新一代药物的毒性 Frank Paloucek PharmD

新的定义 过去五年内的新药物 在毒力暴露监视系统系统数据中的新致死 或发病原因 新一代药物的滥用 关于药物间相互反应的新认识

毒素的暴露监视系统（来自 AAPCC 的 TESS ） 从 1984 年开始一年出版一次 2000 的数据 – Am J Emerg Med ： (2001 到现在） 概括出所有的毒物报告给经批准的毒物控 制中心（目前共有 63 个） 过去 5 年 — 平均报告数为 2920 万中有 200 万暴露率

毒素的暴露监视系统 由正文部分,20-25 个表格，还有一个非常有 趣必读的附录组成 表格包括所有许多数据调用和一些死亡率 单独的详尽分析 AAPCC 的成员可以在 TESS 中得到所有或 特定年份所需求的数据分析结果

毒素的暴露监视系统 选择性偏倚 - 非必须设定的调出 PCC ， % 的毒力暴露有效剂量调查和 60-70% 的 验尸官毒物死亡结果都未被报道. 对确认有最低限度的需求，数据代表的信 息是通过电话而不是直接观察得到的，毒 物的暴露很少是经过专门的实验室数据得 到的 摘要关键词不包括特殊的药物类别 - 在 Medline 上检索不到的

毒素的暴露监视系统 典型的 Meds 包括 40% 的暴露率和 85% 的死 亡率 大多数情况忽视了小孩，许多处方的死亡 都是老年人. （注释几乎都是由于误吸入药 物而致死） 10-12% 的死亡是由于治疗的过失，药物滥 用或副反应. 典范的分析包括中草药 / 顺势疗法，维生素， 眼部，耳部等

死亡率的变化 从 1983 年开始，止痛剂和抗抑郁药在向毒 物控制中心所报道的绝对死亡数中分列第 1 和第 2 位. 在最初报道的 16 例中（从 1998 年开始）， 虽然前两位的排位有时会调换，但镇静剂 / 催眠药，心血管疾病和哮喘的药物的治疗 一直是后三位中能引起死亡的常见药物 年，抗惊厥药（尤其是丙戊酸）排到 了前第 5 名（实际上是前第 10 名）.

死亡率的变化 在 1994 年前抗抑郁药很少排在第 1 位，从 1997 年 开始，止痛剂已排到第 1 位且死亡数是原来的二倍. 药物的相互作用说明了抗抑郁药的效果意义 #. 心血管药物已成为主要的钙通道阻滞药，和哮喘 治疗药（茶碱 SR ）在 1999 年已落到 10 名以 后.Dig #1 治疗的错误. 从氯氮平开始，新的安定药在原来老的安眠药的 基础上又新增了止痛催眠的作用，死亡率能到 33%.

共同的因素？ 持续的释放表达 ( 能加长消除半衰期和代谢物的活 性 药物的心脏和脉管系统或中枢神经系统的效应. 代谢的毒性作用，尤其是通过 CYP3A4. 剂量开的过大. 老的或精神病患者. QT 延长 缺少实验室的测验或解毒治疗

止痛剂 新近死亡数 – APAP 死亡数已是过去十年的二倍， 无论是单个药物还是复合药物都有所增加 阿斯匹林保持没变 芬酞尼补片和长效的欧克西克锭 ( 盐酸羟考酮控释 片剂 ) 在过去的 3 年里有显著的增长 – 新药物滥用. 芬酞尼补片和注射剂都有成倍的增加. 盐酸羟考酮控释片剂 #1 在 2001 年作为处方药

抗抑郁药 曾经的死亡率 〉 90% ，现在的 TCA 约为 60% ，比率有所下降. SSRI 和 SRI 的残留数几乎相当. 相对照，欧洲的数据表明 SSRI （验尸官的 身份）的自杀死亡率比起 TCA 的有所下降

抗抑郁药 TESS 的数据包括不良反应（五羟色胺综合 症） 近几年 〉８０％ＳＳＲＩ和ＳＲＩ的死 亡都是多种药物的摄取． 斯堪的那维亚的数据只用ＴＣＡ的，而不 看ＳＲＩ的 英国的研究不区分Ｓｓｒｉ和ＳＲＩ 俄国的研究在多种药物研究中只在验尸中 发现ＳＳＲＩ

SSRI 抗抑郁药 兴奋的病人普遍用镇静剂．可引起发作． ＱＲＳ的增宽提示要将ＴＣＡ从单纯的Ｓ ＳＲＩ中分离出来．从西酞普兰中得到证 实 列出的药物中有很大的差别 没有简单容易的实验室实验 没有特效的解毒剂（虽然ＳＳＲＩ不可能 被需要）

