小兒科臨床用藥討論 台北市立萬芳醫院藥劑部 吳祖漢

大綱 新生兒藥物戒斷症候群 小兒臨床藥物動力學 急性中耳炎之治療 急性細枝氣管炎 巨環類抗生素之使用 小兒退燒藥 小兒氣喘治療藥物 第二代抗組織氨 鼻用類固醇之使用 外用類固醇 新生兒藥物戒斷症候群

小兒臨床藥物動力學

藥物吸收 胃內pH值變化： --新生兒較高，約2歲才會和成人一樣 →減低酸性藥物吸收(如phenobarbital, phenytoin)，增加鹼性藥物吸收(如penicillin, ampicillin, erythromycin) 腸胃運動： --新生兒胃排空速率較慢，約6~8月才會達成人標準 →延緩大部分藥物到達最高血中濃度之時間(如digoxin, sulfonamides, phenobarbital) 或降低尖峰濃度

藥物分佈 水份所佔體重比例 -- 早產80%; 足月75%, 3個月大60%; 成人 55% 增加水溶性藥物之分佈體積(Vd)(如caffeine, digoxin, gentamicin, indomethacin, phenobarbital, phenytoin, theophylline, vancomycin等)，需要較高的初始劑量(loading doses; mg/kg) 脂肪比例較低，減低脂溶性藥物分佈(如diazepam)，初始劑量(mg/kg)應降低

蛋白質結合率 新生兒藥物之蛋白質結合率較低，因 --血中之蛋白質量較低，如albumin, lipoprotein, 1-glycoprotein, -globulin --血液pH值較低，減低酸性藥物結合率 --有bilirubin及free fatty acid之競爭結合 會受free fatty acid影響之藥物 --diazepam, propranolol, salicylic acid,valproic acid 會受bilirubin影響藥物 --phenytoin

蛋白質結合率 蛋白質結合率降低影響 --分佈體積增加 --自由態藥物濃度(free form)增加 --血中濃度需調低(如theophylline在成人total concentration 為10~20mcg/mL; 但新生兒應維持在7~14mcg/mL) 和bilirubin產生競爭結合之藥物，易發生新生兒核性黃疸(kernicterus) 或膽紅素腦病變(bilirubin encephalopathy) ，應避免使用於新生兒 --ceftriaxone, sulfonamides(trimethoprim-sulfamethoxazole 例外)

代謝 氧化酵素 --大部分代謝酵素在出生時已具備但活性只有成人1/3~1/2，1歲時反而會增加為成人2~5倍 --新生兒有較低清除率如diazepam, phenobarbital, phenytoin, valproic acid, theophyline, indomethacin 水解酵素(hydrolysis) --肝及血液酯化酵素(esterase)降低，約10~12歲才和成人一樣 --降低procaine, tetracaine及cocaine等麻醉藥清除率

腎臟排除 腎絲球濾過率(glomerular filtration rate; GFR) GFR約在1歲後才會到達成人標準 足月產新生兒10~20 mL/min/1.73m2 ；早產兒較低 2個月70~80 mL/min/1.73m2 6 個月100~110 mL/min/1.73m2 3歲100~150 mL/min/1.73m2 成人120~150 mL/min/1.73m2 GFR約在1歲後才會到達成人標準 血中creatinine值 剛出生時都較高，但一週之後就降低至 0.4mg/dl；1歲後約在0.3~0.7mg/dl

腎臟排除 主要經由腎臟排除藥物，需依據GFR調整劑量 Creatinine clearance(ml/min/1.73m2)= vancomycin, aminoglycosides, digoxin 會降低GFR狀況：低血氧(hypoxia), 高二氧化 碳血症(hypercarbia), 低血壓, 心輸出量降低, 併用NSAID時(如indomethacin) Creatinine clearance(ml/min/1.73m2)= (0.48)X(height in cm)X BSA ( 適用於1~16歲) serum creatinine X 1.73

急性細枝氣管炎 (Acute bronchiolitis)

案例 病患：7個月，男性，8kg 主訴症狀：(之前曾因急性細枝氣管炎住過院) 呼吸短促已2天，流鼻水、咳嗽及白痰，呼吸有喘鳴聲(wheeze)，前來本院就診； 食慾活動力正常，無發燒 胸部X光：正常 RSV Ag: negative CRP: 正常(<0.375mg/dl) WBC: 13.26 x103/ul Neutrophil(seg): 80%

