hsp70 能够提高癌细胞的生 存能力，同时细胞外的 Hsp70 能激活抗癌免疫

热休克 蛋白抑 制细胞 死亡的 途径

热可以抑制（治疗）癌症？ 前几年听说北京有 个亲戚（具体说， 是老伴的亲侄女）， 已经多年不见，大 约 40 多岁时，被北 京的正规大医院确 诊为得了淋巴癌， 劝她手术和化疗。 结果她采取的治疗 是用热的中药汤泡 澡和吃中药，彻底 治好了淋巴癌，一 直健康地活着。 癌 热死了

癌细胞怕热的具体机理还不清楚： 可能（ 1 ）热促进了身体免疫系统。 体温每下降 1 度，代谢 就会减少约 12 ％，免疫力也会降低 30 ％ （ 2 ）热可以降低体内重组修复体系（ Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 14, 2011; 108(24): 9851–9856. ）。 42 ℃可以抑制同源重组修复， 降低 BRCA2. 热可以作为放化疗的辅助治疗。 （ 3 ）癌细胞不耐热。正常组织细胞在 47 ℃条件下能 耐受 1 小时以上，而恶性肿瘤细胞能耐受的温度仅 为 42 ℃ -43 ℃. 癌细胞失去了热休克 反应； 癌细胞内缺乏快速的 血液流动

癌烧与其他发烧 1. 是癌症引起的发热，即使是高烧，有时也无特别 的化验检查结果，而大多数疾病引起的发烧均伴 有白细胞升高和血沉加快。 2. 是癌症引起的发热，患者不会觉得冷，而会觉得 很热，体温一般在 37.5 ℃ ~38 ℃之间，属于低烧。 3. 是癌症引起发热时，应用抗生素和抗过敏药物无 明显作用，但应用抗癌药物后可退烧。 4. 是在不少时候，癌症引起的发烧常为首发症状， 其后才出现肿瘤增大。

热疗治癌并非新发明。希腊的希波格拉底及埃及 外科医生早在公元前 3000 年就开始用热烙术治疗 痞块：祖国的炙法也早被用来治疗包括瘤在内的 各种疾病。在当时热疗治瘤只是一种经验，并无 理论根据可寻。把热疗试用于治疗恶性肿瘤并受 到普遍重视只是最近几年的事。 用热治疗癌症，已经成为手术放化疗后的第四疗 法

四、发热与健康 1. 发热的分度 低热 37.3~38 ℃ 中等度热 38.1~39 ℃ 高热 39.1~41 ℃ 超高热 41 ℃以上

正常体温： 正常体温： 口温 36.3~37.2 ℃ 口温 36.3~37.2 ℃ 腋温 36~37 ℃ 腋温 36~37 ℃ 肛温 36.5~37.7 ℃ 肛温 36.5~37.7 ℃ 正常体温在不同的个体之间稍有差异，同一 个体在不同的状态下体温亦略有波动。 正常体温在不同的个体之间稍有差异，同一 个体在不同的状态下体温亦略有波动。 在 24 小时内下午体温较早晨稍高，剧烈运动 或进餐后体温也可略升高，但一般波动不超 过 1 ℃。 在 24 小时内下午体温较早晨稍高，剧烈运动 或进餐后体温也可略升高，但一般波动不超 过 1 ℃。 妇女月经前及妊娠期体温略高于正常，老年 人因代谢率偏低，体温相对低于青壮年。 妇女月经前及妊娠期体温略高于正常，老年 人因代谢率偏低，体温相对低于青壮年。 高温环境下体温也可稍升高。 高温环境下体温也可稍升高。

2 、发 生 机 制 1 、致热源性 ( 多数患者的发热是由于致热源引起 ) 外源性致热源 内源性致热源 体温调节中枢 微生物病原体 炎症渗出物 无菌坏死物、抗原抗体复合物 白细胞致热源：白介素、肿瘤 坏死因子、干扰素 通过血脑 屏障 发 热 通过激活 白细胞 ( 不能直接作用于体温调节中枢 ) 产热 > 散热