ＳＲＩ抗抑郁药 也称作ＳＮＲＩ 摄取抑制剂尤其是丁氨苯丙酮（高致病性， 尤其影响ＳＲ） ＱＲＳ的增宽和节律失常是很常见的

ＳＲＩ抗抑郁药 ＳＳＲＩ ‘ Ｓ ＳＲＩ ’ Ｓ 帕罗西汀＊ 丁氨苯丙酮 氟西汀＊ 文法拉辛 西酞普兰 奈法唑酮 氟伏沙明 米氮平 舍曲林 标记红色的代表与ＣＹＰ ３Ａ４的代谢有 关．＊代表２Ｄ６反应．两者均影响ＴＣＡ

非典型的精神抑制药 １９９８年前的数据中非典型的药物和老的吩塞 秦类药物分开没有列在ＴＥＳＳ数据中．１９８ ３－１９９７的数据显示每年死亡数小于１０个， 多是混合食入． 之后抗抑郁药的死亡率上升到１００％－１５０ ％，都是由于非典型的精神抑制药． 全部是多种药物的摄入，多数是自杀． 很少是由氯氮平引起的粒细胞减少症 （包括想残害小孩的）

非典型的精神抑制药 氯氮平, 利培酮, 奥氮平，喹硫平 还有有效的 5HT2 拮抗剂 急性摄取中的镇静药物的表达.NMS 与 5 羟 色胺综合症. 毒力诊断的差别. 没有专门的实验室实验，经常依赖于尿液 的检查（如果可能的话 )

非典型的精神抑制药 Ziprasoidone( 一种抗精神病药） 2001 年获批准 代谢机制尚不清楚. 对多巴胺有拮抗作用， 5 羟色胺，去甲肾上腺素，胆碱能药和组胺 药的受体 0.06% 的病人有 QT 间期的延长（〉 500msec ）（比其它的非典型的精神抑制 药要严重，而没有甲硫哒嗪严重） 它的代谢机制与 CYP 3A4 有关

钙通道阻滞剂 过去 5 年心血管药物的死亡 60% 以上与之有 关（包括一些残害儿童的案例） 18 个月后出现 5-10 NAD’s 通常表现是：精神状态的改变，高血压， 慢心率. 没有易做的实验室实验. 有 β 受体阻 滞剂，地高辛，可乐定， IA 和 IC 类抗心率失 常药. 通常缺乏解毒药的治疗，最近出现高胰岛 素血症

钙通道阻滞剂 特殊的几种药：氨氯地平，地尔硫卓 ，硝苯地平和维拉帕米. 在外周脉管系统中的活性增加 倍的 药物：尼卡地平，依拉地平，非洛地平 ， 尼索地平 ，基本不存在致死性 要注意 SR ，慢反应或心血管效应. 最好是纯 血管活性

钙通道阻滞剂 心血管药物的致死率从 1983 年开始上升 200% - 主要是由于 CCBS. 在这期间， ACE 的抑制剂， ARB’s ，利尿剂，和外周 α 受体 阻滞剂的死亡数都未见报道. 随访有自杀倾向的，要考虑到各种 CCBs 的 持续过程，或者用更多的外周血管选择性 药物，短效的药物和或快速释放剂量形式 是否合理.

抗惊厥药物 市场上的一些新试剂 加巴喷丁（加巴喷丁 ） 托吡酯（妥泰 ） 拉莫三秦 （利必通） 左乙拉西坦（一种抗癫痫药） 所有这些相对急性毒力药物还是良性的. 拉莫三秦与抗惊厥高血压综合症有关（尤 其是 VPA

丙戊酸 1997 年前每年的死亡率 <5 目前平均每年 10 个 通常表达为 CNS 的抑制和 GI 症状 CYP 代谢的抑制物，环氧水解酶和其它小 细胞肝癌的自由清除系统 广泛的用于各种精神疾病的诊断，现在用 SR 形式

丙戊酸 有镇静药和 GI 症状. 可能产生瞳孔缩小 用血浆浓度进行诊断. 注意注释，当浓度上 升时, 在靶器官的蛋白结合饱和物和毒力呈 不均衡的增长. 它在心脏疾病中消除药物剂量过大引起的 反应有效 在胰腺炎和或肝毒素的发生中很少且和剂 量无关

一些杂药 Ultracet – 是一种由曲马多和扑热息痛组成 的阵痛药物 — 很好 安理申（利凡斯的明 ）在东海岸的首府城 市能卖到每片 4 美元 - ？？？？ 二甲双胍 – 不是很新仍存在一些问题

结论 新药的一些规律 Bad – SR ，影响受体的各种类型及位点 要学会 CPY 的所有代谢，尤其是研究一 些酶的代谢产物 还要学会 P- 醣蛋白（还有其它一些载体 传输蛋白）尤其是与 CYP 3A4 有关的药物 反应

结论 关于 Bad 和 SR 新的 SR 产品今年被批准 利他林 LA 帕罗西汀 CR Avinza （日服吗啡类胶囊） 2001 年批准的 百忧解 周服的， Adderall XR ， Metadate CD 2000 双丙戊酸钠

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