Randomized, Placebo-Controlled, Esophageal Squamous Cell Cancer Chemoprevention Trial of Selenomethionine and Celecoxib* Limburg P, Wei WQ, Qiao YL et al. GASTROENTEROLOGY 2005;129:863–873

内容简介 一 研究背景 二 研究目的 三 对象和方法 四 结果 五 结论 六 致谢

我国是食管癌高发地区，世界年龄调整死亡率中国最高（ 20.40/10 万） 严重威胁人民的生命和健康，是高发区农民因病致贫、因病返贫的重要 原因，成为社会及经济发展的制约因素。 在食管癌高发区林县开展的大量前期研究提示： 1). 食管鳞状上皮不典型增生是食管鳞癌的重要癌前病变，不典型增生的 分级与食管肿瘤的发生发展密切相关。 2). 内窥镜下碘染色及多点活检可以发现并确诊不典型增生。鳞状上皮不 典型增生 ( 尤其低级别的不典型增生 ) 在随访的 16 个月内稳定。 重度不典型增生的患者开展内镜下粘膜切除；食管鳞状上皮轻、中度不 典型增生的患者仍没有明确的二级预防措施。 一、研究背景

硒的流行病学研究 肿瘤营养干预研究（ NPC ） Se 可以降低总癌发病的 37%, 前列腺癌 63%, 肺癌 46%, 结直肠癌 58%, 食管 癌 67% 。 林县营养干预试验 Se, vitamin E,  - 胡萝卜素可以降低总死亡的 9%, 总癌死亡的 13%, 胃癌死亡 的 21%, 食管癌死亡的 4% 。 林县营养干预试验巢式病例 - 对照研究 与基线血清中 Se 含量较低组相比， Se 含量较高组食管癌发病率下降 44%; 26% 的食管癌的发生归因于血清中 Se 的低水平。 副作用很少 在所有临床试验中，未见任何严重的副作用。

非甾体类抗炎药流行病学研究 美国癌症协会队列研究 与不使用阿斯匹林相比，每月使用 16 次以上，可以降低食管癌死亡的 41% 国家健康和营养调查流行病学随访队列研究 与不使用阿斯匹林相比, 偶尔使用可以降低食管癌发病的 90% 食管胃肿瘤病例 - 对照研究 现在使用阿斯匹林可以降低食管癌发病的 51% 现在使用其它非激素类抗炎药可以降低食管癌发病的 67% 可能的副作用 Celecoxib, 副作用的发生与安慰剂相当

二、研究目的 总目的 评价硒蛋氨酸和 Celecoxib 对食管鳞状上皮不典型增生的作用 探讨在农村食管癌高发区开展化学预防的可行性 阶段目的 1. 明确目标人群人口统计学、食管各癌前状态分布等信息，两种干 预药物按照设计要求服药 10 个月。 2. 通过服药监测、副作用监测、质量控制等措施的实施，使得副作 用监测、汇报及时，干预过程中服药依从性高于 80% 。 3. 通过比较基线和服药后食管鳞状上皮不典型增生指示病变的组织 学分级的改变，评价两种药物化学预防的初步效果。 4. 根据服药依从性、副作用监测以及质量控制等结果，评价农村食 管癌高发区开展化学预防临床试验的可行性。

三、对象和方法 — 研究设计 随机、双盲、安慰剂对照的干预试验， 2 x 2 析因设计, 分为 4 个干预组 SePlacebo CelecoxibAC & ASAC & PS PlaceboPC & ASPC & PS 剂量和用法：硒蛋氨酸 200 µg ， 每天一次 Celecoxib 200 mg ， 每天两次

