冠心病的生物学治疗 ——展望中西医结合的治疗地位 冠心病的生物学治疗 ——展望中西医结合的治疗地位 复旦大学附属华山医院 心内科 施海明

提 要 什么是生物学治疗？ 为什么说冠心病治疗已进入生物学治疗时代？ 中医药治疗是否符合生物学治疗理念？

生物学治疗理念 来源于肿瘤治疗学，未搜索到明确的定义。 丁香园、百度、PubMed搜索，多个学科已应用该理念：癌症、自身免疫疾病、精神障碍、银屑病、椎间盘退行性改变、老年性痴呆等。 生物学治疗：基因治疗、细胞治疗、生物因子治疗、免疫治疗等。 我的理解：针对疾病的生物学机制的干预和治疗。例如：β阻滞剂治疗慢性心力衰竭。

什么是生物学治疗？ 为什么说冠心病治疗已进入生物学治疗时代？ 中医药治疗是否符合生物学治疗理念？

冠心病治疗方法 70s，血流动力学治疗：硝酸酯、β阻滞剂 80s，PTCA 90s，BMStent 2000s，DES 2002－，PCI＋生物学治疗（他汀、抗栓、ACEI）

回顾冠心病治疗 单纯改善冠脉循环的治疗不能改善冠心病的预后 长期应用硝酸酯类药物：不能降低冠心病死亡率，甚至有害：GISSI-3，ISIS-4 PCI：不能减少稳定性冠心病的死亡和心肌梗死发生：COURAGE CABG：延长LM病变、三支病变患者寿命2年。 STATIN：1994年4S以来，所有一级预防、二级预防的相关研究，均一致证实降低冠心病死亡和心肌梗死约30%。 HOPE、EUROPA：ACEI减少心血管死亡、心肌梗死20%。

COURAGE的思考－2007，3，ACC 随机试验：50个US和加拿大的心脏病中心 收入2287名病人，有明确的心肌缺血和明显的冠状动脉疾病的证据。 入选标准：包括至少一处冠状动脉有不低于70％的狭窄和明确的心肌缺血的证据（静息状态下心电图明显的ST段压低或T波倒置，或由运动、药物等负荷试验诱导出心肌缺血的证据），或至少一处冠状动脉有不低于80％的狭窄以及典型的心绞痛症状而无激发试验的病人。EF>30%。 从1999到2004年，共入组了1149名病人进行了PCI联合药物治疗（PCI组），以及1138名单独接受药物治疗的病人（药物治疗组）。 最初的终点为入组后2.5至7年间（平均4.6年）任何原因的死亡和非致死性的心肌梗死. NEJM.356:1503-1516;April 12,2007

COURAGE –研究设计 Study design of COURAGE trial 2287例稳定型心绞痛患者 ( 他汀类, 抗血小板, ACEI/ARB, β-受体阻滞剂) 随机化 加PCI 组 不加PCI组 新近在美国心脏病学院（ACC）学术会上公布，新英格兰医学杂志电子版同日全文发表了对比经皮冠状动脉血管重建和根据指南强化药物治疗改善稳定性冠心病患者的预后（COURAGE）试验的结果，引起医学界与社会的关注。研究入选2,287例严重但稳定的冠心病患者，均有心绞痛症状和心肌缺血的客观证据，冠状动脉造影显示在冠状动脉近端至少70%狭窄。 在COURAGE试验中，2,287例患者均依据指南，接受理想的药物治疗，包括他汀类药物、抗血小板治疗（阿司匹林81～325mg，若不耐受阿司匹林则应用氯吡格雷75mg/d，PCI治疗组为阿司匹林和氯吡格雷联用）、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素拮抗剂（ACEI/ARB）和β阻滞剂。所有患者应用强化降脂治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到60～85mg。在此基础上，患者被随机接受（n=1149）或不接受PCI（n=1138）治疗。随访2.5～7年，随访的中位数时间4.6年。预先设计的预后终点为总死亡率，严重心血管事件（死亡、非致命心肌梗死或卒中），单独计算非致命性心肌梗死或因急性冠状动脉综合征住院。 随访 2.5-7 Y 死亡率/ MACE/ACS

