心房颤动使用抗凝治疗时如何 平衡抗栓效果和出血的风险

Patients with AF In China 8 million 房颤的流行病学 形势严峻一 5.5% ≥ 50 yrs, USA (CHS), single ECG ≥ 65 yrs, UK, single ECG ≥ 60 yrs, Netherlands, single ECG & medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG ≥ 55 yrs, Netherlands, single ECG ≥ 35 yrs, USA, medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG Review results ≥ 60 yrs, Australia, triennial survey ≥ 40 yrs, Japan, single ECG ≥ 60 yrs, Hong Kong, single ECG ≥ 35 yrs, main land, China, single ECG ≥ 35 yrs, Denmark, single ECG 25 - 64 yrs, west German, single ECG ≥ 15 yrs, India, single ECG 0.1% 5.1% 3.7% 3.0% 2.8% 2.4% 1.5% 1.3% 0.77% 0.60% 0.28% 5.4% 2000年胡大一 The prevalence of diagnosed AF in Chinese population is comparable with rates found in other primary care studies and emphases that the previously observed steady rise in the prevalence of diagnosed AF is continuing. Patients with AF In China 8 million

房颤的流行病学 美国发病人数（百万） FIGURE 1. Projected number of adults with atrial fibrillation in the United States between 1995 and 2050. Upper and lower curves represent the upper and lower scenarios based on sensitivity analyses. Reprinted with permission from JAMA. 2001;285:2370–2375. Copyright © 2001, American Medical Association. All rights reserved. JAMA.2001;285:2370–2375

房颤的流行病学 60岁后每10年增加1倍 60岁以下人群患病率不到1%，但在80岁以上人群中达10%以上 Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375

房颤和卒中有何关联？

房颤和卒中有何关联？ 未抗凝治疗的AF患者中每年卒中的发生率为5%；10-15%的缺血性卒中是由AF引起的 形势严峻二 未抗凝治疗的AF患者中每年卒中的发生率为5%；10-15%的缺血性卒中是由AF引起的 80岁以上的缺血性卒中患者中25%是由AF引起的 非瓣膜病房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无房颤患者的5.69倍 瓣膜病性房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无瓣膜病房颤患者的19倍 全球范围，每年多达300万人罹患房颤相关性 卒中 ----相当于每12秒就发生一例房颤相关性卒中

房颤与非房颤患者的脑卒中 房颤者 非房颤者 死亡率 25.0% 14.0% 急性期严重神经损害 73.3% 32.5% 6个月再发卒中 形势严峻三 房颤者 非房颤者 死亡率 25.0% 14.0% 急性期严重神经损害 73.3% 32.5% 6个月再发卒中 47.0% 20.0% 一年后严重神经功能障碍 30.0% 10.9%

抗凝的重要性 形势严峻四 FIGURE 4. Trends in warfarin use and stroke rates in atrial fibrillation patients in the General Medicare population. Reprinted with permission from Stroke. 2006;37:1969–1974. Stroke. 2006;37:1969–1974

华法林用药现状 形势严峻四 9.64% 2% 人群流调 住院病人

抗凝药物的种类 外源性通路 内源性通路 组织因子 IX IXa VIIa TFPI TFPI vWF +VIII X Xa X TFPI 维生素K拮抗剂 外源性通路 内源性通路 组织因子 间接凝血酶抑制剂 IX IXa VIIa TFPI TFPI vWF +VIII X Xa X ATⅢ Ⅱa Ⅸa Ⅹa Ⅺa Ⅻa Xａ抑制剂 TFPI 抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成AT Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与AT Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变，使AT Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT Ⅲ结合而被反复利用。AT Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。维生素Ｋ拮抗剂是通过抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ产生抗凝作用 Ⅹａ因子抑制剂通过直接抑制Ⅹａ因子 直接凝血酶抑制剂 II (凝血酶原) IIa (凝血酶) I (纤维蛋白原) 纤维蛋白 血栓 TFPI, tissue factor pathway inhibitor; vWF, von Willebrand factor

新型抗凝药物 TTP889 TF/VIIa APC sTM (ART-123) Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 口服直接Xa因子抑制剂 IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux 达比加群 APC sTM (ART-123) Bates Br J Haematol 2006

