遺傳與先天疾病 季瑋珠 台大預防醫學研究所

遺傳與先天疾病之比較 遺傳 genetic 先天 congenital 藉著基因 gene 傳給後代 不一定出生時就出現異常 與生俱來 出生時即可發現 遺傳疾病 出生前感染 出生前環境傷害

遺傳疾病 因為染色體或基因異常造成的疾病 會傳給後代 在家族中重複出現 亦可能為突變 會傳給後代 在家族中重複出現 亦可能為突變 染色體異常 chromosome abnormality 單一基因異常 single gene disorder 多基因或多因子異常 multi-gene/factorial

染色體異常 數目異常 某一對多出一條 trisomy 某一對少一條 結構異常 trisomy 21 (Down’s syndrome) trisomy 18 (Edward’s syndrome) trisomy 13 (Patau’s dynrome) 47XXY (Kleinefelter’s syndrome), 47XXX, 47XYY 某一對少一條 45 X0 (Turner’s syndrome) 結構異常 第五對 貓叫症候群

共同特性 原因及影響 防治 遺傳諮詢 遺傳診斷 早期療育 多因減數分裂過程失誤引起少數為帶因者 嚴重者流產或死胎 可持續懷孕至出生者 體染色體異常 多伴隨多重外觀畸形 行為異常 智能不足等 除唐氏症外很少可以存活到成年 性染色體 多可存活 但伴隨性徵異常 及行為和生育問題 防治 遺傳諮詢 遺傳診斷 早期療育

唐氏症 Down’s syndrome 外觀異常、智能發展和生長遲滯、先天性心臟病、易罹患白血病 成因： 顏面扁平 眼小向外上斜出 虹彩上有小點 眼瞼內眥部半月型之眥皮 鼻梁較塌 舌外吐有溝痕 耳殼下折位於眼瞼線下 上顎窄高拱 脖子短 後頸皮厚 四肢短 手掌短寬 斷掌 第五小指短內彎 腳趾畸形 成因： 高齡產婦減數分裂無分離 trisomy 21 染色體異常帶因者（不限年齡）轉位

單一基因異常 孟德爾氏異常 體染色體隱性 autosomal recessive 體染色體顯性 autosomal dominant 地中海貧血 代謝異常 體染色體顯性 autosomal dominant 多囊腎 杭庭頓舞蹈症 軟骨發育不全等 性連遺傳或X-染色體遺傳 X-linked 血友病 辨色力異常 蠶豆症 G6PD deficiency

共同特性 原因及影響 防治 突變或家族遺傳 只有單一特性出現異常 遺傳模式清楚 但表現方式變化大 隱性遺傳需雙方為帶因者 突變或家族遺傳 只有單一特性出現異常 遺傳模式清楚 但表現方式變化大 隱性遺傳需雙方為帶因者 顯性遺傳多為突變或成年才出現病徵 防治 遺傳諮詢 遺傳診斷 早期療育 改變環境 避免危害 如苯酮尿症等待謝異常

地中海貧血或稱海洋性貧血 Thalassemia 甲型為四個製造α-globin基因缺損 四個均缺損：嚴重貧血、胎兒水腫死亡hydrops fatalis 三個損壞：Hb-H，東南亞1%，慢性溶血性貧血，遇氧化劑加重，有時需輸血。 二個缺損：紅血球體積（MCV）小，有時伴有貧血。帶因者。 一個缺損：silent carrier。無症狀帶因者。 帶因者盛行率：美國非洲裔5-30%，東南亞15-30%。台灣4%。

地中海貧血或稱海洋性貧血 乙型為製造β-globin基因之缺損： 台灣帶因者1.5% 二個缺損homozygous：慢性溶血性貧血，需終生輸血並除去鐵質以免破壞內臟，壽命縮短。可經由骨髓移植治癒。 一個缺損heterozygous：帶因者，紅血球體積（MCV）小，有時伴有貧血。又稱輕型海洋性貧血。 台灣帶因者1.5%