治療藥物 Methylprednisolone 4mg iv Q6H Ibuprofen 2.5mL(20mg/mL) PRN Secorine® 4mL QID Mintapp® 1.5mL QID Fenoterol(Berotec®) 1.5mL(0.5mg/mL)QID O2 tent

急性細枝氣管炎 病毒引起之下呼吸道感染，好發於2歲以下幼童 主要病毒： respiratory syncytial virus(RSV;占 80%); parainfluenzae viruses types 1, 3; adenoviruses types 1, 2, 5及rhinoviruses

討論--急性細枝氣管炎 -agonists 類固醇 用於小於18個月小孩效果較差 治療細枝氣管炎及嘶哮(croup)仍有爭議， 只建議短暫給予4~6小時後評估效果，不適合長時間給予 類固醇 效果有爭議，適合用於併有呼吸道疾病之急性細枝氣管炎病患 和-agonists併用可增加-receptor之感受度

討論--急性細枝氣管炎 Ribavirin 唯一可用來治療之抗病毒藥物 效果有限，待評估，建議用於以下情形 ： 有先天性心臟病，肺氣管發育不全，纖維囊腫(cystic fibrosis)，免疫疾病，有嚴重疾病需呼吸氣治療，年齡小於6週之住院病患且有潛在惡化危險

討論--急性細枝氣管炎 Anticholinergic bronchodilators 1. O2需求減少 對RSV引起之細枝氣管炎存疑 建議使用時機： 1. O2需求減少 2. O2飽和度有改善(維持在95%以上) Dosage: 250mcg Q8H

急性中耳炎之治療

案例 病患：3歲女童；15kg 主訴： 4天前開始斷斷續續發燒，最高曾到40oC，同時也有嘔吐、食慾不佳、寒顫、頭痛及活動力變差等現象 檢查 左耳紅腫、喉嚨紅腫，CRP=14.96mg/dl, 白血球=18.76x103/ l

治療藥物 先前曾在診所治療服用過抗生素但無效，住院後即Ampicillin 600mg Q6H靜脈注射給予一天後改成Augmentin 240mg Q8H 6天，之後又以口服Augmentin 12mL BID替代 其他藥物 Gascon(50) 1/3# QID; Biofermin 1/3# QID; Fenoterol(2.5) 1/3# QID; Dexchlorpheniramine(2) 1/3#; Macsafe 5ml prn Q6H

討論：急性中耳炎藥物治療 引起之菌種： 抗生素之選擇 一般療程10~14天 主要為(占70%) : S. pneumonia, H. influenze, M catarrhalis 抗生素之選擇 首選amoxicillin或TMP-SMX 第二線(針對會產生-lactamase菌種): augmentin(amoxicillin/clavulanate), cefuroxime, cefpodoxime, cefprozil, loracarbef 一般療程10~14天

討論：急性中耳炎藥物治療 Augmentin 發生腸胃副作用高於cefaclor及amoxicillin(和augmentin所含clavulanate有關)和食物併服可減少發生機率 Augmentin泡製後需放置冰箱冷藏，若於室溫下超過24小時會減低藥效

巨環類抗生素之使用

案例 病患：7歲11月，男，25kg 主訴： 持續有痰、咳嗽、喉嚨痛紅腫及間歇性發燒，經診所治療無效後送至本院住院治療 　持續有痰、咳嗽、喉嚨痛紅腫及間歇性發燒，經診所治療無效後送至本院住院治療 　WBC: 5.36x103; CRP: 4.12，Mycoplasma pneumonia Ab=1:320 x(+); Haemophilius Influenzae Ag:(-) ; Streptococcus pneumonia Ag:(-) 診斷：Mycoplasma pneumonia

案例--治療藥物 住院後開藥如下： 病人服用4個劑量erythromycin之後，也發生了四次腹瀉及腹痛，有無其他藥物可以替代？ stem inhalation: atrovent 2mL+D/W 2mL QID 0.33% Glucose/Saline hydration acetaminophen(500)1/2# prn Cough mixture 6cc QID Fenoterol(2.5)1/2#TID Ampicillin 650mg Q6H iv Erythromycin (250)1#QID 　病人服用4個劑量erythromycin之後，也發生了四次腹瀉及腹痛，有無其他藥物可以替代？