房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂

华法林的作用机理 抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR)

Relative Risk Reduction 华法林调整剂量与安慰剂比较 AFASAKI (1) SPAF (3) BAATAF(9) CAFA (14) SPINAF (13) EAFT (16) All Trials (n=6) 100% -50% 50% -100% Warfarin Better Warfarin Worse Relative Risk Reduction (95% CI) 69%

Warfarin Comparedwith Aspirin 华法林与阿斯匹林比较 Warfarin Comparedwith Aspirin 100% -50% 50% -100% Warfarin Better Warfarin Worse AFASAK I (1) AFASAK II (2) EAFT(9) PATAF (15) SPAF II (4) All Trials (n=5) Relative Risk Reduction (95% CI) 所有卒中事件：46% 缺血性卒中：52% 主要出血事件增加1.7倍 目前可获得的最高质量的有关口服抗凝剂效果的评价大概是患者-水平的荟萃分析37，包括AFASAK 1和2试验、EAFT、PATAF以及SPAF II和III试验。其结果显示与阿司匹林对比，使用VKA治疗降低所有中风事件的RRR值为46%（95%CI，29～57%），降低缺血性中风事件的RRR值为52%（95%CI，37～63%）（表6）；同时主要出血事件增加1.7倍（危险比95%CI，1.21～2.41）。也就是说与阿司匹林治疗相比，1000个接受剂量调整抗凝治疗的房颤患者中，一年能避免23个缺血性中风事件，同时新增9个严重出血。 15

出 血 各试验总计 出血率 华法林 1.3% 对照 0.3% >75岁 中出血率 (SPAF-II) 出血率 华法林 1.3% 对照 0.3% >75岁 中出血率 (SPAF-II) 年出血率 华法林 (INR2-4.5) 阿斯匹林(325mg/d) 严重出血 4.2% 1.6% 颅内出血 1.6% 0.8%

中国RCT研究中的出血事件 150-160mg INR 2.0-3.0 P<0.05 Event Rate (% ) 6.86% 2.44% 1.49% 0.89% 0.0% 0.0% 颅内出血 严重出血 严重 + 轻微出血

华法林抗凝的安全有效强度 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 前瞻、随机、对照研究，华法林平均剂量 3.19±0.69mg 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 血栓栓塞事件发生率 出血事件发生率 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 INR（凝血酶原国际标准化比值）

华发林抗凝治疗存在的问题 为Vit K拮抗剂，影响因素多，食物、药物及其他 治疗窗口窄（INR在2～3之间）：疗效与出血共存 频繁抽血监测，增加费用，依从性差 频繁剂量调整：个体代谢基因型不同，达标需要的剂量不同 半衰期长 由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者（52%）拒绝华法林抗凝治疗

加强房颤卒中预防教育 同一使命，百万患者 184个入围项目中，有12项是来自中国 提升房颤（AF）和卒中联系的公众知晓度的项目 一百万欧元的奖金 通过疾病宣教，在全球范围内预防一百万例房颤相关性卒中的发生 Jane Seymour

开展抗凝门诊 CoaguChek XS康固全凝血检测仪 采用一滴毛细血管血 1分钟得到PT/INR结果 更快速、更简便、更优质

患者自我检测和管理模式

低抗凝强度治疗的证据 日本房颤卒中二级预防试验 INR 1.5-2.1 明确的抗凝效果 Stroke 2000;31:817-21

低抗凝强度治疗的证据 中国人非瓣膜性房颤抗凝研究 阜外医院牵头、全国100多家医院参加 对于中国非瓣膜性房颤患者，华发林抗凝治疗（INR 1.6～2.5）是安全，有效的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林。 低抗凝强度（INR在1.6～2.0）的华发林治疗与标准抗凝强度（INR在2.1～2.5）治疗无差别，中国人可能通过低抗凝强度治疗达到预防血栓栓塞的目的，而且更容易调整INR在目标范围内，服药顺从性更好。 病例数有限，需要扩大样本量，开展进一步的临床试验以证实 。

华法林高敏患者的识别 INR的升高速度与患者对华法林的敏感程度有密切的关系。华法林3 mg/d口服，服用3次后行INR监测，若INR ≥ 2，可以认为其为高敏患者，此时宜根据INR值减少华法林的用量，并应增加INR监测密度，防止出血事件的发生。