药物治疗方案 阿司匹林81－325mg/d，或氯吡格雷75mg/d（存在阿司匹林不耐受时）。PCI的病人必须同时使用阿司匹林和氯吡格雷。 抗缺血治疗的药物：长效美托洛尔，氨氯地平和单硝酸异山梨醇酯。 强化降低LDL-C水平（辛伐他汀或联用依择麦布）至60－85mg/dl（1.55-2.20mmol/L）。 LDL-C达标后，再通过运动，长效烟酸缓释剂，或倍特类，单用或联用，将HDL-C升高至40mg/dl（1.6mmol/L）以上，将TG降低至150mg/dl（1.03mmol/L）以下。

两组总生存率 Overall Survival PCI + OMT 1.0 0.9 OMT 0.8 Hazard ratio: 0.87 95% CI (0.65-1.16) P = 0.38 0.7 0.6 0.5 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Years Number at Risk Medical Therapy 1138 1073 1029 917 717 468 302 38 PCI 1149 1094 1051 929 733 488 312 44

随访心绞痛缓解率 Freedom from Angina During Long-Term Follow-up Characteristic PCI + OMT OMT CLINICAL Angina free – no. Baseline 12% 13% 1 Yr 66% 58% 3 Yr 72% 67% 5 Yr 74% The comparison between the PCI group and the medical-therapy group was significant at 1 year ( P<0.001) and 3 years (P=0.02) but not at baseline or 5 years.

动脉粥样硬化的传统观念 Traditional Concept of Atherosclerosis ? Degree of Coronary Stenosis 冠脉狭窄程度 Risk of CHD 冠心病严重度

急性心梗前的冠脉狭窄程度 Coronary Artery Stenosis pre-AMI % of the Patients <50% 50-70% >70% During this period of intense basic research we have refined techniques in cardiac surgery and interventional cardiology. These advances focus primarily on relieving coronary obstruction. But the new understandings from vascular biology and molecular biology now suggest that therapy must address the entire atherosclerotic process, not just severe obstructions. Angiographic studies on patients before myocardial infarction show that the majority of subsequent events involve sites with <70% obstruction horizontal axis ; longitudinal axis % of Diameter Stenosis Bar graph shows severity of coronary artery stenosis before AMI (n=195, 4 studies) 68% patients had stenosis less than 50% at baseline 86% patients had stenosis less than 70% at baseline Falk et al. Circulation. 1995;92:657. Smith SC Jr. Risk-reduction therapy: the challenge to change. Circulation. 1996;93;2205-2211.

降脂疗法降低心脏事件但并不改变管腔狭窄 Lipid-lowering Therapies Decrease Cardiac Events but Not Stenosis Trial Cholesterol Decrease, % Cardiac Event Decrease, % Change in Stenosis, % FATS 23 80 -1.1 ±3.7 STARS 14 69 -0.5±3.6 89 -1.5 ±4.0 SCRIP 16 39 0.3±2.5 PLAC 1 19 74 0.69 Levine GN, Keaney JF Jr, Vita JA. Cholesterol reduction in cardiovascular disease: clinical benefits and possible mechanisms. N Engl J Med.. 1995;332:512-521. Philbin EF, Pearson TA. How does lipid-lowering therapy rapidly reduce ischemic events? J Myocard Ischemia.. 1994;6:13-18. Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, Rosman HS, Park J-S, McGovern ME, for the PLAC I investigators. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. J Am Coll Cardiol.. 1995;26:1133-1139

Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 REVERSAL：和普伐他汀比， 立普妥®阻断动脉粥样硬化进展 P=0.024 2.7%* 普伐他汀40mg 立普妥®80mg 进展 逆转 -0.4%# * 与基线相比有显著进展P=0.001 # 与基线相比无显著差异P=0.95 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080

2011年AHA：SATURN研究 LDLc 70.2mg/dl N=519 LDLc 62.6mg/dl N=520

REVERSAL & SATURN 2.7% -0.4% -0.99% -1.22%

Concept of Vulnerable Plaque 易损斑块概念的提出 In 1989, Muller and colleagues first used “vulnerable plaques” to describe rupture-prone plaques as the underlying cause of most clinical coronary events. 首倡易损斑块破裂观念 A vulnerable plaque often has a large lipid pool, a thin cap, and macrophage-dense inflammation on or beneath its surface. 特征 Vulnerable plaque rupture or disruption causes bleeding into the plaque, luminal thrombosis, and/or vasospasm that may cause sudden flow obstruction and ischemic injury. 破裂致血栓形成 Muller J, Tofler G, Stone P. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation. 1989; 79:733–743.

