Crohn病 中国医科大学附属盛京医院 金 玉

Crohn病 【流行病学】 本病特点为病因未明，多见与青年人，表现 为肉芽肿样炎症病变，合并纤维化与溃疡， 可浸及全胃肠道的任何部位，包括口腔、肛 门，病变部位、范围及程度不同而多样化， 病程缓慢，易复法。本病在欧美发病率较 高，我国发病数较少，近几年也有增多的趋 势。

Crohn病 【病因和发病机制】 Crohn病的发病机制十分复杂，普遍认为是环 境、感染、免疫和遗传等多因素所致而其中 遗传易感性在IBD的发病中起重要作用,主要 表现在家族聚集现象和单卵双胎的共患率。 近年来的多项研究显示，IBD是一种多基因遗 传病。

Crohn病 【病因和发病机制】 1.遗传易感性 （1）遗传因素：研究发现单卵发育的孪生子 之间患Crohn病的一致性比率明显升高，为 67%，而双合子的孪生子一致性为8%。

Crohn病 【病因和发病机制】 1.遗传易感性 （1）遗传因素：同时发现Crohn病患者与配 偶之间表现为不一致性，且与普通人群无差 道表明Crohn病患者多与HLA-DR4型血清抗 原有关，遗传因素究竟如何影响本病的发生 尚不清楚。

Crohn病 【病因和发病机制】 1.遗传易感性 人类第一个CD易感基因NOD2/CARD15位于 16q12，并证实该基因第4、8和11对外显子 上的3个单核苷酸多态性(SNP)(R702W、 G908R和3020insC)是白种人CD的易感基因。

Crohn病 【病因和发病机制】 1.遗传易感性 NOD2基因的3020insC发生移码突变，使富 含亮氨酸的重复单位(LRR) 发生Leu1007氨基 酸互换，终止密码子提前，最后的33个氨基 酸缺失，NF-κB活性减弱，宿主对肠道细菌 产物的先天性免疫反应减弱，特异性继发性 免疫过度激活，导致CD发生。

Crohn病 【病因和发病机制】 1.遗传易感性 但该研究发现NOD2/CARD15基因的另一突 变位点P268S可能与中国人的CD相关。

Crohn病 【病因和发病机制】 1.遗传易感性 （2）易感性的改变：Crohn病的发生可能与 机体对肠道内多种抗原刺激的免疫应答反应 异常有关。Crohn病患者固有膜的T细胞激活 增强，包括T细胞激活的表面标志表达增加， T细胞细胞活素生成增加，以及细胞毒T细胞 功能增加。

Crohn病 【病因和发病机制】 1.遗传易感性 （2）易感性的改变：这种T细胞激活的增加 导致了效应细胞（如中性粒细胞）的聚集， 并随后合成破坏性物质（如蛋白酶和反应性 氧代谢产物），由此造成Crohn病肠损伤。

Crohn病 【病因和发病机制】 2.外源性因素 （1）感染因素： 肠内细菌的存在是IBD发病的必要条件。同一 种小鼠在普通环境和无特定病原体环境中可 以建立结肠炎模型，而在无菌环境中无法形 成炎症模型；粘膜炎症经抗生素治疗后症状 改善。

Crohn病 【病因和发病机制】 2.外源性因素 （1）感染因素： 克罗恩病患者经回肠造瘘手术改变粪便通路 可使部分患者症状改善,这表明肠道内定居的 微生物与本病的启动有关。van Nuenen等经 实验证实微生物的代谢产物丁酸盐、异戊酸 盐和铵也能影响肠上皮细胞代谢过程的完整 性,从而诱发黏膜免疫反应。

Crohn病 【病因和发病机制】 2.外源性因素 （1）感染因素：因Crohn病的病理表现与非 钙化的结核病变相似，所以怀疑本病有结核杆 菌引起，但各种方法均未能分离出此病菌。

Crohn病 【病因和发病机制】 2.外源性因素 （1）感染因素： 70年代末80年代初有从Crohn病切除的肠段 和肠系膜淋巴结中培养出Kansasii分枝杆菌或 与结核杆菌类似的分枝杆菌的报道，但这些 分枝杆菌在一些非Crohn病或正常人的肠组织 中也存在。

Crohn病 【病因和发病机制】 2.外源性因素 （1）感染因素： 还有人认为Crohn病与麻疹、流感等病毒感染 肠组织中分离出真正的病毒颗粒，故本病病 因还不能确认为病毒。

