肝癌治療現況 與個案討論 和信治癌中心醫院

2016/8/242 綱要 流行病學與危險因子 診斷與追蹤 分期與預後 治療

2016/8/243 衛署公佈 99 年國人十大死因統計年增 3.8% 、癌症仍排第一 (2011/06/15) 98 年國人因癌症死亡人數為 41,046 人，占所 有死亡人數的 28.4% 。 前十大主要癌症死亡順位分別為：一、「肺癌」占 20 ％，二、「肝癌」占 18.9 ％，三、 「結腸直腸癌」 占 11.4 ％，四、「女性乳房癌」占 4.2 ％，五、「口 腔癌」占 5.8 ％，六、「胃癌」占 5.5 ％，七、「攝 護腺癌」占 2.5 ％，八、「食 道癌」占 3.8 ％，九 「胰臟癌」占 3.6 ％及十、「子宮頸癌」占 1.7 ％

2016/8/244 肝癌 (Hepatocellular carcinoma (HCC) 進展快速的腫瘤，多發生在慢性肝炎與肝硬化。 全球排名第三位， 萬的新病例。死亡率第 三位。每年有 60 萬死於肝癌。 肝癌為台灣癌症發生率的第二位。男女比 3:1 。 B 肝引起的肝癌男性佔八成左右， 40 至 60 歲最多， 也有不到 10 歲的。 C 肝引起的肝癌男女差不多，多 發生 50 歲以上。 肝癌多發現在晚期 診斷後，存活中位數約 6 to 20 月。 主要治療 : 手術有機會治癒。大部分病人，由於肝 功能不佳或腫瘤範圍不適用手術。

2016/8/245 危險因子 肝癌有 80% 的病人同時有肝硬化。 B 型肝炎是亞洲與非洲肝癌的主因。 – 慢性帶原發展成肝癌是正常人的 100 倍。 – 肝硬化變成肝癌的機率是每年 2–6% 。 Aflatoxin B1 黃麴毒素污染。 C 型肝炎是西方與日本造成肝癌主因。 – 全世界有 1 億七千萬 C 肝帶原，有 20–30% 會有肝硬化， 一但有肝硬化，就有每年 3–5% 發生肝癌。所以肝硬化 病人，有 1/3 會有肝癌。 Lancet. 1989;2:1004–6

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HCC (Hepatocellular carcinoma ) 肝癌 : – 原發性肝癌 : 肝臟內的細胞所引發的癌病 – 轉移性肝癌 : 肝外的癌細胞透過血液或其他途徑擴散至肝臟 HCC : 癌症且原有肝臟的疾病 。 臨床多樣性癌症 ( 原發性肝癌 ) –Physiological staging ( 生理分期 ) –Anatomical staging ( 解剖分期 ) Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: Finn RS. Clin Cancer Res 2010;16:

HCC (Hepatocellular carcinoma ) Physiological staging and anatomical staging –hepatocellular carcinoma ( 肝细胞肝癌 ) –Cholangiocarcinoma ( 膽管上皮癌 ) –Bile Duct Cystadenocarcinoma ( 膽管囊腺癌 ) –Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma ( 肝细胞和膽管细胞混合癌 ) –Hepatoblastoma ( 肝母细胞瘤 ) –Undifferenciated Carcinoma ( 未分化癌 )

HCC (Hepatocellular carcinoma ) Molecularly diverse cancer 分子生物多樣性癌症 –Distinct molecular subtypes have begun to be identified (p53,PTEN…) –Molecular drivers still largely unknown –Angiogenesis is a validated target in HCC

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2016/8/2414 肝癌的轉換步驟。 Potential Targets Oxidative stress and inflammation Viral oncogenes Carcinogens Growth factorsTelomere shortening Cancer stem cells Loss of cell cycle checkpoints AntiapoptosisAngiogenesis Normal liver Liver cirrhosis Hepatitis C Hepatitis B Ethanol NASH Epigenetic alterations Genetic alterations HCC [2] Dysplastic nodules [1] 1. Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82: Verslype C, et al. AASLD Abstract 24.