討論--巨環類抗生素 小兒可使用之巨環類抗生素 抗菌範圍： 傳統erythromycin 新一代clarithromycin, azithromycin, troleandomycin,roxithromycin 抗菌範圍： 　mycoplasma infection, Strep.pneumonia, Haemophilius influenzae, Moraxella catarrhalis等（troleandomycin抗菌範圍較小) 巨環類抗生素普遍口服生體可用率較差(<40~50%) azithromycin排除半衰期最長(大人60~70小時); 小孩30~40小時)，一天一次即可(療程共5天)

討論--巨環類抗生素 小孩發生嘔吐腹瀉機率 erythromycin, clarithromyci最高約6%(嘔吐腹瀉); azithromycin較低, 嘔吐約2.5%, 腹瀉3.1% erythromycin, clarithromycin都會抑制cytochrome P450酵素，發生藥物交互作用較大 如：anticoagulants, astemizole, carbamazepine, cisapride, digoxin, ergot alkaloids, methylprednisolone, terfenadine, theophylline, triazolam

小兒退燒藥 FDA核准之小兒退燒藥物： aspirin因可能引起小兒雷氏症候群(Reye‘s syndrome)，並不建議使用 aspirin,acetaminophen 及 ibuprofen aspirin因可能引起小兒雷氏症候群(Reye‘s syndrome)，並不建議使用 發燒本身是一種症狀(symptom)而非疾病(disease)在37.8oC~o40C之間一般不會對小孩有傷害 退燒只是要減輕不舒服症狀，並不會縮短病程

小兒退燒藥之比較 兩者退燒效果相當，但ibuprofen對>39oC時降溫效果優於acetaminophen 肝毒性較大人為低，因： 代謝主要經由肝臟sulfate conjugation(大人為 glucuronide conjugation)產生中間代謝物N- acetyl-p-benzoquinonimine(NAPQI)較少 小孩肝臟之glutathion較多 ibuprofen於1~2小時達最高血中濃度，主要經由肝臟氧化代謝

Ibuprofen 與Acetaminophen比較 機轉 抑制中樞及末稍 只抑制中樞prostaglandin prostaglandin合成 合成 藥理作用 退燒止痛與消炎 退燒止痛 到達時間最 1~2 hr 30min~1 hr 高血中濃度 劑量 5mg/kg Q6~8H 10~15mg/kg Q4H 副作用 腸胃不適,皮膚紅疹 肝傷害

發燒性痙攣 發燒性痙攣(febril convulsion) 藥物治療 --好發於6個月~4歲小孩(占4%)，第一次發作多在2歲；大部份在5~6歲會消失 --多為良性，不會造成腦部傷害 藥物治療 退燒藥--無法預防 口服diazepam--在發燒時服用，雖可預防痙攣復發，但必需忍受副作用的產生，如虛弱、暈眩、步態不穩 目前沒有一個有效藥物可以預防

第二代抗組織氨 新第二代組織氨(如cetirizine, fexofenadine, loratadine)比舊第二代(如terfenadine, astemizole)較少發生心率不整及藥物交互作用 第二代主要是選擇性作用在末稍組織氨接受體，故較少發生嗜睡及抗膽鹼作用

第二代抗組織氨之比較 抑制組織氨(antihistamine)所引起皮膚紅疹能力： 產生嗜睡副作用 cetirizine> fexofenadine> loratadine; 抑制鼻漏、噴嚏、鼻塞及鼻搔癢能力以cetirizine較佳 (1999, Sienra-Monge等人研究) 產生嗜睡副作用 cetirizine(14%)>loratadine(8%)>fexofenadine (1%)

第二代抗組織氨用於小孩 Loratadine和fexofenadine與大人有相類似藥物動力學 cetirizine幼兒(6~23個月)清除率高於成人, 排除半衰期=約 3.1小時(大人約7.4~9小時) 但作用時間(duration)並無差異，不需特別調整劑量 loratadine會經由肝臟cytochrome P450 3A4及2D6代謝，最好避免和具酵素抑制作用藥物(如cimetidine, azole類抗黴菌藥fluconazole, itraconazole, ketoconazloe, miconazole, 巨環類抗生素erythromycin, clarithromycin, azithromycin)併用

