甲状腺激素及抗甲状腺药

第一节 甲状腺激素 一、概况 甲状腺（Thyroid）是脊椎动物非常重要的腺体，属于内分泌器官。在哺乳动物它位于颈部甲状软骨下方，气管两旁。人类的甲状腺形似蝴蝶，犹如盾甲，故以此命名。 甲状腺外覆有纤维囊，称甲状腺被囊，此囊伸入腺组织将腺体分成大小不等的小叶，囊外包有颈深筋膜（气管前层），在甲状腺侧叶与环状软骨之间常有韧带样的结缔组织相连接，故吞咽时，甲状腺可随吞咽而上下移动。 甲状腺控制使用能量的速度、制造蛋白质、调节身体对其他荷尔蒙的敏感性。 为胚胎发育的遗迹，常随年龄而逐渐退化，故儿童较成年人为多。

第一节 甲状腺激素 甲状腺分泌的有生物活性的激素有 疾病诊治 该激素是维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的， 甲状腺素（又名四碘甲状腺原氨酸，T4） 三碘甲状腺原氨酸（T3） 疾病诊治 该激素是维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的， 分泌过少---出汗减少，畏冷，动作迟缓，易疲劳，智力减退，食少纳差，大便秘结，体重增加等-------功能低下； ---补充甲状腺激素； 分泌过多---心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少的病症。多数患者还常常同时有突眼、眼睑水肿、视力减退等症状------功能亢进； ---手术、抗甲状腺药。

制剂来源： 1.甲状腺粉：T3有活性，T4在外周组织中脱碘后转化为T3 2. 人工合成： T3碘赛罗宁：作用强大、起效快、维持时间短。

甲状腺激素的合成、贮存、释放、调节： 碘：甲状腺中含全身总量的90%，为血浆中的25-50倍，甲亢时可达250倍 1）碘摄取：I-（泵）→摄入甲状腺腺泡内，某些物质可影响其转运，如硫氰酸盐、溴化物等； 2）碘活化和酪氨酸碘化：I-过氧化物酶→活性I-或中间产物→与甲状腺球蛋白（TG）中的酪氨酸残基结合→ MIT（一碘酪氨酸）、DIT（二碘酪氨酸）； 3）偶联：过氧化物酶作用下的偶联：MIT +DIT=T3，2DIT=T4→T3、T4结合于TG贮存于滤泡腔中； 4）释放：偶联物-蛋白水解酶-T4（90%，36%转化为T3）、T3（活性为T4的5倍）-释放入血； 正常人每日分泌T4>75 μg, T3 25 μg

功能调节：主要受下丘脑和腺垂体调节。 下丘脑：促甲状腺激素释放激素（TRH） 垂体：促甲状腺激素（TSH） T3、T4对上述激素释放产生负反馈

一、甲状腺激素 3, 5位I与受体进行结合 5’位妨碍与受体进行结合 结构及代谢物

生物学及药理学作用 甲状腺激素发挥效应机制 经由核受体TR（包含TRα、β；分布于垂体、骨骼肌、心、肝、肾、肺及肠等）发挥效应； T4、T3+ TRα/β同源或异源二聚体-----启动靶基因转录----加速蛋白等生成----产生生理效应； 85%-90%的TR与T3结合 肥胖、糖尿病及营养不良状态下TR减少

生物学及药理学作用 1. 维持生长发育： 甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月影响最大。它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育，加速胎儿肺发育。若先天或幼年时缺乏甲状腺素，可引起呆小病。 可调节：生长介素、上皮生长因子、神经生长因子的合成和分泌 2. 促进基础代谢和产热：甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量，增加产热效应，使基础代谢率增高。T3促进Na+-K+-ATP酶活性，ATP分解，刺激线粒体呼吸，促进物质氧化→产热↑ T3为T4的5倍 3. 提高机体交感-肾上腺系统的反应性：甲亢时对儿茶酚胺的反应性提高，产生过敏、心率加快、心排出量增加及血压升高等现象。

体内过程 T3 T4 生 物 利 用 度 90-95% 50-70% 作 用 快、强 弱、长 半 衰 期 1天 6-8天 脂 溶 度 高 高 吸 收 好 好 可通过胎盘和乳汁，妊娠和脯乳期应注意不用。

临床应用 地方性甲状腺肿的主要原因是碘缺乏，所以又称为碘缺乏性甲状腺肿大，多见于山区和远离海洋的地区； 散发性甲状腺肿是单纯性甲状腺肿的一个类型，是以缺碘、致甲状腺肿物质或相关酶缺陷等原因所致的代偿性甲状腺肿大，不伴有明显的甲状腺功能亢进或减退； 临床应用 1.甲状腺功能减退症： - 呆小病，尽早治疗，疗效与开始用药的时间有关。幼年型及成年型甲状腺功能减退者。 2. 黏液性水肿：一般服用甲状腺片，从小剂量开始，逐渐增量，稳定后使用维持量 ①老年及循环系统疾病患者---缓慢增量 ②垂体功能低下的病人---先糖皮质激素，再甲状腺激素 ③黏液性水肿昏迷者---大量注射T3 3. 单纯性甲状腺肿： 分为地方性甲状腺肿和散发性甲状腺肿，其治疗取决于病因。 抑制促甲状腺激素过多分泌，缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。 4. 其它 - T3抑制试验：服用T3后，摄碘率比用药前下降50%以上为单纯性甲状腺肿；下降小于50%为甲亢； - 甲亢患者服用抗甲状腺药时-T4 - 甲状腺癌术后使用-T4 地方性甲状腺肿大的主要原因是碘缺乏，所以又称为碘缺乏性甲状腺肿大，多见于山区和远离海洋的地区。散发性甲状腺肿是单纯性甲状腺肿的一个类型，是以缺碘、致甲状腺肿物质或相关酶缺陷等原因所致的代偿性甲状腺肿大，不伴有明显的甲状腺功能亢进或减退