老年人的抗凝治疗 老年人群中房颤导致脑卒中的发生率为15%，80岁以上25% Hylek等研究80岁以上应用华法林第1年严重出血率高达13.1% 年龄每增加10岁，华法林的需要量减少14%。国内有学者提出对＞75岁的老年人华法林的初始剂量建议从2mg/d开始，需更加密切观察INR水平，可选用较低的目标，INR为2.0（范围1.6～2.5）

脑卒中后的抗凝治疗 出血性脑卒中是再发颅内出血的强烈危险因素，不建议此类患者长期抗凝治疗。应权衡获益和出血的风险做出合适的选择。 缺血性卒中后近期发生血栓栓塞事件的机率相对较高，若未合并出血，建议缺血性卒中后2周再开始抗凝治疗。过早进行抗凝治疗，出血转化的风险增加。

合并血小板减少抗凝治疗 血小板低于50×103/ul是华法林应用的绝对禁忌症。血小板≥80×103/ul的患者可考虑小心使用华法林，并密切观察INR水平，使INR维持在2.0左右。血小板在低于80×103/ul而大于50×103/ul的情况，应注意患者肝、肾疾病及脑血管、外周血管的情况 老年人最好不使用华法林，年轻人可谨慎试用

华法林的药物相互作用 体内维生素K含量降低，本药作用增强 血小板抑制药可与本类药发生协同作用 增强抗凝作用的药物： 华法林的药物相互作用　 体内维生素K含量降低，本药作用增强 血小板抑制药可与本类药发生协同作用 增强抗凝作用的药物： 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁（提高血浆浓度） 水杨酸类、胺碘酮、甲硝唑、西米替丁等（抑制肝药酶） 氯喹诺酮类、头孢菌素类、强的松、维生素E（？） 减弱抗凝作用的药物：苯妥英钠（诱导肝药酶）；制酸药（抑酸吸收）；维生素K、口服避孕药、雌激素（促进凝血因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成）

快速基因分型指导华法林治疗（一） 一些对华法林不可预期的反应与病人肝脏细胞色素P450 2C9(CYP2C9)酶和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因的变化有关 VKORC1在其启动子区存在1639 G/A多态性，这个多态性位点与华法林应用剂量的个体差异有密切联系 多元线性回归模型显示CYP2C9,VKORC1的基因型，年龄和体重可以解析56%的华法林维持剂量的变异

快速基因分型指导华法林治疗（二） INR控制在2.0～3.0时，中国人华法林平均维持剂量3.3 mg/d，白人所需剂量6.1 mg/d，可能和中国人VKORC1-1639以AA型占多数有关，GG型少见。 VKORC1-1639 G→A变异使患者所需华法林用量显著减少，三种基因型校正的华法林剂量由高到低依次是GG型、AG型、AA型。 中国汉族人群GG型所需华法林平均用量为2.03 mg/INR，AA型为1.44 mg/INR。 如有遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果。 遗传因素是决定药物代谢和药物反应的重要因素，也是产生个体差异的原因之一。英国学者指出民族因素是影响华法林维持剂量的决定因素 美国FDA指南建议进行基因分型以指导华法林起始和维持治疗的最佳剂量 2007ACC年会上公布的研究采用了快速基因分型方法（同日，1小时出结果），满足了患者一次就诊即可获得基因分型结果，大大缩短了起始治疗即可找到最佳剂量的时间 但是目前指南还不推荐使用遗传药理学的方法确定华法林的初始剂量