小兒氣喘治療藥物

小兒氣喘治療 長期氣喘控制藥物 吸入型類固醇(beclomethasone, budesonide, fluticasone, flunisolide, triamcinolone)，主要用於中至重度持續性氣喘病童 cromolyn, nedocromil sodium 口服類固醇藥物 methylxanthines(如theophylline) 其他新藥如leukotriene抑制劑

吸入型類固醇對孩童的生長影響

吸入性類固醇對孩童生長影響 考慮因素 短期影響 長期影響 使用類固醇之劑量 全身吸收的量 開始治療時間 疾病本身影響(氣喘本身也會影響生長)

吸入劑的藥物動力特徵

孩童氣喘吸入劑之吸收分布研究 Albuterol(MDI)使用輔助器(spacer mask) 對象：3 months~5 years old 方法：利用同位素99mTc標示albuterol 結果：藥物分佈--肺部2%(成人19%)；咽喉 1.3%；胃部1.1%；其餘在spacer mask 5歲以下孩童氣管太窄，發育不成熟，以nebulizer投與較佳 Tal A. et al 1996

吸入性類固醇 長期研究結果顯示，小孩在氣喘發病2年內使用吸入性類固醇比不使用者有較好的肺功能改善 早期使用可預防氣管發生重塑(remodeling)及不可逆的結構性改變 使用低劑量吸入性類固醇再加入其他藥(如長效型2-agonist或theophylline)比起提高吸入性類固醇劑量有更好效果，在大人雖已確定，但在孩童並未完全確認

使用budesonide對肺功能影響 Respir Med 88:373-381, 1994

使用budesonide對FEV1影響 Respir Med 88:373-381, 1994

類固醇荷爾蒙在體內的迴饋機制

類固醇對生長激素的影響

Fluticasone 100mcg, 200mcg及對照組對生長影響比較 (1年) J Pediatr 132:472-477, 1998

不同時期會影響生長的荷爾蒙

吸入型類固醇對骨骼的影響

研究結論 短期研究多認為有影響，中期研究結果不一，和所使用類固醇種類有關；長期研究結果多半認為對成人身高(最終身高)並無影響 在前青春期(prepubertal children)(4~10歲)使用，對類固醇感受度較大 使用輔助器(spacer)可以減少全身吸收 盡量以最低有效劑量控制 目前沒有定論，或許會延緩生長但並不減低最終身高

12~17歲小孩之氣喘治療順服性研究

白三烯酸抑制劑 現有製劑 Montelukast, 2歲以上, QD使用；zafirlukast, 7歲以上, BID使用；zileuton, 12歲以上 作用機轉 包括直接拮抗白三烯酸接受體(leukotriene receptor 如montelukast, zafirlukast)或抑制白三烯酸合成酵素(zileuton)

Leukotriene antagonist作用機轉

白三烯酸抑制劑臨床效果 可改善輕中度(mild-moderate)氣喘兒童之最大呼氣容積；減少-agonist使用量 可改善氣喘孩童之生活品質(包括活動力、症狀及情緒評估) 對運動所引起之孩童氣喘有療效

白三烯酸抑制劑對慢性氣喘孩童研究

白三烯酸抑制劑於小兒氣喘之角色 目前在小兒科之治療角色仍未完全確立，但下列情形可考慮使用： 可使用於>2歲之persistent mild 氣喘兒童，但吸入型類固醇及cromolyn, nedocromil仍為目前最被接受之治療方式 persistent mild 氣喘兒童，無法耐受類固醇之使用，或是運動所引起之氣喘 中重度持續性氣喘患者，可作為輔助治療(add-on therapy)

鼻用類固醇之使用 嚴重過敏症狀，無法單獨以抗組織氨控制時 作用機轉： 抑制發炎之前驅物產生，如：interleukins, tumor necrosis factor-alpha, histamine, tryptase, and leukotrienes 減少發炎細胞數量，降低上呼吸道之T-淋巴球，嗜伊紅白血球、嗜鹼白血球、單核球及巨大細胞，減低鼻充血，鼻水，噴嚏