二、抗甲状腺药 定义： 甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，是由于甲状腺合成释放过多的甲状腺激素，造成机体代谢亢进和交感神经兴奋，引起心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少的病症。多数患者还常常同时有突眼、眼睑水肿、视力减退等症状。 可用以治疗各种原因引起的甲状腺功能亢进的有效药物统称为抗甲状腺药。

二、抗甲状腺药 分类： 硫脲类 碘及碘化物 放射性碘 -受体阻断药

一、硫脲类 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 甲亢平 硫脲类是最常用的抗甲状腺药，又分为硫 氧嘧啶类和咪唑类，前者有甲硫氧嘧啶和丙 硫氧嘧啶; 后者有甲巯咪唑和甲亢平。 【作用机制】 1. 抑制甲状腺激素的合成： 抑制甲状腺过氧化物酶介导的碘化物氧化，酪氨酸碘化及T3、T4的耦联过程。其中耦联过程较敏感，故主要是妨碍甲状腺素的合成，对已合成的T3、T4无作用。慢 2-3周后起效，1-2个月基础代谢率才恢复正常； 2. 抑制外周组织中T4-T3：丙硫氧嘧啶迅速控制T3水平，用于重症甲亢、甲状腺危象时较合适，为首选；

3. 免疫抑制作用： 轻度抑制甲状腺素刺激性免疫球蛋白的合成，有一定的对因治疗作用。 4. 减弱β受体介导的糖代谢： 减少心肌和骨骼肌的β受体数目，降低腺苷酸环化酶活性，进而减弱β受体介导的糖代谢。

硫脲类 作用特点： 起效缓慢；用药后期，甲状腺的血管和组织代偿性增生，甲状腺肿大、脆软、充血，甚至产生压迫症状。 临床应用： 1. 甲亢的内科治疗 用于轻症、儿童、青少年、老人或不宜手术等患者 首先采用大剂量--产生最大作用，后采用维持量。 1-2年，复发率高，60-70%代偿性甲状腺肿大。 2. 术前准备： 为避免手术并发症及术后甲状腺危象，术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常，有利手术。 不利因素：服药后，T4、T3血浓度↓→促甲状腺激素↑，使腺体增生，组织脆而充血不利于手术进行。

感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，可致大量甲状腺激素突然释放入血，患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱，严重时可致死亡，称为甲状腺危象。 3. 甲状腺危象： 用丙硫氧嘧啶大剂量80-1000 mg/日， <1周，大剂量碘，综合措施，β受体阻断药等。

不良反应： 甲巯咪唑 甲亢平 1. 消化道反应：恶心、呕吐、胃肠道不适，甲硫氧嘧啶偶有味、嗅觉改变； 2. 过 敏：皮肤瘙痒、药疹等（发生率为4-6%）； 3. 甲状腺肿和甲状腺功能减退 4. 粒细胞减少症：成人约12%，儿童约25%。-定期检查血象； 5. 具胎盘浓集现象，乳汁浓度高孕妇慎用，哺乳期妇女禁用。 甲巯咪唑 甲亢平

二、碘和碘化物 常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，10%碘化钾。也有单用碘化钾或碘化钠的，《神农本草经》记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。

TG水解需大量还原型谷胱甘肽（GSH）还原TG中二硫键。大量碘抑制GSH，使TG对蛋白水解酶不敏感 药理作用和作用机制： 小剂量：促进甲状腺激素合成，预防单纯性甲状腺肿 大剂量：抗甲状腺 ①抑制甲状腺球蛋白（TG ）水解，从而抑制甲状腺激素的释放； ② 拮抗TSH的促进激素释放作用； ③抑制甲状腺过氧化物酶活性，抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸偶联； 特点：作用快而强，2-7天起效，10-15天达最大效应。 不可用于甲亢内科治疗：当腺泡细胞内碘浓度达一定程度，细胞摄碘功能降低，胞内碘离子浓度下降，失去抑制激素合成的效应。

临床应用 1. 防治碘缺乏：1996年起实行全民补碘 2. 术前准备：两周前加碘。抑制TSH对腺体增生的促进，使得腺体缩小变韧、血管减少、利于手术进行及减少出血； 3. 甲状腺危象：加入10%G溶液中iv。服用复方碘，不超过2周。 不良反应 1. 过敏：iv时，做碘过敏试验； 2. 慢性中毒：与剂量有关，口腔铜腥味、咽喉烧灼感、齿龈疼痛、呼吸道症状等。停药可恢复用脱水药或口服盐水促进排出； 3. 诱发甲状腺功能紊乱： ①长期大量使用可诱发甲亢； ②碘过量也可引起甲状腺肿或甲状腺功能减退。 4. 其他：促进结核病灶扩散，进入乳汁和通过胎盘； 可通过胎盘乳汁排出，孕妇及乳母慎用。

放射性碘 131I最为常用：T1/2 8天 56天消除99%以上β射线：99%射程2 mm，只限于实质细胞内。γ射线：10%，判断甲状腺摄碘功能、甲状腺腺体定位； 药理作用 用于不易手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者。

β受体阻断药 药理作用 临床应用 本类药物可通过阻断β受体而抑制甲亢导致的心脏兴奋性（心率加快、心肌收缩力增强等）； 也能抑制T4在外周组织中脱碘变为T3。 以阿替洛尔、美多洛尔常用。 临床应用 ①用于对其它疗法无效的甲亢或与硫脲类配伍应用。 ②甲亢术前应用大量β受体阻断药，可避免甲状腺出血。 ③iv给药可帮助甲状腺危象病人度过危险期。