心脏事件的发生 Progression of Cardiac Events CHD ACS AMI Plaque formation LV dysfunction 30 LV reconstruction This is a key slide to focus on the whole issue of vulnerable plaque, plaque rupture and resulting MI. Also point out, first manifestation of CAD, can be the last: 50% MI 10% sudden heart death 30% angina pectoris At present, there is ongoing research which appears to confirm that the process of lowering cholesterol levels using statins has the additional benefit of stabilising vulnerable plaque. Ask to what extent they agree with this theory. If they agree, ask if they consider, as a logical consequence, that statins should be prescribed earlier in the CAD cycle of development! Atherosclerosis Dyslipidemia Heart failure CHD develops in 20~30 years 冠心病慢性病程 Plaque rupture occurs in 2~3 hrs 斑块破裂快过程 30

他汀抗动脉粥样硬化和血管保护作用 LDL-C 和 TG 稳定/逆转斑块 HDL-C 损伤开始后的修复 炎症/免疫激活  脂质核心  氧化反应  炎症反应  泡沫细胞形成 恢复内皮功能  NO 产生  抗氧化作用  补体损伤 损伤开始后的修复 炎症/免疫激活 抑制免疫反应  C-反应蛋白  炎性细胞因子 1.Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. 2.Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. 3.Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. 4.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392. 5.Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412. 6.Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. 7.osenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180.

什么是生物学治疗？ 为什么说冠心病治疗已进入生物学治疗时代？ 中医药治疗是否符合生物学治疗理念？

易损斑块破裂的机制 斑块内T-淋巴细胞通过合成细胞因子γ-干扰素能抑制平滑肌细胞分泌间质胶原使斑块纤维帽结构变薄弱； 斑块内巨噬细胞、肥大细胞可分泌基质金属蛋白酶（metalloproteinase）如胶原酶、凝胶酶、基质溶解酶等，加速纤维帽胶原的降解，使纤维帽变得更易受损； 冠脉管腔内压力升高、冠脉血管张力增加或痉挛、心动过速时心室过度收缩和扩张所产生的剪切力以及斑块滋养血管破裂均可诱发与正常管壁交界处的斑块破裂。

麝香保心丸稳定粥样硬化斑块 小鼠巨噬细胞培养 通过病人及培养细胞的巨噬细胞金属蛋白酶（MMPs）变化观察麝香保心丸稳定斑块的作用 40例不稳定性心绞痛（UA）患者，联合使用HMP和常规治疗或单使用常规治疗自身交叉 麝香保心丸2# tid 常规治疗＋HMP 20W 停药2W* 常规治疗20W 小鼠巨噬细胞培养 冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：23－26

对培养巨噬细胞MMPs表达和分泌的抑制 冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：23－26

HMP对斑块内MMP3表达的影响 放大250倍 斑块内MMP-3阳性面积比较 对照组斑块 麝香保心丸组斑块 　　 对照组斑块　　　　　 麝香保心丸组斑块　　 MMP-3 免疫组化染色 MMP-3 免疫组化染色 放大250倍 斑块内MMP-3阳性面积比较 李天奇等. 麝香保心丸和辛伐他汀对兔股动脉粥样硬化斑块稳定性的影响. 中华老年心脑血管病杂志. 2006; 8(5): 296-299