入选标准 – 内镜筛查时年龄在 岁林 县居民，男女不限； – 在 t （ -6 ）内镜检查中，诊断 为轻度、中度鳞状上皮不典 型增生（指示病变）； – 基线检查时指示病变仍然存 在； – 符合试验室检测标准； – 签署了知情同意书 排除标准 – 任何部位的肿瘤或上消化道 肿瘤症状 – 内镜检查或服用两种干预药 物的禁忌症 – 怀孕或哺乳期妇女 – 血压或实验室检查异常 – 其他严重的健康问题 研究对象选自河南省林州市任村乡 8 个行政村： 井头、清沙、桑耳庄 、 任村、豹台 、 古城 、 杨耳庄 、 杓铺 对象和方法 — 对象选择

对象和方法 — 研究流程 T (-6) 对象招募内镜筛查 - ( ) T 0 基线检查调查表、体检、抽血、内镜检查 - ( ) 合格对象服药, 干预 10 个月 ( – ) T 12 干预后检查调查表、体检、抽血、内镜检查 – ( ) T 24 终点检查体检、抽血、内镜检查 – ( )

数据安全监督委员会 中方 PI 美方 PI 现场负责人 乡防癌医生 质控人员 药房管理员 村医生 研究对象 对象和方法 — 质量控制及随访流程

对象和方法 — 终点指标及统计方法 指示病变的最高诊断在 T(0) 和 T(12) 时的变化 逆转、进展的定义： 对 T （ 0 ）指示病变为轻度不典型增生的对象，若在 T （ 12 ）时没有增 生，则定义为 ‘ 逆转 ’ ；若 T （ 12 ）时发展为中度、重度增生或浸润癌则 定义为 ‘ 进展 ’ 。 对 T （ 0 ）指示病变为中度不典型增生的对象，若在 T （ 12 ）时为轻度 或没有增生，则定义为 ‘ 逆转 ’ ；若 T （ 12 ）时发展为重度增生或浸润癌 则定义为 ‘ 进展 ’ 。 统计方法： 置换多重 T 检验，所有检验都采用  =0.05 水平的双侧检验 应用 SAS 8.0 软件完成。

两种干预药物的包装和服药说明

四、结果 病理诊断例数 % 正常 轻度不典型增生 中度不典型增生 重度不典型增生 癌 合计 表 1 ： 2213 例筛查研究对象病理诊断分布

项 目排除人数实际人数 筛查总人数 2213 选择参加第二次检查 600 拒绝 51 参加第二次内镜检查 549 根据标准排除 189 进入随机分组 360 副作用退出 11 T(0) 病理 MD 75 拒绝参加服药后检查 36 最终分析队列 238 表 2 ：化学预防研究各阶段研究对象人数统计

干预组 AC/ASPC/ASAC/PSPC/PS 合计 例数 性别（男 : 女） 37:5338:52 151:209 平均年龄（岁） 48 平均收入（元 / 月） 教育程度 * （ %) 吸烟 & （ % ） 食管肿瘤家族史（ % ） T(-6)mD (%) T(-6)MD (%) 表 3 ：服药前各干预组年龄等因素的分布 * 小学文化程度及以上 & 有规律吸烟六个月以上

干预组 AC/ASPC/ASAC/PSPC/PS 合计 例数 性别（男 : 女） 26:3828:3125:3225:33104:134 平均年龄（岁） 48 平均收入（元 / 月） 教育程度 * （ %) 吸烟 & （ % ） 食管肿瘤家族史（ % ） T(0)mD (%) T(0)MD (%) 表 4 ：分析队列基线时各干预组年龄等因素的分布 * 小学文化程度及以上 & 有规律吸烟六个月以上

顺应性 研究对象参加顺应性： 348/360 (96.7%) 研究对象参加内镜检查的顺应性： T(0) ： 549/600(92%) T(12) ： 312/348(90%) T(24) ： 238/348(68%) 服药顺应性：