Crohn病 【病因和发病机制】 2.外源性因素 （2）环境因素：城市居民较农村人群发病率 高，口服避孕药使Crohn病的发病危险增加， 其机制尚不清楚。

Crohn病 【病理】 以回肠末段与邻近右侧结肠者为最多见。 大体形态上；①病变呈节段性或跳跃性；②黏 膜溃疡的特点：早期呈鹅口疮样溃疡；随后溃 疡增大，形成纵行溃疡或裂隙溃疡，将黏膜分 割呈鹅卵石样外观；③病变累及肠壁全层，肠 壁增厚变硬，肠腔狭窄。

Crohn病 【病理】 组织学上：①有类上皮细胞和多核巨细胞构 成的非干酪坏死性样肉芽肿，可发生在肠壁 各层和局部淋巴结；②裂隙溃疡，呈缝隙 状，可深达黏膜下层甚至肌层；③肠壁各层 炎症，伴充血、水肿、淋巴管扩张、淋巴组 织增生和纤维组织增生。

Crohn病 【临床表现】 起病大多隐匿、缓渐，病程呈慢性，长短不 等的活动期与缓解期交替；少数起病急，可 表现为急腹症，酷似急性阑尾炎或急性肠梗 阻。

Crohn病 【临床表现】 1．消化系统表现 （1）腹痛：为最常见的症状。多位于右下腹 或脐周，间歇性发作，于进餐后加重，排便或 排气后缓解，常为痉挛性阵痛伴腹鸣。

Crohn病 【临床表现】 1．消化系统表现 （1）腹痛：腹痛发生的可能原因为：①肠内 容物通过炎症、狭窄肠段，引起局部肠痉 挛；②部分或完全性肠梗阻；③炎症波及腹 膜或腹腔内脓肿形成；④病变肠段急性穿孔。

Crohn病 【临床表现】 1．消化系统表现 （2）腹泻：主要由病变肠段炎症渗出、蠕动 增加及继发性吸收不良引起。粪便多呈糊状， 一般无黏液脓血，病变涉及下段结肠或肛门直 肠者可有黏液血便及里急后重。

Crohn病 【临床表现】 1．消化系统表现 （3）腹部包块：多位于右下腹或脐周，约见 于10%～20%患者，由肠粘连、肠壁增厚、 肠系膜淋巴结肿大、内瘘或局部脓肿形成所 致。固定的包块提示有粘连，多已有内瘘形 成。

Crohn病 【临床表现】 1．消化系统表现 （4）瘘管形成：瘘管形成是Crohn病的临床 特点之一，因透壁性炎性病变穿透肠壁全层 至肠外组织和器官形成。肠段之间内瘘形成 可致腹泻加重和营养不良。肠瘘通向的组织 和器官因粪便的污染可致继发性感染。外瘘 或通向膀胱、阴道的内瘘均可见粪便与气体 排出。

Crohn病 【临床表现】 1．消化系统表现 （5）肛门直肠周围病变：包括肛门直肠周围 瘘管、脓肿形成及肛裂等病变，有时这些病变 可为本病的首发或突出的临床表现。

Crohn病 【临床表现】 2.全身表现 （1）发热：与肠道炎症活动及继发感染有关。 间歇性低热或中度热常见，少数呈弛张高热伴 毒血症。少数患者以发热为主要临床表现，甚 至较长时间不明原因发热之后才出现消化道症 状。

Crohn病 【临床表现】 2.全身表现 （2）营养障碍：由慢性腹泻、食欲减退及慢 性消耗等因素所致。表现为消瘦、贫血、低 蛋白血症和维生素缺乏等。

Crohn病 【临床表现】 3.肠外表现：杵状指（趾）、关节炎、结节 性红斑、坏疽性脓皮病、口腔黏膜溃疡、虹 膜睫状体炎、葡萄膜炎、小胆管周围炎、硬 化性胆管炎、慢性活动性肝炎等。

Crohn病 【并发症】 肠道并发症有：肠梗阻最常见，其次是腹腔 内脓肿，吸收不良综合征，急性肠穿孔或大 量便血，直结肠癌变。

Crohn病 【并发症】 肠外并发症 胆石症：系胆盐的肠内吸收障碍引起； 尿路结石：可能与脂肪吸收不良使肠内草酸 盐吸收过多有关；脂肪肝颇常见，与营养不 良及毒素作用等因素有关。

Crohn病 【并发症】 肠外并发症 骨质疏松：服用糖皮质激素；炎性因子如IL- 1，IL-8，TNF，这些细胞因子抑制成骨细胞 的活性，增强破骨细胞的功能，参与骨质重 建；维生素D缺乏(膳食中维生素D摄入减少， 病变累及小肠或短肠综合症，细菌过度生长 导致的脂肪泻）。