正常状态下血管内皮的形态和功能 屏障作用：阻止某些介质进入动脉壁 全身最大的内分泌器官： 调节血管平滑肌张力（NO等） 调节血小板黏附和聚集 调节局部凝血功能 调节血管生长 …… 正常的内皮为覆盖于血管内表面的单层扁平上皮细胞。以前对血管内皮的认识非常浅显，认为它只是一种半透膜，阻止某些介质进入动脉壁，同时形成不凝血的表面。随着近二十年研究的不断深入，人们才逐渐认识到内皮的功能远非如此简单，而将其看作体内最大的内分泌器官，它能通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式，调节血管平滑肌张力、血小板黏附和聚集、局部凝血功能和血管生长。在调节血管张力方面，内皮发挥着双重功能，既能分泌舒张因子，又能释放收缩因子，从而形成血管张力的局部调节机制。 平铺标本硝酸银染色 American Heart Journal 1996;379 26

应激环境下，内皮结构会发生改变 共聚焦显微镜（Confocal）观察：表现为细胞间隙丧失，同时形成应激纤维 正常 慢性低氧 如图所示，为用共聚焦显微镜（Confocal）观察到的内皮结构，其中红色为F-actin（肌动蛋白），绿色为连接蛋白VE-cadherin。左图为正常情况，可以清楚的看到细胞间间隙；而如右图所示，在慢性低氧作用下，细胞间隙丧失，而出现大量由F-actin形成的应激纤维。 Normal confluent endothelial cells; (B) endothelial cells exposed to chronic hypoxia in vivo. Hypoxia induces loss of intercellular junctions and formation of stress fibres; F-actin is red, junctional protein VE-cadherin is green. Confocal images 红色：F-actin；绿色：连接蛋白 www.ucl.ac.uk/medicine/clinical-pharmaco/staff 27

内皮功能异常—动脉粥样硬化的早期特征 动脉粥样硬化 正常血管 ↓NO NO LDL 白细胞 LDL 脂质过氧化 oxLDL 血小板活化 ↓血小板粘附和聚集 eNOS eNOS 内皮 VCAM表达 ↓粘附分子表达 巨噬细胞浸润 ↓NO O2- ↓炎症 NO 平滑肌细胞 平滑肌细胞活化 左图所示为正常血管中NO的生物学功能，主要是通过减少血小板粘附和聚集、减少粘附分子表达、减少炎症反应、减少平滑肌细胞迁移和增殖等作用而抑制动脉粥样硬化早期病变的形成。在各种危险因素的作用下，血管疾病的早期特征为内皮功能异常，表现为内皮NO生物学活性的降低和内皮的活化，导致血管痉挛、血小板活化、粘附分子表达、巨噬细胞浸润和平滑肌细胞活化等变化。在形成肉眼可见的动脉粥样硬化改变以前，就能检测到内皮功能损伤。 The overall effects of NO on the vessel wall are to inhibit the processes that contribute to early atherosclerosis. An early and characteristic feature of vascular disease states is abnormal function of the endothelium, which is characterized by loss of endothelial NO bioactivity and is associated with activation of the endothelium, resulting in a predisposition to thrombosis and inflammatory cell adhesion and recruitment. Endothelial dysfunction can be detected before macroscopic atherosclerosis is visible, in conditions such as: • hypercholesterolaemia 氧化酶 ↓平滑肌细胞迁移和增殖 形成斑块 血管舒张 血管痉挛 Keith M Channon, The Endothelium and the Pathogenesis of Atherosclerosis 28