2 、非致热源性发热 体温调节中枢直接受损：颅脑外伤、出血、 炎症 产热过多的疾病：如癫痫持续状态、甲亢等 散热减少的疾病：广泛性皮肤病、心力衰竭 等

24 3 、常见引起发热的疾病总体分类 发热性质 病 因 疾 病 各种病原体（细菌、病毒、 急性、慢性全身或局灶感染 感染性 支原体、衣原体、螺旋体、 发热 立克次体和寄生虫等） 血液病 淋巴瘤、恶组、噬血细胞综合征、 白血病等 风湿热、药物热、 SLE 、皮肌炎、 变态反应及结缔组织病 多肌炎、结节性多动脉炎、结节性 脂膜炎、成人 Still 病等 实体肿瘤 肾癌、肾上腺癌、肝癌、肺癌等 理化损伤 热射病、大的手术、创伤及烧伤等 神经源性发热 脑出血、脑干伤、植物神经功能紊 乱等 其 他 甲亢、内脏血管梗塞、组织坏死、痛风 感染、肿瘤、结缔组织病最常见

25 4 、急诊处理 （二）对症退热治疗 对发热病人不要轻易应用退热剂，以免改变其原有 热型或掩盖其他临床表现，延误病因诊断。 对发热病人不要轻易应用退热剂，以免改变其原有 热型或掩盖其他临床表现，延误病因诊断。 对轻中度发热患者，鼓励多饮水，物理降温治疗。 对轻中度发热患者，鼓励多饮水，物理降温治疗。 对高热患者应严密监测病情变化，注意生命体征。 对高热患者应严密监测病情变化，注意生命体征。 对体温超过 40 ℃，伴有惊厥、谵妄等应给予紧急降 温处理： 对体温超过 40 ℃，伴有惊厥、谵妄等应给予紧急降 温处理：①物理降温：温水或乙醇擦浴，冰盐水灌肠。 ②药物降温：常用扑热息痛口服，复方氨基比林、安 痛定肌肉注射。药物性退热，医生要严格掌握适应 证。不要盲目满足患者家属打针退热的要求。

26 超高热伴惊厥谵妄者可采用冬眠疗法。 超高热伴惊厥谵妄者可采用冬眠疗法。 高热伴有脑水肿病人可给 20 ％甘露醇 250ml ，加地塞米松 5 一 10mg 快速静脉 点滴，有利于降低体温和减轻脑水肿。 高热伴有脑水肿病人可给 20 ％甘露醇 250ml ，加地塞米松 5 一 10mg 快速静脉 点滴，有利于降低体温和减轻脑水肿。 长期（ >2 周）发热的病人，急诊医师一 时难 以作出明确的诊断，应住院进一步 全面检查。 长期（ >2 周）发热的病人，急诊医师一 时难 以作出明确的诊断，应住院进一步 全面检查。

五、环境高温与人体保健

中暑（ heatstroke ）是指在高温和热辐射的长时 间作用下，机体体温调节障碍，水、电解质代谢 紊乱及神经系统功能损害的症状的总称。 2010 年 7 月， “ 中暑 ” 被列入了国家法定职业病目录。 【释义】俗称发痧。以出汗停止因而身体排热不 足、体温极高、脉搏迅速、皮肤干热、肌肉松软、 虚脱及昏迷为特征的一种病症, 由于暴露于高温环 境过久而引起身体体温调节机制的障碍所致。 中暑（ heatstroke ）是指在高温和热辐射的长时 间作用下，机体体温调节障碍，水、电解质代谢 紊乱及神经系统功能损害的症状的总称。 2010 年 7 月， “ 中暑 ” 被列入了国家法定职业病目录。 【释义】俗称发痧。以出汗停止因而身体排热不 足、体温极高、脉搏迅速、皮肤干热、肌肉松软、 虚脱及昏迷为特征的一种病症, 由于暴露于高温环 境过久而引起身体体温调节机制的障碍所致。 中暑

中暑的种类 从病情的差异大致上可分为以下四类： 热失神（ heat syncope ） 原因：在直射日光长时间照射的情况下睡醒。 由于流汗引致的脱水和末端血管的扩张，全身的 血液循环降低而导致。 症状：意识在突然之间消失。体温比平常的高， 明显地流汗，脉搏呈现徐脉。 治疗方法：进行输液及冷却疗法。 热疲劳（ heat exhaustion ） 原因：水分和盐分的补给赶不上大量的流汗， 形成了脱水症状的时候发生。 症状：有各样的症状，例如：直肠温上升至 39 ℃、皮肤寒冷、明显地流汗，等等 治疗方法：进行输液及冷却疗法。 从病情的差异大致上可分为以下四类： 热失神（ heat syncope ） 原因：在直射日光长时间照射的情况下睡醒。 由于流汗引致的脱水和末端血管的扩张，全身的 血液循环降低而导致。 症状：意识在突然之间消失。体温比平常的高， 明显地流汗，脉搏呈现徐脉。 治疗方法：进行输液及冷却疗法。 热疲劳（ heat exhaustion ） 原因：水分和盐分的补给赶不上大量的流汗， 形成了脱水症状的时候发生。 症状：有各样的症状，例如：直肠温上升至 39 ℃、皮肤寒冷、明显地流汗，等等 治疗方法：进行输液及冷却疗法。

