先天性肾上腺皮质增生症 王 秀 敏 浙江大学儿童医院内分泌科

hypothalamus Pituitary Adrenal gland

肾上腺组织学特征 肾上腺皮质 The cortex 肾上腺髓质 The Medulla 肾上腺皮质组织由外→内分成三个带: 1．球状带 Zona Glomerulos 2．束状带 Zona Fasciculata 3．网状带 Zona Reticularis

球状带 皮质10-15%， 11、21羟化酶 低柱状细胞-盐皮质 18甲基氧化酶 激素 束状带 11、17、21羟化酶 皮质75%，多角形 细胞-糖皮质素 网状带 11、17、21羟化酶 生后2年出现，多角 17、20裂解酶 形细胞-分泌性激素

Pathways of Steroid Biosynthesis in the Adrenal Cortex

先天性肾上腺皮质增生症 概念 常染色体隐性遗传，由于某一酶的基因变异或缺陷导致皮质激素合成不足，通过负反馈作用刺激垂体分泌ACTH增多，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如11-去氧皮质醇和肾上腺雄酮等，而发生一系列临床症状。

CAH病理 生理核心 1 肾上腺皮质激素分泌不足 1 肾上腺皮质激素分泌不足 Mineralocorticoids， Glucocorticoids， Androgens，全部或部分不足 2 部分肾上腺皮质激素分泌不足合并雄性激素异常增多 3 促肾上腺皮质激素(ACTH)及其相关肽如促黑素的分泌增多

病理生理机制 糖皮质激素缺乏：乏力，倦怠，食欲减退，恶心和体重下降; 糖原异生能力减弱，肝糖原耗竭及对胰岛素敏感性增加，不耐饥饿易出现低血糖;应激能力下降易患感冒和其他感染； 盐皮质激素缺乏：机体丢钠增多，体液丢失，血容量下降，体位性低血压，低血钠，高血钾和轻度代谢性酸中毒; 心搏量和外周阻力下降，体位性低血压;肾脏水消除能力减弱，易发生水中毒， ACTH和促黑素的分泌增多可引起皮肤黏膜色素沉着

病理生理机制 肾上腺性激素增多 肾上腺性激素（主要是弱雄激素）缺乏在成年女性表现比较明显，为阴毛和腋毛的脱落和性欲下降；

分型 1. 21-羟化酶缺乏症 2. 11β-羟化酶缺乏症 3. 3β-羟脱氢酶缺乏症 4. 17-羟化酶缺乏症 5. 胆固醇碳链酶缺陷症 4. 17-羟化酶缺乏症 5. 胆固醇碳链酶缺陷症 6. 17-20裂链酶缺陷症 ……

假基因 假基因(pseudogene) 是出现在特定种群基因组中无功能的基因拷贝，在不同的生命形式特别是脊椎动物中较为常见，未加工假基因和加工假基因的产生机制不同，在分子遗传学领域，识别假基因结构和功能有非常重要的作用。 王秀敏，尚世强等. 脊椎动物假基因. 国外医学·分子生物学分册，2003,25(5):266～270.

Figure. The Chromosomal Region of 6p21 Figure . The Chromosomal Region of 6p21.3 Containing the 21-Hydroxylase Genes (Panel A), 21-Hydroxylase Genes Undergoing an Unequal Crossover during Meiosis (Panel B), and Mutations in Steroid 21-Hydroxylase Causing Congenital Adrenal Hyperplasia (Panel C).

21羟化酶基因突变不仅限于外显子中！ 21羟化酶基因内含子部位突变 21羟化酶基因突变启动子突变 ——王秀敏，韩蓓等. CYP21基因启动子结构功能及突变研究进展。国外医学·分子生物学分册，2001,23(1)52~54. ——韩蓓，王秀敏等. CYP21和CYP21P基因启动子序列对绿色荧光蛋白表达的影响. 遗传学报，2002,29(5):396~401.

临床表现 21-羟化酶缺乏症(21-OHD)：占90-95% 分型： 1.单纯男性化型 2.失盐型 3.非典型

21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)： (1)单纯男性化型(simplevirilizing，SV)： 系21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11—脱氧皮质醇和皮质醇、11-脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。 女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，因此，女孩在出生时 即呈现程度不同的男性化体征，如：阴蒂肥大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿2～3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。

男孩表现为假性性早熟。 出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象，一般1～2 岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、 痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最终身材矮小。 由于ACTH增高，可有皮肤粘膜色素沉着

21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)： (2)失盐型(saltwasting，SW)：是21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多，而醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此，患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、 低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。 女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻 而耽误治疗。

21-羟化酶缺乏症 (21-OHD)： (3)非典型 型(nonclassic，NC)： 亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21—羟化酶轻微 缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩 为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症 及不育症等。

2．11β—羟化酶缺陷症 11β—羟化酶缺陷症 11β-hydroxylasedeficiency，11β-OHD) 约占本病的5％～8％，此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质酮均增多。 临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下降，而停药后血压又回升。