返回药片人数 服药月份 片 5 片 --10 片 --15 片 (94.0%)--20 (5.7%)1 (0.3%) (90.8%)29 (8.3%)2(0.6%)1 (0.3%) 3343 (98.5%)5 (1.5%) (98.3%)6(1.7%) (99.7%)1 (0.3%) (98.8%)3 (0.9%)1 (0.3%) (98.9%)4 (1.1%) (99.4%)2 (0.6%) (99.4%)2 (0.6%) (99.7%)1 (0.3%)-- 表 5 ：干预期间硒蛋氨酸的服药顺应性

返回药片人数 服药月份 片 5 片 --10 片 --15 片 (94.0%)--1 (0.3%)18 (5.1%)2 (0.6%) 2302 (86.8%)35 (10.0%)6(1.7%)2 (0.6%)3 (0.9%) 3330 (94.8%)18 (5.2%) (95.1%)16(4.6%)1 (0.3%) (96.3%)11 (3.1%)2 (0.6%) (96.3%)12 (3.4%)1 (0.3%) (96.8%)11 (3.2%) (98.2%)5 (1.5%)1 (0.3%) (98.5%)3(0.9%)2 (0.6%) (98.2%)5 (1.5%)1 (0.3%)-- 表 6 ：干预期间 Celecoxib 的服药顺应性

表 7 干预过程中不同时期各干预组血硒平均浓度比较 血硒浓度（  g/L ） 干预时间检测人数 AC/ASPC/ASAC/PSPC/PS 干预队列 T(0) T(10) T(24)

硒蛋氨酸的化学预防效果 0% 50% 100% YesNo Progression Stable Regression All Subjects p = 0.08 YesNo MD at baseline p = 0.62 YesNo mD at baseline p = 0.04 Yes = Selenium No = No Selenium 服硒组未服硒组合计 P 逆转 静止 进展 合计 表 8.1 硒蛋氨酸对所有研究对象组织学改变的效果 表 8.2 硒蛋氨酸对中度不典型增生的化学预防效果 服硒组未服硒组合计 P 逆转 静止 进展 合计 表 8.3 硒蛋氨酸对轻度不典型增生的化学预防效果 服硒组未服硒组合计 P 逆转 静止 进展 合计

Celecoxib 的化学预防效果 服药组未服药组合计 P 逆转 静止 进展 合计 表 9.1 Celecoxib 对所有研究对象组织学改变的效果 表 9.2 Celecoxib 对中度不典型增生的化学预防效果 服药组未服药组合计 P 逆转 静止 进展 合计 表 9.1 Celecoxib 对轻度不典型增生的化学预防效果 服药组未服药组合计 P 逆转 静止 进展 合计 % 50% 100% Progression Stable Regression All Subjects Yes No MD at Baseline Yes No Yes = Celecoxib No = No Celecoxib mD at Baseline NoYes p = 0.46 p = 0.82 p = 0.34

五、结论 1. 该地区肿瘤防治三级监测网络完善，干预过程中的副作用能够得到 及时监测，服药依从性很高。在农村食管癌高发区开展化学预防试 验有一定的可行性。 2. 服用硒蛋氨酸 200  g ，每天一次，连续服用 10 个月，能够显著促进 该高发区食管鳞状上皮轻度不典型增生的逆转，阻断其进展。 3. 没有观察到 Celecoxib 200mg ，每天两次，连续服用 10 个月，对食 管鳞状上皮不典型增生的预防效果。

化学预防研究工作人员合影 六、致谢

Acknowledgement CPSB NCI NIH:DCE CI/H CAMS: Christian C. Abnet Xinqing Li Sanford M. Dawsey Xiu-Di Sun Philip R. Taylor Jin-Hu Fan You-Lin Qiao Zhi-Wei Dong DCEG NCI NIH: NHANES Lab CDC Steven D. Mark Elaine W. Gunter

Pathological Diagnoses: Moderate Dysplasia

Pathological Diagnoses: Severe Dysplasia

Pathological Diagnoses: Cancer in situ

预防于未然 治疗于癌前 早诊和早治 现场是关键