Crohn病 【实验室检查】 1.常规检查：贫血常见；活动期外周血白细 胞增高，血沉加快；血清白蛋白降低；便常 规可发现脂肪球。

Crohn病 【实验室检查】 2.X线检查 钡灌肠造影，尤其是气钡双重造 影，发现肠壁的纵行溃疡、裂隙状溃疡，溃 疡以跳跃式或节段性分布，溃疡之间为正常 黏膜，因正常黏膜隆起，在X线下形成卵石 征。

Crohn病 【实验室检查】 3.肠镜检查：镜下可见散在的、大小不一的 口疮样溃疡，周围发红，溃疡之间黏膜正 常，病变呈节段分布。随着病变的进展，口 疮样溃疡融合为纵行溃疡，溃疡之间由于黏 膜下层炎症、水肿及纤维组织争胜可呈现铺 路石样改变，有炎性息肉形成，肠腔狭窄多 见。活检病理如发现肉芽肿，中心无干酪坏 死，即可确诊。

Crohn病 【实验室检查】 4.X线计算机体层摄影（CT）：能显示肠系 膜炎症或脓肿形成。

Crohn病 【诊断】 北京协和医院提出以下标准： ①临床症状典型者； ②X线表现有胃肠道裂隙状溃疡、鹅卵石征、 假息肉、多发性狭窄、瘘管形成等，病变节 段分布；CT显示肠壁增厚的肠襻，盆腔或腹 腔的脓肿；

Crohn病 【诊断】 ③内镜下见到跳跃式分布的纵行或匍行性溃 疡，周围黏膜正常或增生呈卵石样或病变活 检有非干酪样坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞 聚集。 若同时具备①和②或③，临床上即可确诊， 鉴别诊断有困难时应手术探查获取病理诊断。

Crohn病 【鉴别诊断】 1.溃疡性结肠炎 项目 Crohn病 溃疡性结肠炎 症状 右下腹痛,腹泻或便秘,很少便血 左下腹痛,腹泻,黏液脓血便,里急后重 病变分布 呈节段性 呈连续性 好发部位 末段回肠和临近肠段 直肠,乙状结肠 肠腔狭窄 多见,偏心性 少见,中心性 瘘管形成 多见 罕见 内镜表现 纵行或匐行溃疡,伴周围黏膜正常或鹅卵石样改变 溃疡浅,黏膜弥漫性充血水肿,颗粒状,脆性增加 病理改变 节段性全壁炎,有裂隙状溃疡,非干酪样肉芽肿 病变主要在黏膜层,有浅溃疡,隐窝脓肿,杯状细胞减少 肠外表现 少见

Crohn病 【鉴别诊断】 2.肠结核：与本病不易鉴别，在其他部位如 肺部或生殖系统有结核病灶者，多为肠结核。 结肠镜检查及活检有助于鉴别，结核病可发 现干酪样肉芽肿，而Crohn病则否。

Crohn病 【鉴别诊断】 3.急性阑尾炎 ：发病急，病程短，有发热， 血白细胞增加，转移性右下腹痛，压痛及肌 紧张明显。有些疑难病例需要剖腹探查。

Crohn病 【鉴别诊断】 4.小肠淋巴瘤：腹泻、腹痛、发热，体重下 降，乏力较明显，易发生肠梗阻，症状持续 恶化，可有浅表淋巴结和肺门淋巴结肿大以 及肝、脾明显肿大。X线及小肠镜检查有助于 鉴别。

Crohn病 【鉴别诊断】 5.阿米巴肠炎：又称阿米巴痢疾，粪便呈果酱 样，便常规寻找阿米巴原虫有助于诊断。

Crohn病 【鉴别诊断】 6.缺血性结肠炎：多见于老年人，起病急， 先有腹痛，继之腹泻便血，为血管供血障碍 所致。结肠镜及钡灌肠造影有助于诊断。

Crohn病 【治疗】 1.饮食：应进少渣、无刺激性、富于营养的食物。酒、茶、咖啡、冷食、蛋白质和调味剂等不宜食用。 2.心理治疗与教育：消除患者紧张、恐惧心理、提高患者健康的信念。 3.营养支持：提倡要素饮食，对重症患者可行全胃肠道外营养。

Crohn病 【治疗】 要素饮食（EN）是由单体物质组成，具有营 养全面、可直接吸收、残渣极少、无抗原性 等优点，缺点为口感差、渗透压高。

Crohn病 【治疗】 要素饮食治疗克罗恩病的机制 1.EN改变了肠道菌群,减少了饮食中抗原的摄取 2.通过减少饮食中的脂肪来减少肠道炎症介 质的合成; 3.为病变肠道提供重要的微量元素等。