房颤指南现状 2001年：ACC/AHA/ESC、中国 2006年：ACC/AHA/ESC、中国 最新：2010-8-29在ESC年会上，2010年ESC房颤指南发布，2010-12-20美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心律学会（ACCF/AHA/HRS）在循环杂志上发表2011年美国房颤指南

congestive heart failure 卒中危险分层 S (2分) prior stroke and TIA 既往卒中/TIA C (1分) congestive heart failure 心衰 CHARDS2评分 0分：ASA 81～325mg CHARDS2评分 1分：ASA 81～325mg或华法林 CHARDS2评分≥2分：华法林 CHADS２ D (1分) diabetes mellitus 糖尿病 2006AHA指南推荐了新的非瓣膜性房颤患者卒中一级预防风险评估方法-CHADS２评分（CHADS２为congestive heart failure（心衰），hypertension（高血压）, age>75yrs（年龄大于75yrs）,diabetes mellitus（糖尿病）, prior stroke and TIA（既往卒中/TIA）的缩写），前４个危险因素各１分，最后一个危险因素２分，并据此评分对抗栓药物的选择做出了推荐 H (1分) Hypertension 高血压 A (1分) age>75yrs 年龄大于75yrs 2006AHA指南

Hylek等研究表明CHADS2积分既是缺血性卒中的危险因素，还是抗凝治疗大出血的危险因素 不抗凝---1年卒中率（％） 抗凝---1年大出血率（％） New method of predicting stroke in heart patients St. Louis, June 13, 2001 — Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis have developed a formula to predict the risk of stroke in patients with an irregular heart rhythm called atrial fibrillation. “Our hope is that this new classification scheme will help physicians select the appropriate course of treatment for patients with atrial fibrillation,” says Brian F. Gage, M.D., who led the study. Gage is assistant professor of medicine at the School of Medicine and medical director of Barnes-Jewish Hospital’s blood thinner clinic. The results are published in the June 13 issue of the Journal of the American Medical Association. Patients with atrial fibrillation, an irregular, uncoordinated contraction of heart muscles, are estimated to have a fivefold increased risk of stroke. A blood thinner called warfarin sodium (sold as Coumadin® and others) often is used to reduce this risk, but the drug itself can cause hemorrhage and other side effects. It also is more expensive and more difficult to administer and monitor than the alternative treatment, aspirin. To help predict when the benefits of warfarin outweigh the risks, two earlier studies completed by two other research groups determined independent factors that significantly increase the risk of stroke. However, the studies reached somewhat different conclusions: The Atrial Fibrillation Investigators (AFI) found that stroke risk correlated with prior stroke, advanced age, hypertension and diabetes; the Stroke Prevention and Atrial Fibrillation (SPAF) team found that prior stroke, blood pressure, recent heart failure and the combination of being over 75 years old and female increased the risk of stroke. “The two predictor models were helpful, but discrepancies between them sometimes led to confusion,” says Gage. “We needed a simple, uniform system to help select warfarin for patients at moderate or high risk of stroke, while avoiding this potentially dangerous blood thinner in low-risk patients.” So Gage and colleagues combined the factors from both models and developed a points system called CHADS2, an acronym for the five factors: Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes and Stroke. Since both the AFI and SPAF found that a history of stroke is the best predictive factor, it was given a value of two points, delineated by the “2” at the end of the mnemonic. The other factors each are allocated one point. Patients therefore are assigned a score ranging from 0 to 6. In general, the researchers suggest prescribing warfarin to patients with a CHADS2 rating of one or greater, depending on the patient’s preferences and risk of hemorrhage. In collaboration with Peer Review Organizations representing seven states, the team obtained data from 1,733 Medicare beneficiaries aged 65 to 95 years. They followed each patient for an average of 1.2 years and assembled a National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). They then compared the predictive value of each of the three models — CHADS2, AFI and SPAF. The AFI and SPAF schemes both predicted stroke better than chance, but CHADS2 yielded