苯酮尿症 Phenylketonuria 是一種基因疾病，不能代謝一種氨基酸phenylalanine， 不治療會造成嚴重的不可逆的智能發展遲滯、以及神經行為異常，如抽搐、顫抖、步態異常、不自主運動、類似自閉症之精神症狀等。美國發生率1 in 12000 births。 早期發現可以特殊飲食治療。過去建議只限制4-8年，但最近發現應更久。患者到達生育期而準備懷孕時尚有胎兒的問題。

G6PD deficiency 葡萄糖六磷酸鹽去氫脢缺乏症/蠶豆症 性聯遺傳 X染色體上 紅血球細胞磨容易受到特定物質破壞而溶血 新生兒黃疸 影響神經智能發展 遇到特定氧化劑 可為藥物食物 溶血性貧血 台灣盛行率3%

多基因異常 常見之畸形 多種慢性疾病 環境與基因之交互作用

共同特性 知道有家族性但遺傳模式不明 目前許多醫學研究正在努力 防治 產前診斷 新生兒篩檢 早期療育 遺傳諮詢幫助不大

神經管缺損 neural tube defects 含無腦症anencephalus，脊柱裂spina bifida、脊髓膜膨出myelomeningocele等，嚴重者下肢癱瘓、大小便失禁、水腦。 各族群發生率不一，缺乏葉酸（綠色業菜類）的地方比較高。 初級預防：多種維生素multivitamin和葉酸folic acid預防。 次級預防：母血篩檢 超音波

先天性甲狀腺低下症 congenital hypothyroidism 臨床表現 呆小病 Cretinism 癡呆 小鼻 低鼻梁 皮膚毛髮乾燥 哭聲沙啞 臍疝氣 腹鼓 便秘 持續黃疸 生長發育遲滯 原因 甲狀腺生長異常 發育不全或異位 激素形成異常 治療 早期發現補充激素 三個月內

先天感染 德國麻疹 弓蟲症 巨細胞病毒 性傳染疾病 梅毒 泡疹 等

共同特性 原因及影響 防治 懷孕時感染 造成多重器官智能 視力聽力等發育異常 除梅毒外無治療方法 避免感染 懷孕期梅毒早期發現早期治療 懷孕時感染 造成多重器官智能 視力聽力等發育異常 除梅毒外無治療方法 防治 避免感染 遠離感染源 非懷孕期接種疫苗 德國麻疹 懷孕期梅毒早期發現早期治療

先天性梅毒 梅毒螺旋菌Treponema pallidum。早期發現可以早期治療，根除感染，可避免後遺症以及傳染給其他人。懷孕早期早期治療發現可減少胎兒先天感染。 治療方法：盤尼西林、四環黴素（非神經梅毒）。

先天性德國麻疹症候群（congenital rubella syndrome, CRS） 孕婦感染德國麻疹，特別是前16週（第一孕程），會造成流產、死產、先天性德國麻疹症候群，包括聽力喪失、生長發展遲滯、先天性心臟病、視力障礙等。

環境危害 菸酒 藥物 環境污染 (吸菸引起體重過輕與早產) fetal alcoholic syndrome 安全性等級 A, B, C, D, X 環境污染 致癌性 carcinogenesis 致畸胎性 teratogenesis

共同特性 原因及影響 暴露於環境危害 可為個人生活習慣或整體環境污染 可造成嚴重多重器官及智能視力聽力損害 防治 遠離危害 早期療育

重要性 2000年衛生統計 先天性畸形 嬰兒死亡率 少年死亡率 565人死亡 185.06/100,000 重要性 2000年衛生統計 先天性畸形 嬰兒死亡率 565人死亡 185.06/100,000 佔第二位, 31.58%, 僅次於週產期疾病 少年死亡率 129人死亡 2.91/100,000 佔第二位, 10.63%, 次於事故傷害 惡性腫瘤