2016/8/2415 診斷 Work up – 肝炎檢查 Hepatitis B and/or C – 是否轉移 最常轉移的地方 : 肺、腹部淋巴結、骨頭。 – 肝功能 Bilirubin, transaminase, ALP, LDH, albumin Child-Pugh classification to compensated (class A) or decompensated cirrhosis (class B or C) 臨床是否有肝門靜脈高壓 –PT/INR, CBC, renal function

2016/8/2416 Hepatitis B HBsAg 表面抗原 Anti-HBs 表面抗體 : 得到 B 肝與是否產生保護性抗體。 HBcAg 核心抗原 – Anti-HBc 核心抗體 : 何時 得到。 HBeAg e 抗原 Anti-Hbe e 抗體 : 複製。

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2016/8/2418 Hepatitis B HBsAgAnti-HBsAnti-HBcHBeAg/ Anti-HBe 解讀 /+ 得過 B 肝, 全癒 /+ 帶原者 +--++/-- 活動性傳染帶原 /-- 注射疫苗且有抗體 -- --/-- 需注射疫苗

2016/8/2419 GPT (ALT 5-33U/L) ( ALT, 存於 liver 細胞質, 猛暴性肝炎 : 比正常 值超過 10 倍, t1/2 is 47 hrs ) virus infection 病毒感染 drug-induced ( acetaminophen) 藥物中毒 shock liver (hypoxemia 缺氧 ), congestive heart failure 心臟衰竭 Bilirubin can’t excreted, bile acid will damage hepatocytes

2016/8/2420 GOT (AST10-27U/L) 早期發炎 Early inflammation ( 急性早期肝炎 t1/2 is 13 hrs ) 酒精肝炎 GOT>3GPT ( will stimulate GGT, if GGT>=1ALP must related with alcoholism) Cirrhosis 肝硬化, hepatoma 肝癌 Heart, muscle 心臟, 肌肉 Leukemia 血癌

2016/8/2421 ALP (Alkaline phosphatase, liver, bone, placental 66–220U/L) 存於肝, 骨頭, 腸, 胎盤. 在膽汁中排除. Biliary tract obstruction( >3-4 times), ALP parallels increase in serum bilirubin. 在懷孕或青春期的值會高。 Primary biliary cirrhosis 原發性膽汁性肝硬化, cholangiocarcinoma 膽管癌, osteogenic sarcoma 骨肉 瘤, liver or bone metastases 肝或骨頭轉移, leukemia 白血病。 增加破骨活動 ( 副甲狀腺功能亢進、軟骨症 osteomalacia, 原生癌或轉移癌 ), 肝內或肝外膽汁鬱積的 肝膽道疾病、敗血症、慢性發炎腸道疾病與甲狀腺毒 症 。

2016/8/2422 GGT (Gamma glutamyl transferase U/L ) 存於細胞膜, 半衰期約 7 天。 膽道酵素對膽道阻塞反應較敏感。 (5-50 times of upper limit of normal. 對阻塞性黃膽、肝內膽汁鬱積的診斷很有 用。. 對於肝臟轉移、慢性酒精肝炎、肝臟疾病 。 (GGT/ALP>1.4 favor alcoholic disease)

2016/8/2423 Albumin 白蛋白 半衰期 20 days, 肝硬化會有 A/G ratio 反轉。 Oncotic pressure ( 膠体滲透壓 ) 降低 –serum albumin 合成降低 ( 營養不良, 吸收不 良 ), 肝臟疾病, 或其他慢性疾病 – 流失增加 ( 腎病症候群 nephrotic syndrome, 許多胃腸道疾病, 燒傷 ) – 增加分解代謝 (thyrotoxicosis 甲狀腺毒症, cancer chemotherapy 化療, Cushing's disease) 。

2016/8/2424 Unconjugated bilirubin (UCB) 是由 hemoglobin heme 的破壞而來 與血漿 hemoproteins 結合，然後在肝臟形成 bilirubin monoglucuronide (BMG) and diglucuronide (BDG), 後者是膽汁的主要成份。 BMG and BDG 一起只 佔正常 膽紅素的 5% 。對有肝膽疾病的病人, BMG and BDG 會囤積在血漿或 出現在尿中。

2016/8/2425 BILIRUBIN 膽紅素 產量過高 ( Overproduction), uptake (due to lack enzyme), 阻塞 (obstructive) 肝硬化 Liver cirrhosis ( 肝細胞需能量將 bilirubin 排 出至膽管 ) 血中膽紅素升高 – 肝細胞損傷 ( 肝炎, 酒精、腫瘤 ), 內或外肝膽管阻塞。溶 血 – Direct (conjugated) bilirubin 可見於膽汁滯流或慢性肝 疾病末期. Indirect (unconjugated) bilirubin 常見於溶血 與 Gilbert's disease