ACS时，内皮功能扭曲, 各种细胞介质表达失衡 形成斑块 纤维蛋白降解 纤维蛋白生成 血小板、炎症细胞粘附 生成凝血酶 血管收缩 管腔 ET-1 TF PAI-1 NO TM t-PA E-选择素 P-选择素 ICAM-1 VCAM 正常情况下，内皮是一种非粘附状态的表面，表达很少量的粘附分子，如E-选择素和细胞内粘附分子。同时内皮还是不凝的状态，表达高水平的凝血调节蛋白（thrombomodulin, TM）和低水平的组织因子（tissue factor）。内皮能持续分泌少量的vWF，组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）和纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂（PAI-1）间的净平衡使其处于纤溶状态。 ACS时，在炎症因子作用下，内皮下调TM，上调TF。同时，促进vWF释放，降低tPA/PAI-1的比例，并降低NO释放，从而出现凝血和血管收缩。 The normal endothelium synthesizes nitric oxide (NO), which gives the vessel wall its vasodilator and antithrombotic properties (6). Under resting conditions, the endothelium presents a non-adherent surface expressing very little in the way of adhesion molecules such as E-selectin and intercellular adhesion molecule (ICAM)-1. The surface is also non-thrombotic, expressing high levels of thrombomodulin(TM) and small amounts of tissue factor (TF). A small amount of von Willebrand factor (vWF) is constitutively released, and the net balance of tissue plasminogen activator (tPA)/plasminogen activator inhibitor (PAI-1) favors fibrinolysis. Endothelial dysfunction is an independent predictor of clinical risk in patients with coronary artery disease (CAD). The normal endothelium is distorted in ACS. In response to inflammatory cytokines, the endothelium downregulates TM and up-regulates TF. There is also enhanced release of vWF and a reduction in the tPA/PAI-1 ratio, which combined with the reduction in NO release favors thrombosis and vasoconstriction. Increased local expression of adhesion molecules on the endothelial surface (7), together with increased local levels of chemoattractants (e.g., monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1]), result in the adhesion and transmigration of inflammatory cells to potentially vulnerable sites within the vessel wall. Here, inflammatory cells can further propagate inflammation through the release of inflammatory cytokines. Acute coronary sydrome is associated with elevations in soluble markers of endothelial activation such as vWF, E-selectin, and ICAM-1, and a reduction in these markers seems to correlate with a reduction in cardiovascular mortality/morbidity (9). Hence, treatments that lead to a reduction in endothelial activation may be biologically beneficial. Endothelial dysfunction in atherosclerosis is accompanied by endothelial cell activation, which results in expression of cell surface adhesion molecules such as the selectins and ICAM-1. These molecules mediate recruitment of inflammatory cells, including monocytes and T cells. Infl ammatory cell accumulation is also increased by: • expression of chemokines (chemoattractant cytokines, e.g. monocyte chemoattractant protein 1) by endothelial and smooth muscle cells • accumulation of modifi ed lipid (e.g. oxidized low-density lipoprotein, LDL), which is taken up by monocytes/macrophages via the cell surface scavenger receptor • local effects of differences in blood flow, shear stress and endothelial cell biology that may explain the predisposition to atherosclerosis of particular sites in the vascular tree. 炎症细胞迁移 内皮细胞 血管壁 ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1 Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433 29

血管内皮 血管内皮受损，内皮功能障碍，是动脉粥样硬化的始动环节。 也是ACS发病的始动因素。

他汀抗动脉粥样硬化和血管保护作用 LDL-C 和 TG 稳定/逆转斑块 HDL-C 损伤开始后的修复 炎症/免疫激活  脂质核心  氧化反应  炎症反应  泡沫细胞形成 恢复内皮功能  NO 产生  抗氧化作用  补体损伤 损伤开始后的修复 炎症/免疫激活 抑制免疫反应  C-反应蛋白  炎性细胞因子 1.Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. 2.Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. 3.Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. 4.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392. 5.Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412. 6.Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. 7.osenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180.

麝香保心丸对血管内皮结构与功能的保护 罗心平等， 麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究 中国中西医结合杂志 1998；18（8）：486－489

电镜：上：正常兔血管壁．内皮细胞(EC)完整．基底膜及内弹力膜(EM)完整，平滑肌细胞(SMC)正常；下左：高胆固醇组：内皮脱落，内弹力膜消失、残存平滑肌细胞被大量胶原纤维所包埋；下右：麝香保心丸组：内皮细胞存在，但吞噬脂质、内弹力膜完整，局部来见明显的胶原纤维增生；平滑肌肿胀，基质变浅。

对血管内皮功能的保护 罗心平等，麝香保心丸对高脂血症兔动脉壁一氧化氮代谢影响的研究 中国中西医结合杂志 1998；18（suppl）：36－38

麝香保心丸保护血管内源性NO 李勇，罗心平等， 麝香保心丸对兔动脉壁一氧化氮代谢的影响 中国急救医学 1999年8月；19（8）：451-453

麝香保心丸长期用药对人体NO及NOS的影响 入组80例患者，分析集共76例患者，常规治疗组(抗血小板，调脂，抗缺血等)37例，强化治疗组（常规治疗+麝香保心丸2# tid 口服）39例。 U/mL Umol/L P<0.05 王丽洁、罗心平等，长期口服麝香保心丸改善冠心病病人血管内皮功能的临床研究，中西医结合心脑血管病杂志，2008; 6(2): 129-131