國際分類 先天畸形 740-759 神經系統 感覺器官及臉部 頸部 745-747 心臟及循環 國際分類 先天畸形 740-759 神經系統 無腦顱症 anencephalus 740 等 脊椎裂 spina bifida 等 741 感覺器官及臉部 頸部 745-747 心臟及循環 動脈導管未關閉 patent ductus ateriosus 747.0 心室中隔缺損 vetricular or atrial septal defect 745.4 745.5 法絡四徵 Tetralogy of Fallot等 745.2

國際分類 740-759 呼吸系統 748 顎裂及唇裂 749 消化道 氣管食道瘺管食道閉鎖及狹窄T-E fistula 750.3 呼吸系統 748 顎裂及唇裂 749 消化道 氣管食道瘺管食道閉鎖及狹窄T-E fistula 750.3 先天性肥大型幽門狹窄 congenital hypertrophic pyloric stenosis 750.5 大腸直腸及肛門管閉鎖及狹窄 atresia of … 751.2 先天性巨大結腸症 Hirschsprung’s disease 751.3

國際分類 740-759 生殖器官與泌尿系統 肌肉骨骼及四肢 隱睪症 undescended testicle or testes 752.5 尿道下裂 hypospadia 752.6 腎缺失 753.0 囊腫 753.1 肌肉骨骼及四肢 髖骨先天脫臼 congenital hip dislocation 754.3 足內翻 varus 754.5 外翻 valgus 754.6 多指或趾 polydactyly 755.0 指或趾融合 syndactyly 755.1 軟骨形成異常 756.4

國際分類740-759 外皮 757 染色體異常 758 魚鱗癬 ichthyosis congenita 757.1等 唐氏症 Down’s syndrome 758.0 (trisomy 21) 其他 內分泌腺體異常 連體嬰等 759.4

國際分類 其他部分 感染 內分泌代謝等 先天性梅毒 congenital syphilis 090 病毒及披衣菌 070-079 國際分類 其他部分 感染 先天性梅毒 congenital syphilis 090 病毒及披衣菌 070-079 弓蟲症 Toxoplasmosis 130 內分泌代謝等 先天性甲狀腺功能不足 congenital hypothyroidism 243 苯酮尿症 phenylketonuria PKU 270.1 半乳醣血症 galactosaemia 271.1

國際分類 其他部分 血液及造血器官 精神疾病 遺傳性溶血性貧血 282 血液凝固缺陷 286 國際分類 其他部分 血液及造血器官 遺傳性溶血性貧血 282 酵素缺乏所致之溶血性貧血 282.3 蠶豆症 地中海型貧血 Thalassemia 282.4 血液凝固缺陷 286 血友病 hemophilia 第八 九 十一因子 286.0-286.2 精神疾病 過動症候群 hyperkinetic syndrome 314 智能不足 mental retardation 317-319

國際分類 其他部分 神經及感覺器官 此部分多屬罕見疾病 錐體外路疾病極不正常動作疾患 333 國際分類 其他部分 神經及感覺器官 錐體外路疾病極不正常動作疾患 333 杭庭頓舞蹈症 Huntington’s chorea 333.4 嬰兒腦性麻痺 infantile cerebral palsy 343 遺傳性及特發性之末稍神經疾病 356 先天及遺傳性肌營養不良 359.0-359.1 此部分多屬罕見疾病

初段預防 婚前健檢 遺傳諮詢 避免暴露 補充營養 預防接種 葉酸 避免神經管缺損 葉酸 避免神經管缺損 預防接種 德國麻疹 預防先天性德國麻疹症候群（congenital rubella syndrome, CRS）