2016/8/ 歲男性 B 肝帶原，經過部份肝切除，但有局部復發且 IVC 栓塞。 最後一次 經動脈化學栓塞 TACE (2/18) 後。病人開始有腹脹, 懷疑肝 癌惡化。 02/10 02/11 02/11 02/14 02/14 02/14 02/26 03/01 03/04 03/08 BUN CRE B Albumin T. BIL D. BIL ALP AST/GOT ALT/GPT GGT Na K AFP HBsAg (+), HBeAg 0.3 (Ne), Anti-HBs (-), Anti-HBe 0.86 (P) 

2016/8/2427 B 型肝炎得肝癌的危險因子 宿主因素 – 年齡越大，病毒感染時間愈長、男性、肝炎發生次數高、 肝硬化 。 外在因素 – 外加 C 型肝炎、 D 型肝炎、 HIV 、喝酒、黃麴毒素污染。 病毒因素 –HBeAg 消失時間愈晚、病毒基因型 (C>B, 病毒基因體的 變異 ) – 病毒量 <300 :1,000,000 copies/ml 肝癌累積發生率 1.3% : 14.9% 。肝硬化累積發生率 : 4.5% : 36.2% Peg-INTERFERON  -2a : 沒有 ( 累積肝癌發生率 19.7% :58.9%) lamivudine, adefovir, Entecavir, Telbivudine 。 (JAMA 295:65,2006 ， Gastroenterology 130: 678, 2006)

2016/8/2428 台灣健保局規範 HBsAg (+) 超過 6 個月及 HBeAg (+) 超過 3 個月，且 ALT 值大 於 ( 或等於 ) 正常值上限 5 倍以上 (ALT ≧ 5X) ，符合前述條件者， 其給付療程為 12 至 36 個月。（ 98/11/1 ） HBsAg(+) 超過 6 個月及 HBeAg (+) 超過 3 個月，其 ALT 值介於 正常值上限 2 至 5 倍之間 (2X ≦ ALT<5X) ，且血清 HBV DNA ≧ 20,000 IU/mL ，或經由肝組織切片（血友病患及類血友病患經照 會消化系專科醫師同意後，得不作切片）證實 HBcAg 陽性之患 者，符合前述條件者，其給付療程為 12 至 36 個月。 HBsAg (+) 超過 6 個月及 HBeAg (-) 超過 3 個月，且 ALT 值半 年有兩次以上 ( 每次間隔 3 個月 ) 大於或等於正常值上限 2 倍以 上 (ALT ≧ 2X) ，且血清 HBV DNA ≧ 2,000 IU/mL ，或經由肝組 織切片（血友病患及類血友病患經照會消化系專科醫師同意後， 得不作切片）證實 HBcAg 陽性之患者，符合前述條件者，其療 程為 12 至 36 個月。

2016/8/2429 Gastroenterology 124:327, 2003 基因型 B 基因型 C 不活動帶原不活動帶原 慢性肝炎慢性肝炎 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌

2016/8/2430 C 型肝炎得肝癌的危險因子 台灣盛行率 2-4% ( 陽性率 70-80%) 肝癌 30% 與 HCV 有關，是陰性者的 倍。 宿主因素 – 年齡越大，病毒感染時間愈長、男性、肝硬化 。 外在因素 – 喝酒。 病毒因素 – 合併 B 肝病毒感染。 治療 –Ribavirin + Pegylated interferon  -2a or 2b : 無藥物治療 – 追蹤 15 年，肝癌累積發生率 12.2% : 35.2%

誰需要肝癌監測 ? 亞洲男性 B 肝帶原 > 40 歲 亞洲女性 B 肝帶原 > 50 歲 有肝癌家族史 B 肝帶原且有肝硬化者 C 肝且有肝硬化者 末期原發性膽道硬化者 Genetic hemochromatosis and cirrhosis Alpha-1 antitrypsin deficiency and cirrhosis Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July Simonetti RS, et al. Dig Dis Sci. 1991;36:

2016/8/2432 分期 有多種分期方法 – 腫瘤進展 – 肝功能 – 整合期別

2016/8/2433 Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41: 肝癌多種分期系統 SystemTumor StagingLiver FunctionHealth Status Europe-US GETCH/ French PVT; AFP 35 ug/LBilirubin, alkaline phosphatase Karnofsky CLIPNumber of nodules, tumor > or < 50% area of liver, and PVT; AFP< 400 or ≥ 400 ng/mL CTPNo BCLCTumor size, number of nodules, and PVT CTPPST TNMNumber of nodules, tumor size, presence of PVT, and presence of metastasis No Asia JISTNMCTPNo Okuda/ Tokyo Tumor > or < 50% of cross- sectional area of liver Ascites, albumin, and bilirubin No CUPITNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mLBilirubin, ascites, alkaline phosphatase Symptoms

2016/8/2434 分期系統的比較 BCLC system 有評估存活的獨立因子 –Performance score, portal vein thrombosis, tumor diameter 與其他分期系統在 cohort study 比較 –BCLC 在不同期別，對存活有最好分層。 –BCLC 是唯一有存活的獨立評估值。 –BCLC 也是唯一將病人分層至不同的治療 組。 Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:

2016/8/ = Grade A Well compensated disease 7-9 = Grade B Significant functional compromise = Grade C Decompensated disease 1 and 2-year survival Gr. A 100 and 85% Gr. B 80 and 60% Gr. C 45 and 35%

Liver transplantation (CLT/LDLT) PEI/RFA Systemic treatment Curative treatments 50% to 75% at 5 yrs Randomized controlled trials 40% to 50% at 3 yrs vs 10% at 3 yrs Chemoembolism Single Increased Associated diseases NormalNoYes Terminal stage (D) Symptomatic treatment Stage A-C Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B Portal pressure/bilirubin 3 nodules ≤ 3 cm Intermediate stage (B) Multinodular, PST 0 Okuda 3, PST > 2, Child-Pugh C Stage D Very early stage (0) Single < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PST 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PST 1-2 PST 0, Child-Pugh A Stage 0 Resection BCLC 分期與治療策略 Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:

2016/8/2437 肝癌之症狀 初期沒有症狀，要撐開肝外膜才會痛。有時到末期 腹部脹痛，但都可以藥物控制。 腫瘤長到膽管內造成黃疸。 腫瘤隨著血液轉移血管內再長到心臟造成心衰竭。 有時造成不名原因之發燒。 有時突然破裂，造成急性腹痛、腹腔內出血、休克。 有時只是肝臟不停長大，上腹部摸到腫塊。 會加重肝硬化的表現，造成肝衰竭。 有時肝臟本身無症狀，倒是轉移到腦部造成類似腦 瘤或中風之症狀、轉移到骨頭造成骨折或疼痛、轉 移到胸部造成咳嗽或氣喘。

2016/8/2438 如何追蹤 超音波每 6–12-month 個月 AFP 的追蹤，只有在有超音波之下。 腫瘤 <1cm ，每 3-6 個月追蹤，如果 2 年大小沒變，可恢復 6-12 個月追蹤。 如果腫瘤 >1-2cm –CT scan, contrast ultrasound or MRI. – 如果兩項檢查都是典型肝癌的表現 (hypervascular with washout in the portal/venous phase), 就可當肝癌治療 。如 果表現不似 HCC, 考慮切片檢查。 ( 有 1–3% 可能腫瘤出血 ) 腫瘤 >2 cm 且是典型肝癌的表現，或 AFP> 200 ng/ml 。病理 切片檢查不一定需要。 – 病理一定需由有經驗的病理醫師檢視，如果不是，也需要 超音波每 3-6 個月追蹤檢查。

2016/8/2439 肝癌死因 肝癌逐漸長大，壓迫胃腸，吃不下，營養不良， 衰弱而死。 肝癌突然破裂，休克致死。 肝癌或合併肝硬化引起食道靜脈瘤破裂，吐血。 腹水難以控制，導致感染、敗血症、腎衰竭。 肝昏迷。 被轉移器官之衰竭，如腦轉移、心衰竭、呼吸衰 竭。 其他併發症。

2016/8/2440 治療方式 Liver transplantation ( 肝臟移植 ) Radiofrequency ablation (RFA) ( 無線電頻率繞灼治 療術 ) Percutaneous ethanol or acetic acid ablation ( 經皮 酒精或醋酸注射 ) Transarterial chemoembolization (TACE) ( 經動脈 血管化學栓塞 ) Cryoablation ( 冷凍療法 ) Radiation therapy ( 放療 ) Systemic chemotherapy ( 化療 )