3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症(3p-hydroxysteroid dehydrogenasedeficiency，3β—HSD) 3．3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症 3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症(3p-hydroxysteroid dehydrogenasedeficiency，3β—HSD) 本型较罕见。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形， 如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。

4．17—羟化酶缺乏症 17—羟化酶缺乏症(17α—hydroxylasedeficiency，17—OHD) 本型亦罕见，由于皮质 醇和性激素合成受阻，而11—脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加。 临床出现低钾性碱中毒和高血压，由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形， 外生殖器女性化，有乳房发育，但患儿有睾丸。

各种类型CAH临床特征 酶缺陷 盐代谢 临床类型 21—羟化酶 失盐型 失盐 男性假性性早熟，女性假两性畸形 单纯男性化型 正常 同上 11β—羟化酶 高血压 17—羟化酶 男性假两性畸形，女性性幼稚 3β—羟类固醇脱氢酶 男性、女性假两性畸形 类脂性肾上腺皮质增生 18—羟化酶 男、女性发育正常

检 查 1．尿液17-羟类固醇(17-OHCS)、17-酮类固醇(17-KS)和孕三醇测定，其中17- KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于17-OHCS。CAH患者17-KS明显升高。 2．血液17-羟孕酮(17-OHP)、肾素血管紧张素原(PRA)、醛固酮(Aldo)、脱氢异雄 酮(DHEA)、脱氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的测定，17—OHP基础值升高是21—羟化 酶缺乏的特异性指标，它还可用于监测药物剂量和疗效。

(二)其他检查 1．染色体检查 染色体核型分析，以鉴别性别。 2．X线检查 左手腕掌指骨正位片，判断骨龄 1．染色体检查 染色体核型分析，以鉴别性别。 2．X线检查 左手腕掌指骨正位片，判断骨龄 3．B超或CT检查 可发现双侧肾上腺增大。 4．基因诊断 检测基因突变或缺失。

为何选用17羟类固醇作为诊断标准而不是皮质醇？ 血cortisol水平正常波动于82.8～552 mmol/L (3～20μg/dl) 之间;受很多因素影响. 24h尿游离皮质醇(UFC)或17-羟皮质类固醇(17-OHCS)可避免血F的昼夜节律及上下波动，更能反映肾上腺皮质功能的实际情况.

各种类型CAH实验检查 酶缺陷 血液 尿 液 Na K PRA Aldo 17-OHP DHEA DOC T 17-OHCS 17-KS 孕三醇 21—羟化酶 失盐型 ↓ ↑ ↑↑ ↓↓ N↑ N↓ 单纯男性化型 N 11β—羟化酶 17—羟化酶 3β—羟类固醇脱氢酶 类脂性肾上腺皮质增生 18—羟化酶

失盐型的鉴别诊断 1 原发性肾上腺皮质功能减退症，即艾迪生(Addison)病， 1)肾上腺结核； 2)自身免疫性肾上腺炎或自身免疫多腺体综合征(polyglandular autoimmune syndrome，PGA)， 3)其他病因：深部真菌感染引起肾上腺皮质功能减退：获得性免疫缺陷综合征(AIDS)： 4）单纯糖皮质激素缺乏：少见，是ACTH受体基因点突变所致，肾上腺对ACTH不反应，而对Ag-Ⅱ有反应，醛固酮水平正常，多有家族史，是常染色体隐性遗传。

失盐型的鉴别诊断 2 继发性肾上腺皮质功能减退症 由于垂体疾病引起ACTH分泌不足或下丘脑疾病引起的CRH分泌不足，继之垂体ACTH分泌不足，引起肾上腺皮质醇及去氢表雄酮和雄烯二酮的分泌不足： (1) 长期大量摄入外源糖皮质激素：下丘脑-垂体-肾上腺轴处于严重抑制状态。肾上腺皮质功能低下症状常常在停药48h内出现，这种低下在停药后可持续长达1年以上。 (2) 席汉(Sheehan)病，垂体瘤卒中和颅脑外伤：可引起急性垂体前叶乃至全垂体功能低下 (3) 下丘脑垂体占位，浸润和感染等疾病： (4) 孤立性ACTH缺乏：少见，且病因不详。

失盐型的鉴别诊断 ①先天性肥厚性幽门狭窄 单纯男性化型需鉴别 ①与真性性早熟鉴别 ②肾上腺雄性化的肿瘤

治疗 目的：①纠正皮质醇缺乏 ②纠正盐皮质激素缺乏 ③抑制男性化 ④促进正常生长及达到最后的正常 身高 ⑤性腺正常成熟 ⑥成人时正常生育能力

治疗原则 1 诊断后应立即早期治疗 2 首选皮质醇类药物 3 药物剂量个体化 4 应激时刻加大剂量 1 诊断后应立即早期治疗 2 首选皮质醇类药物 3 药物剂量个体化 4 应激时刻加大剂量 单纯型女性患者以及使失盐型男女患者需要终生 治疗，单纯男性化型患者在进入青春期和成年后可酌情停药。