CRS預防 1956年以後出生之成人均應接種麻疹疫苗或證明曾患病。 未接種第二劑麻疹疫苗而生活於人口聚集處如學校者，要接種第二劑。MMR比單純麻疹疫苗為佳。單純腮腺炎mumps只適合未感染者。 懷孕期德國麻疹預防：所有育齡婦女均應篩檢。 無免疫力未懷孕者應接種德國麻疹疫苗，已經懷孕者生產後應立即接種以預防先天性德國麻疹症候群。

產前遺傳診斷 母親血液 超音波 羊膜穿刺術/絨毛膜採樣 梅毒血清反應 德國麻疹抗體 地中海或海洋性貧血 母血唐氏症篩檢 形態異常 畸形 梅毒血清反應 德國麻疹抗體 地中海或海洋性貧血 母血唐氏症篩檢 超音波 形態異常 畸形 羊膜穿刺術/絨毛膜採樣 染色體 基因 代謝等

梅毒血清反應 所有孕婦、高危險者（性工作者、患有其他性傳染病含HIV者、曾與梅毒患者有性接觸者）應接受篩檢（A類建議）。地區發生率和性伴侶數也應列入考慮。篩檢頻率依臨床決定。 所有孕婦第一次產前檢查即應篩檢。高危險孕婦第三孕程（29週後）應重複篩檢。 治療後應追蹤血清抗體下降情形。VDRL （Venereal Disease Research Laboratory）or RPR（rapid plasma reagin）。

地中海或海洋性貧血 第一孕程 17週內 母親例行檢查 MCV<=80 or MCH<=25 夫婦為同型帶因者 第一孕程 17週內 母親例行檢查 MCV<=80 or MCH<=25 正常則不需進一步檢查 異常父親檢查 MCV<=80 or MCH<=25 異常進入基因檢查 夫婦為同型帶因者 同型胎兒絨毛膜採樣等 不同型不必做進一步檢查

母血唐氏症篩檢 甲型胎兒蛋白（maternal serum α-fetoprotein, MSAFP）同時可做神經管缺損篩檢 人類絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonodotropin, hCG） 或加上雌三醇（estriol, E3） 以該族群的中位數為標準，估計降低時異常的機率。Multiples of median (MoM)。敏感度、特異性不高。(神經管缺損篩檢是過高)

超音波 第二孕程高解像力程超音波： 婦產科建議 6, 20, 30-40週 篩檢需配合確診與諮詢，是否終止懷孕要由父母親決定。 唐氏症肱骨和股骨較短、後頸部增厚、其他形態異常。 其他形態異常非唐氏症者 婦產科建議 6, 20, 30-40週 篩檢需配合確診與諮詢，是否終止懷孕要由父母親決定。

羊膜穿刺術/絨毛膜採樣 高齡產婦 母血篩檢異常 超音波異常 本人或配偶為帶因者本人或配偶染色體結構性異常 曾懷過或生育過先天缺陷兒 三次及以上自然流產 家族性遺傳疾病 血親聯姻

羊膜穿刺術/絨毛膜採樣 染色體分析 代謝異常篩檢 標記檢查 羊膜腔穿刺（14-18wk，早期10-13wk），過去流產機會0.5-0.8%，新近報告降至0.04% 絨毛膜取樣（chorionic villus sampling, CVS, 10-12wk），流產機會1.0-1.5%，肢體發育障礙0.03-0.10%。二者敏感度特異性均高。 代謝異常篩檢 標記檢查

遺傳諮詢 基因醫學 優生保健 各種專業之團隊 接受諮詢者自己決定之原則

新生兒代謝異常篩檢 腳跟血/臍帶血 紅血球表面酵素不足 身體代謝激素不足 飲食成分分解酵素不足 生24小時吃過食物較準確 G6PD deficiency 蠶豆症 身體代謝激素不足 先天性甲狀腺低下症 飲食成分分解酵素不足 苯酮尿症 高胱胺酸血症 高半乳糖血症等

缺陷兒登記 外觀形態上之異常 出生時及隨後的兒童健康檢查 部分問題並非出生時即顯現 良好的追蹤與轉介系統