鼻用類固醇之效果 開始產生作用之時間 Fluticasone 12小時~3天 Mometasone 12小時~3天 Budesonide 24小時 Triamcinolone 24小時 Beclomethasone 3天內 Flunisolide 4~7天 要達最大療效約要3~7天

鼻用類固醇之比較 效力(potency)(抑制histamine釋放能力) 全身吸收程度(%) fluticasone>mometasone>budesonide> beclomethasone=triamcinolone Fluticasone與mometasone抑制interleukins最強 全身吸收程度(%) mometasone<fluticasone<budesonide< beclomethasone<triamcinolone mometasone,fluticasone較被建議使用於小兒病患

小孩鼻用類固醇之使用 長期使用應注意可能發生鼻中隔潰瘍、局部念珠菌感染 小孩使用選擇mometasone及fluticasone較佳，因其下視丘─前列腺─腎上腺軸抑制作用較低，而高劑量beclomethasone則有抑制之虞 新一代鼻用類固醇(mometasone, budesonide)在治療劑量下尚未發現有生長抑制之副作用 長期使用鼻用類固醇之安全性仍有待進一步評估

新生兒藥物戒斷症候群病例探討 (Neonatal Drug Withdrawal Syndrome)

案例資料 出生：4/28 性別：女 懷孕週期：36週 出生體重：2350gm 出生：4/28 性別：女 懷孕週期：36週 出生體重：2350gm 母親病史：無任何及全身性疾病；有海洛因藥癮，但表示分娩前3個月並沒有使用 主訴症狀 四肢持續性強直性痙攣(clonic convulsion), 尖聲哭叫

入院狀況 心跳：160/min, 呼吸：54/min, 體溫： 36.30C,血壓：73/45 mmHg 死四肢可自由活動，但有強直性癲癇 腸音(bowel sound)：低活性 初診--癲癇，懷疑顱內出血 治療 給予抗癲癇藥物(diazepam, phenytoin) 驗血、腦部超音波、細菌培養

住院摘要 4/30-- 5/1--高膽色素血(hyperbilirubinemia), 膚色轉黃， diazepam 0.5mg iv slow push→phenytoin 40mg, calcium gluconate 晚上開始低劑量使用morphine(0.1mg)IM 5/1--高膽色素血(hyperbilirubinemia), 膚色轉黃， 進行光治療，morphine 0.1mg Q8H,IM; ampicillin 65mg Q8H+ gentamicin 5mg Q12H 5/2--morphine 0.1mg Q12H 5/3,4--偶而出現嘔吐

住院摘要 5/5--morphine 0.1mg QD 5/8--活動力佳，激烈哭叫(irritable crying)，吸吮力弱，偶有呼吸急促，有明顯顫抖 5/10--停用morphine, 改用diazepam及 clonazepam 5/27--上呼吸道感染 5/29--出院，續用clonazepam, phenobarbital 門診追蹤

常見對新生兒的濫用藥物(非鴉片類) 藥物 造成影響 持續時間 酒精 躁動不安,哭叫,吸吮力不足, 18月 顫抖, 癲癇 藥物 造成影響 持續時間 酒精 躁動不安,哭叫,吸吮力不足, 18月 顫抖, 癲癇 Diazepam 肌肉低張,吸吮力不足,體溫低, 8月 反射能力過高(hyperreflexia),顫抖 Barbiturate 躁動不安,嚴重顫抖,激烈哭叫,腹瀉 4~6月 Caffeine 顫抖(jitteriness),嘔吐,心跳過慢, 1~7天 呼吸過快 Amphetamine 身高體重頭圍偏低,顫抖,無法正常睡眠, 進食困難,心跳過快

常見對新生兒的濫用藥物(鴉片類) 藥物 造成影響 morphine,codeine, methadone 顫抖,激動不安,尖聲哭叫 藥物 造成影響 morphine,codeine, methadone 顫抖,激動不安,尖聲哭叫 heroin, pentazocin 肌肉張力增加,進食困難, ,體重無法增加,偶吐, 腹瀉,發熱, 出汗

治療 支持性療法 藥物治療 口服鴉片樟腦酊(paregoric),鴉片酊(tincture of opium) Morphine methadone phenobarbital/IM/IV/PO Chlorpromazine Clonidine Diazepam