significantly more accurate results than either of these models. In addition, the risk of stroke as estimated using CHADS2 ranges from less than two percent to roughly 18 percent. Both AFI and SPAF include only three categories — low, moderate and high risk — with stroke risk ranging from roughly one percent to ten percent. “Having a wider range of scores provides a more quantitative approach to predicting stroke, which is very helpful,” explains Gage. “For example, even for high-risk patients, it’s important to know how high their score is so that you can take extra precautions if necessary during future surgeries and other medical treatments.” Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke. Journal of the American Medical Association, 285(22), 2864-2870, June 13, 2001. Funding from the Agency for Healthcare Research and Quality supported this research. The full-time and volunteer faculty of Washington University School of Medicine are the physicians and surgeons of Barnes-Jewish and St. Louis Children's hospitals. The School of Medicine is one of the leading medical research, teaching and patient-care institutions in the nation. Through its affiliations with Barnes-Jewish and St. Louis Children's hospitals, the School of Medicine is linked to BJC Healthcare Validation of Clinical Classification Schemes for Predicting Stroke Results From the National Registry of Atrial Fibrillation Brian F. Gage, MD,MSc; Amy D. Waterman, PhD; William Shannon, PhD; Michael Boechler, PhD; Michael W. Rich, MD; Martha J. Radford, MD JAMA. 2001;285:2864-2870. Context  Patients who have atrial fibrillation (AF) have an increased risk of stroke, but their absolute rate of stroke depends on age and comorbid conditions. Objective  To assess the predictive value of classification schemes that estimate stroke risk in patients with AF. Design, Setting, and Patients  Two existing classification schemes were combined into a new stroke-risk scheme, the CHADS2 index, and all 3 classification schemes were validated. The CHADS2 was formed by assigning 1 point each for the presence of congestive heart failure, hypertension, age 75 years or older, and diabetes mellitus and by assigning 2 points for history of stroke or transient ischemic attack. Data from peer review organizations representing 7 states were used to assemble a National Registry of AF (NRAF) consisting of 1733 Medicare beneficiaries aged 65 to 95 years who had nonrheumatic AF and were not prescribed warfarin at hospital discharge. Main Outcome Measure  Hospitalization for ischemic stroke, determined by Medicare claims data. Results  During 2121 patient-years of follow-up, 94 patients were readmitted to the hospital for ischemic stroke (stroke rate, 4.4 per 100 patient-years). As indicated by a c statistic greater than 0.5, the 2 existing classification schemes predicted stroke better than chance: c of 0.68 (95% confidence interval [CI], 0.65-0.71) for the scheme developed by the Atrial Fibrillation Investigators (AFI) and c of 0.74 (95% CI, 0.71-0.76) for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) III scheme. However, with a c statistic of 0.82 (95% CI, 0.80-0.84), the CHADS2 index was the most accurate predictor of stroke. The stroke rate per 100 patient-years without antithrombotic therapy increased by a factor of 1.5 (95% CI, 1.3-1.7) for each 1-point increase in the CHADS2 score: 1.9 (95% CI, 1.2-3.0) for a score of 0; 2.8 (95% CI, 2.0-3.8) for 1; 4.0 (95% CI, 3.1-5.1) for 2; 5.9 (95% CI, 4.6-7.3) for 3; 8.5 (95% CI, 6.3-11.1) for 4; 12.5 (95% CI, 8.2-17.5) for 5; and 18.2 (95% CI, 10.5-27.4) for 6. Conclusion  The 2 existing classification schemes and especially a new stroke risk index, CHADS2, can quantify risk of stroke for patients who have AF and may aid in selection of antithrombotic therapy. CHADS 2 计分 Gage. JAMA 2001: 2864 Hylek. Circulation 2007:2689 Hylek等研究表明CHADS2积分既是缺血性卒中的危险因素，还是抗凝治疗大出血的危险因素 35