Crohn病 【治疗】 4.益生原 益生原为益生菌(Probiotics)提供营养支持， 主要成分是不易消化的碳水化合物，如低聚 糖、菊粉，可选择性增强有益健康的结肠菌 群的生长和代谢。

Crohn病 【治疗】 4.益生原 克罗恩病患者肠道中存在细菌增生过长、菌 群失调,而实验动物模型也证实肠道菌群及其 产物如脂多糖(LPS)、肽聚多糖(PG-PS)等在 克罗恩病的发病中有重要作用。

Crohn病 【治疗】 4.益生原 益生菌通过竞争性排斥杂菌、免疫作用、诱 导黏膜层内T细胞凋亡等多种机制,对维持CD 缓解期起到协同作用

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （1）5-氨基水杨酸盐：即柳氮磺胺吡啶，此 药口服后通过细菌的偶氮基还原酶作用导致 活化的5-氨基水杨酸盐与携带的磺胺吡啶释 放。适用于轻度及中度Crohn病。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （1）5-氨基水杨酸盐 5-氨基水杨酸作用机理包括：①抑制白三烯 B4（一种有效的趋化性组分）合成；②抑制 白介素-1的产生；③抑制淋巴细胞的活性和 抗体分泌，抑制异常的免疫反应；④清除氧 自由基，减少其炎症损伤。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （1）5-氨基水杨酸盐 口服柳氮磺胺吡啶4g/d，待症状缓解后逐渐 减量，用药时间一般不应少于1～2年。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （1）5-氨基水杨酸盐 该药的副作用较大，有恶心、呕吐、头痛、 皮疹和发热等，柳氮磺胺吡啶的副作用由磺 胺吡啶所致，艾迪沙（美沙拉嗪）是单纯的 5-氨基水杨酸，因此副作用小。目前的观点 是终身服药维持。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （2）皮质类固醇：适用于中度和重度的 Crohn病，其机制是恢复T细胞功能，对趋化 性与吞噬性均有修复作用。中度患者泼泥松 40～60mg/d，重症患者60～100mg/d ,病情缓 解后逐渐减量，最后给予最低限度的维持剂 量。由于皮质醇的副作用较大，应尽量避免长 期使用。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （2）皮质类固醇 使用激素的指征：①病情危重，但无手术治 疗指征；②其他药物治疗效果不佳，但又无 手术治疗指征；③有全身并发症，如关节 炎、结节性红斑、色素膜炎等；④多次手 术，病情复杂和恶化，已不宜再行手术治疗。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （3）免疫抑制剂：6-巯基嘌呤（6-MP）和 硫唑嘌呤的成分一样，在Crohn病治疗中具有 一定作用，对于皮质类固醇依赖或耐受者， 可选用这些药物治疗。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （3）免疫抑制剂：一般用量50mg/d，2周增 加 25 mg/d, 直到100 mg/d，开始每周查血 相，1个月后每月查 1次血相 (个别情况例 外)。见效时间平均3个月，完全有效治疗时 间可达6～9个月；总的用药时间为4-5年，在 这期间激素逐渐减量，单用免疫抑制剂。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （3）免疫抑制剂：沙利度胺直接抑制单核细 胞生成TNF，而且通过多种细胞因子下调 TNF的产生。

Crohn病 【治疗】 5.药物治疗 （4）抗生素：对结肠型肛周型Crohn病有相 当疗效，甲硝唑广泛用于Crohn病的抗感染治 疗。

Crohn病 【治疗】 6.生物制剂 英夫利昔(infliximab,IFX) IFX是抗肿瘤坏因子抗 体，是第一个应用于尤其是CD治疗的抗体， 1998年被美国FDA批准应用重度炎症性肠疾病。 IFX 靶向性阻断TNF的细胞毒效应，IFX是人鼠 嵌合性单克隆抗体1,鼠源性成分占25%,通过与淋 巴细胞表面的TNF结导抗体依赖性细胞毒性作用 及淋巴细胞凋亡,发挥抗炎作用。

Crohn病 【治疗】 6.生物制剂 大量的循证医学证据显示，IFX可以诱导难治性 CD缓维持，控制CD患者肛周瘘管，IFX可以使 患者避免结肠切除，降低病死率。IFX5mg/Kg方 法：每周一次 ,0、2、6 周若无效则停用， 有效 则继续应用每 8 周1次 ，效果差增加到10 mg/kg 静脉点滴。

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