1.对失盐型患儿必须及时纠正水、电解质紊乱，有失盐危象者按肾上腺危象处理。 治疗 1.对失盐型患儿必须及时纠正水、电解质紊乱，有失盐危象者按肾上腺危象处理。 休克者：5%GNS 20ml/kg（第一小时）→5ml/kg血浆→生理盐水或0.45%盐水加入碳酸氢钠（2份NS，1份SB），总量100～200ml/kg/d（体重<20Kg），75ml/kg/d（体重>2okg）不用含钾溶液。

重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25—100mg；若低钠和脱水不易纠正，则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮(DOCA)1～3mg／d或口服氟氢可的松(9α-fludrocortisoneacetate)0.05—0.1mg／d。 脱水纠正后，糖皮质激素改为口服；并长期维持；同时口服氯化钠2~4g／d。其量可根据病情适当调整。

2．长期治疗 (1)糖皮质激素：A: 糖皮质激素治疗可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，B: 可抑制过多的ACTH释放，从而减少雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常生长发育。 一般氢化可的松口服量为每日10～20mg／m2，2／3量睡前服，1／3量早晨服。 一般不选用强的松及地塞米松，其对HPA轴抑制作用较大。

(2) 盐皮质激素 盐皮质激素可协同糖皮质激素作用，使ACTH分泌进一步减少。 (2) 盐皮质激素 盐皮质激素可协同糖皮质激素作用，使ACTH分泌进一步减少。 口服氟氢可的松0.05～0.1mg／d，症状改善后，逐渐减量、停药。因长期应用可引起高血压。 0．1mg氟氢可的松相当于1．5mg氢化可的松，应将其量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇过量。 重病不能口服或无氟氢可的松，可用20mg的氢考替代0.1mg的氟氢可的松， 但同时需补等渗盐水。

监测调整 在皮质激素治疗的过程中，应注意监测血17—羟孕酮或尿17—酮类固醇；失盐型还应该监测血钾、钠、氯等，调节激素用量。 患儿在应激情况下(如：感染、过度劳累、手术等)或青春期，糖皮质激素的剂量应比平时增加1．5-2倍。

手术治疗 手术治疗 男性患儿勿需手术治疗。 女性假两性畸形患儿宜在6个月～1岁行阴蒂部分切除术；阴道成形术和阴唇分离一般在出生后18个月-4岁进行，过早手术，分阴唇易再融合。

预防 1．新生儿筛查 运用干血滴纸片法，经ELISA、荧光免疫法测定17—OHP可筛查21-OHD。 2．产前诊断 (1) 2l—OHD：在孕9～11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析；孕16—20周取羊水检测孕三醇、17—OHP等。 (2) 11β—OHD：主要测羊水DOC及取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。

病例 1 患儿，女，1月11天，因“流涕、呕吐2天”入院。患儿2天前受凉后出现流涕，伴有呕吐，每日约10余次，非喷射性，无腹泻，无发热，无咳嗽，无呕血黑便。本院拟“呕吐待查”收住入院。 父母体健，有1兄，新生儿期夭折（具体原因不详） 入院查体： T37.3℃，P180bpm，R 40bpm，BP 50/30mmHg，精神软，皮肤弹性差，前囟凹，口唇干，口唇、乳晕偏黑，心肺听诊无殊，腹软，肝脾不大，阴蒂偏大。

实验室检查 血常规：WBC15.5*10^6/L, N70%, Hb110g/L, PLT400*10^9/L；CRP 15mg/dL 血气电解质：PH7.45，PO268mmHg，PCO235mmHg，K+7.0mmol/L，Na+115mmol/L，Cl-85mmol/L，ABE-7.8mmol/L。 ACTH 50pg/ml COR<1ug/dl 17α羟孕酮 180nmol/L 睾酮：150ng/dl

检查 染色体：46，XX 腹部平片可见小液平； 肾上腺B超：双侧肾上腺偏大，未见占位性病变 腹部B超：未见明显幽门肥厚表现

Question? 病史特点？ 初步诊断？ 鉴别诊断？ 下一步检查？

最终诊断 先天性肾上腺皮质增生症 低血容量性休克 （肾上腺危象） 电解质紊乱（低钠血症、低氯血症、高钾血症）

病例2 男性，5岁5月，身高增加快5年入院；近期发现睾丸大； 一般可，身高136.0cm，体重31kg，声音变粗，心肺腹无殊，阴茎增粗，长约5cm，睾丸容积5ml，未见阴毛; E2 < 20Pg/ml，LH 0.6mIU/ml，FSH 1.9mIU/ml，T < 20.0ng/dl, HCG < 1mIU/ml； 血ACTH↑ T↑ 17a-OHP↑，

谢谢！