2010年《ESC心房颤动治疗指南》 血栓风险评分更新-CHA2DS2VASC 危险因素 2006 ACC/AHA/ESC 2010 ESC 房颤指南 CHADS2积分 CHA2DS2VASC 积分 慢性心衰/左心功能障（C） 1 高血压（H） 年龄≥75岁（A） 2 糖尿病（D） 卒中/TIA/血栓栓塞病（S） 血管疾病（V） 年龄65～74岁（A） 性别（女性）（SC） 最高积分 6 9 血管疾病（既往MI、外周动脉疾病、 主动脉斑块）

2010年《ESC心房颤动治疗指南》 抗凝治疗“新”策略 危险因素 CHADS2-VASc 抗栓建议 1个主要危险因素或≥2个非主要危险因素 ≥2 OAC 1个非主要危险因素 1 OAC 或者阿司匹林75-325mg；首选OAC 无危险因素 阿司匹林75-325mg/d或不需抗栓治疗； 首选后者 采用新评分标准致抗凝适应症扩大约50% 采用CHADS2评分标准约60～70%AF患者需抗凝 采用CHA2DS2VASC评分标准约90～95%AF患者需抗凝 OAC: 口服抗凝药

抗凝治疗出血风险评估—HAS-BLED -2010年《ESC心房颤动治疗指南》 积分≥3分时提示“高危” VKA或ASA抗凝治疗应谨慎 HAS-BLED评分≥3分时，则为出血高危组，对于这类患者，无论在使用维生素K拮抗剂或阿司匹林时，都需谨慎。

房颤患者出血风险评估 H“高血压”被定义为收缩压>160 mm Hg。 A“肾功能异常”被定义为存在长期透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L A“肝功能异常”被定义为慢性肝病（例如肝硬化）或显著肝紊乱的生化证据（例如胆红素高于正常上限的2倍，联合谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）。 B“出血”指既往出血史和（或）出血易感性，例如出血体质、贫血 L“INRs易变”指INRs不稳定/高或者达到治疗范围内的时间有限（例如<60%）。 D药物/酒精应用指同时应用的药物，如抗血小板药物、非甾体类抗炎药物或酗酒等。

房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂

复合抗血小板药物？ ACTIVE-W试验 6706 例至少有一项卒中危险因素的房颤患者 阿司匹林＋氯吡格雷 VS 华法林（INR2-3） 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） 双重抗血小板组：5.6%/年 华法林组： 3.9%/年 两组大出血发生率相同 平均随访1.28年，因有明确的证据显示，口服抗凝治疗较双重抗血小板治疗有优势，提前中止试验 在预防脑卒中高危的AF患者发生血管事件方面,口服抗凝药优于双重抗血小板治疗。 对于不适合或不愿意服用华法林的患者,ACTIVE-A 研究结果发现与单用阿司匹林相比双重抗血小板治疗可明显降低卒中风险,但大出血风险增加 复合抗血小板药

ACTIVE-A 研究对现有指南推荐的影响 美国2010房颤指南：对于不能口服OAC的患者，推荐单独使用ASA（Ⅰ级推荐，A级证据） 联合使用氯吡格雷和ASA所带来的出血风险与华法林相同，因此不推荐用于对华法林有出血禁忌症的患者（III级推荐，B级证据） 我们观点：对于华法林不依从的患者，在充分考虑栓塞风险（如：高CHADS2评分）基础上，在患者充分知情同意条件下，可考虑双抗代替ASA单用。但应注意尽量采取减少严重出血风险的措施（如：加用厄贝沙坦）保护胃粘膜药物等 低危（一级预防）：ASA 高危（部分一级及二级预防人群） - OAC，INR 2-3 - 不建议ASA+氯吡格雷代替OAC（ACTIVE-W） - 不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA 不会改变

房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂

房颤脑卒中预防试验（SPAFⅢ）* INR 事件发生率** 低剂量华法林 +阿斯匹林 1.2—1.3 平均1.3 7.9%/年 调整剂量华法林 2.4 1.9%/年 在SPAF III高风险试验22中，入选房颤患者至少包括4条血栓危险因素中的一条（近期充血性心力衰竭或低心脏功能LVEF<25%、既往血栓栓塞史、入选时血压>160mmHg、或者>75岁女性），被随机分为低强度固定剂量华法令（INR1.2～1.5，华法令≤3mg）联合阿司匹林（325mg/d）治疗组和剂量调整的华法令（INR靶目标2.0～3.0）治疗组。 P<0.001 *1044例非瓣膜性房颤 **指缺血性脑卒中和系统栓塞的发生率 44

联合应用单一抗血小板药+抗 凝药增加出血并发症 抗血小板药物＋华法林预防房颤卒中 　 FFAACS试验（随机双盲安慰剂对照） 入选：有卒中史、>65岁的房颤患者，n=157 法国49个医学中心 ，平均随访0.84年（提前结束） 华法林（INR2.0～2.6）＋安慰剂 VS. 华法林＋ 阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率： 华法林＋阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 联合应用单一抗血小板药+抗 凝药增加出血并发症 华法林和阿司匹林合用