中暑的种类 热痉挛（ heat cramps ） 原因：大量流汗后只补充水分，盐分和矿物质不足时发 生。 症状：突然的有痛性痉挛和硬直的产生。体温比平常的 高，明显地流汗。 治疗方法：经口注入食盐水。 热射病（ heat stroke ） 其中热射病的成因若仅与阳光直接照射有关的话则又称 为日射病 原因： [ 下视丘 ] 的温热中枢受到障碍，体温调节机能丧 失时发生。 症状：产生高度的意识障碍，体温上升至 40 ℃以上，不 明显地流汗，皮肤干燥。 治疗方法：紧急入院，并且尽快进行冷却疗法。 热痉挛（ heat cramps ） 原因：大量流汗后只补充水分，盐分和矿物质不足时发 生。 症状：突然的有痛性痉挛和硬直的产生。体温比平常的 高，明显地流汗。 治疗方法：经口注入食盐水。 热射病（ heat stroke ） 其中热射病的成因若仅与阳光直接照射有关的话则又称 为日射病 原因： [ 下视丘 ] 的温热中枢受到障碍，体温调节机能丧 失时发生。 症状：产生高度的意识障碍，体温上升至 40 ℃以上，不 明显地流汗，皮肤干燥。 治疗方法：紧急入院，并且尽快进行冷却疗法。

发现自己和其他人有先兆中暑和轻症中暑表现时，首先要做的是迅速 撤离引起中暑的高温环境，选择阴凉通风的地方休息；并多饮用一些 含盐分的清凉饮料。还可以在额部、颞部涂抹清凉油、风油精等，或 服用人丹、十滴水、藿香正气水等中药。如果出现血压降低、虚脱时 应立即平卧，及时上医院静脉滴注盐水。 对于重症中暑者除了立即把中暑者从高温环境中转移至阴凉通风 处外，还应该迅速将其送至医院。若远离医院应将病人脱离高温环境, 用湿床单或湿衣服包裹病人并给强力风扇, 以增加蒸发散热. 也可将病 人浸泡于湖泊或河流, 或甚至用雪或冰冷却. 若病人出现发抖, 应减缓冷 却过程, ( 警告：应每 10 分钟测 1 次体温, 不允许体温降至 38.3 ℃, 以免继 续降温而导致低体温 ). 应连续监测核心体温以保证其稳定性. 避免使用 兴奋剂和镇静剂, 若抽搐不能控制, 可静脉注射地西泮和巴比妥盐. 应经 常测定电解质以指导静脉补液. 严重中暑后, 最好卧床休息数日, 数周内 体温仍可有波动.

六、耐高温生物 按照 DNA 自发突变的几率测算，在超嗜热 泉古菌 Sulfolobus 最适生长温度（ 80 ℃） 条件下，细胞每分裂一次平均每个基因会 有两个脱嘌呤位点；而在超嗜热广古菌 Pyrolobus 的最适生长温度 107 ℃左右，自 发突变率将会更高，大约在每 75Kb 每分钟 就会出现一个单链 DNA 断裂。这是很严重 的 DNA 损伤，超嗜热古菌应该具有强大的 DNA 损伤保护和修复机制，才能适应这种 高温环境

与常温生物负超 螺旋的染色体结 构不同，超嗜热 菌的 DNA 结构通 常是松弛的或者 是以正超螺旋形 式存在

DNA 修复 DNA 修复是维持基因组稳定性的一个重要方面。 研究发现超嗜热古菌具有很强的 DNA 损伤修复能 力， S. acidocaldarius 经 254nm UV 处理后， DNA 修复能力大约是大肠杆菌的两倍；而 P. furiosus 的 DNA 修复能力更强，当用大剂量伽马 射线辐照损伤后，基因组损伤破碎成平均 30kb 长 的 DNA 双链断裂（ Double strand break ， DSB ）， 经过在 95 ℃后孵育后，全长的基因组可以完全修 复， DSB 修复能力大约是大肠杆菌的 100 多倍

谢谢