临床研究－FMD

麝香保心丸对血管内皮的保护 反应性充血肱动脉内径明显增加 P<0.05 ％ 111例2型糖尿病合并心绞痛患者 麝香保心丸组 2# tid 缓释单硝酸异山梨酯组 肱动脉超声检测血管内皮功能的变化 P<0.05 ％ 反应性充血肱动脉内径明显增加 毛玉山等，麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛患者血管内皮功能的影响，中国中西医结合杂志 2004；24：1077－1079

治疗性血管新生的意义 生长因子：FGF,VEGF 血管新生 细胞活化 侧枝循环建立 心肌缺血 冠脉狭窄 冠脉病变 减轻或防止心肌缺血坏死 预防和延缓缺室壁瘤形成 改善临床症状和预后

罗心平, 施海明等.麝香保心丸对心肌梗塞后左室形态和功能影响的实验研究.中成药. 2001；23（7）: 503-505

注：1，2 组：小、大剂量麝香保心丸 3 组：贝复济与肝素联用组 4组： 心梗对照组 5 组：假手术组 6 组：正常组 7 组：卡托普利组 王大英等. 麝香保心丸对心肌梗死大鼠梗死面积和血管新生的作用. 中成药. 2004; 26(11): 912-915

麝香保心丸对实验性心肌梗塞大鼠心脏的促血管生成作用 A1 VIII因子染色（生理盐水组） A2 VIII因子染色（麝香保心丸组） 汪姗姗等. 麝香保心丸对实验性心肌梗塞大鼠心脏的促血管生成作用. 中成药. 2002；24(6): 446-449

促血管生成作用机制 麝香保心丸对心梗大鼠心肌VEGF和bFGF含量的影响（免疫组化染色） B1 VEGF染色（生理盐水组） B2 VEGF染色（麝香保心丸组）

临床研究－应用PET评价麝香保心丸对冠心病心肌血流的影响 10例病人（CAG或OMI），麝香保心丸长期治疗后对心肌灌注/代谢的改善 服药前PET心肌扫描 6月时PET心肌扫描 2003年 倪唤春 硕士论文：应用超声、PET评价麝香保心丸治疗冠心病长期疗效的临床研究

麝香保心丸长期服用减少危险事件 所有患者中，共28例因为心绞痛住院治疗。至随访终止，对照组发生心绞痛事件的患者数明显多于麝香保心丸组的相应人数，且已达到统计学显著差异标准（P<0.05），见图3。

减弱危险因素 内皮保护 抑制血栓形成 扩张冠状动脉 减少心梗面积 心肌损伤保护 促血管新生 抑制心室扩大，心肌重构 增强心肌收缩 Ca+胞内浓度 麝香 减弱危险因素 麝香酮 麝香-1 内皮保护 甲醇提取 牛黄 抑制血栓形成 牛黄酸 Ca+胞内浓度 胆酸 肉桂 ICAM-1 VCAM-1 扩张冠状动脉 鹅去氧胆酸 熊去氧胆酸 肉桂酸 桂皮醛 减少心梗面积 苏合香 Bcl-2/Bax 心肌损伤保护 促血管新生 冰片 龙脑 抑制心室扩大，心肌重构 人参 Rg1 增强心肌收缩 Rb1 Re 蟾酥 促生物利用度 bufalin EC 增殖

麝香保心丸在冠心病治疗中的整体作用 减少危险事件的发生

综上所述 冠心病治疗由血流动力学治疗模式转向生物学治疗模式； 由表征治疗转向病本质治疗； 事件链全程干预，多重危险控制，多靶点、多环节干预，才能有效防治冠心病； 中医中药具有标本兼治、多靶向、双向调节的特点； 中西医结合防治冠心病具有广阔前景。

Premier Wen’s Inscription 温家宝总理题词 Premier Wen’s Inscription To implement integrative medicine and develop Chinese medicine