房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂

房颤患者卒中急性期抗凝 IST对伴有房颤的卒中患者亚组分析进行了研究,虽然应用肝素者14天内复发缺血性和不知类型卒中的危险有下降趋势,但6个月时的预后没有显著差异,且14天内发生症状性颅内出血的危险显著高于未应用肝素组。 TOAST研究的心源性卒中亚型:应用低分子量肝素类似物(ORG-10172)组和安慰剂组患者获得良好和非常好结局的比例没有显著差异。 HAEST研究:对449例发病后2天内存在房颤的急性(≤30 h)缺血性卒中患者分别给予肝素和阿司匹林治疗,结果发现发病14天内缺血性卒中的复发危险在两组间无显著差异。 对房颤相关的缺血性脑卒中患者 在急性期应用抗凝治疗弊大于利

房颤患者卒中急性期抗凝 世界各国的指南均不推荐在缺血性卒中急性期使用抗凝药物 2008年欧洲卒中组织（ESO）的《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》指出，不建议急性缺血性卒中患者早期应用UFH、LMWH或类肝素。 2007年美国心脏协会/美国卒中学会成人缺血性卒中早期治疗指南指出：①不建议急性期应用抗凝药物来预防卒中早期复发或改善神经功能和预后；②考虑到严重的颅内出血并发症，中重度卒中患者不建议紧急抗凝治疗；③不建议静脉rtPA治疗24小时内开始抗凝治疗。 2008年美国胸科医师学会的缺血性卒中的抗栓及溶栓治疗指南指出，对于急性缺血性卒中患者，反对经静脉或皮下使用足量抗凝药或LMWH或类肝素。 中国缺血性卒中指南2010推荐意见:(1)对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗( Ⅰ级推荐，A级证据) (2)关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(Ⅳ级推荐，D级证据) (3)特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂(Ⅰ级推荐，B级证据)

房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂

达比加群酯：RE-LY 研究 R 勃林格殷格翰 非瓣膜性房颤 （至少一项卒中危险因素） 44个国家 951个中心 主要目标：不劣于华法林 (INR 2.0-3.0) N=6000 达比加群 110 mg b.i.d. 150 mg b.i.d. 44个国家 951个中心 R 主要目标：不劣于华法林 平均随访2年（1-3年） 主要终点：卒中+外周栓塞

达比加群：RE-LY 研究结论 达比加群110mg与华法林相比卒中和全身性 栓塞发生率相似，但大出血发生率较低 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

2010年ESC房颤指南推荐 2010.10.19 FDA：批准高剂量（150mg）达比加群用于降低非瓣膜性房颤（AF）患者的卒中或全身性栓塞风险，而非低剂量110mg RE-LY研究的第一作者不同意FDA的这种观点，他认为FDA应该批准110mg剂量 美国ACCF/AHA房颤管理指南2011更新---达比加群可用于AF患者的抗凝替代治疗

房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂

阿哌沙班（Apixaban ） 百时美施贵宝和辉瑞公司 （艾吡沙班） AVERROSE研究：不能或不愿意服用华法令的房颤患者中阿哌沙班预防血栓事件优于阿斯匹林（阿哌沙班5mg Bid） 与华法林对照的房颤临床试验2011年底或2012年才能揭晓 特点 阿哌沙班 分子量 460 靶点 Factor Xa 前体药 No CYP450 代谢 极少 Tmax (h) 3 半衰期 (h) 9- 14 胆道分泌 (%) 75 肾脏分泌 (%) 25

阿哌沙班（Apixaban） 结论：对于有卒中或体循环栓塞风险且不适合VKA治疗的房颤患者，应用apixaban治疗可显著降低卒中或体循环栓塞风险57%，且并不显著增加严重出血和脑出血风险。显而易见，对于该类患者，apixaban预防脑卒中显著优于阿司匹林。 2011年2月美国国际卒中大会（ISC）上公布了AVERROES研究结果。

心房颤动使用抗凝治疗小结 华法林至今仍是房颤患者卒中二级预防的基石 优化华法林抗凝治疗 新的抗凝药物不断涌现，无需调整剂量，无需监测，可能替代华法林，但--还有很长的路。达比加群可能成为AF抗凝的明日之星

未来的方向 优化华法林抗凝使用 更方便、快速、经济的INR监测方法--- CoaguChek XS PT/INR 凝血分析仪 根据基因型选择初始剂量 评估出血风险，谨慎应用 适合中国人的抗凝强度（合理的INR值）

谢谢