新型抗凝药物研究展望 北京大学人民医院 李玉珍

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。 在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。 国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。

VTE发生的危险因素 高凝状态 血管壁损伤 循环淤滞 恶性肿瘤 妊娠和围产期 雌激素治疗 创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病 肾病综合征 脓毒血症 易栓症 血管壁损伤 循环淤滞 创伤或手术 静脉穿刺术 化学刺激 心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术 动脉粥样硬化症 留置导管 房颤 左心室功能障碍 活动受限或瘫痪 静脉机能不全或静脉曲张 肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞 维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用

骨科大手术成人患者中VTE的发生率 手术操作破坏血管壁 手术造成血流阻断 术后限制活动引起患者静脉血流淤滞 大面积损伤造成凝血系统应激性改变

各种凝血因子的生理作用及病理表现 凝血因子 同义名称 生理作用 病理表现 Ⅰ 纤维蛋白原 血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白 严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少 Ⅱ 凝血酶原 在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶 严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长 Ⅲ 组织因子；组织凝血活素 只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物 Ⅳ 钙离子 参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白 血液浓度降低后，凝血时间延长 Ⅴ 易变因子；血浆加速球蛋白 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成 缺乏时引起类血友病甲（副血友病） Ⅵ 血清加速球蛋白 因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子Ⅴ Ⅶ 前转变素 参与外源性凝血酶原激活物的形成 缺乏时引起类血友病乙 Ⅷ 抗血友病球蛋白 参与内源性凝血酶原激活物的形成 缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病 Ⅸ 血浆凝血活素成分 同上 缺乏时患血友病乙 Ⅹ 斯多特－拍劳因子 Ⅺ 血浆凝血活素前质 参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ 缺乏时患血友病丙 Ⅻ 接触因子 血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物 缺乏时凝血时间延长 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成

肝素对凝血因子的抑制作用 内在凝血途径 外在凝血途径 Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa Ⅲ Ⅸ Ⅸa Ⅶa Ⅶ Ca2+ Ⅷ Ⅹ Ⅹa Ⅴ Ca2+ (凝血酶原) (凝血酶) 纤维蛋白原 纤维蛋白 外在凝血途径

抗凝物质 蛋白质C (Protein C ,抗凝蛋白C) 抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ） ATⅢ 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝

抗凝药物的发展简史 现在 2000s 1990s 1980s 1940s 1930s 直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射 1980s LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射 1940s VKAs: 多个作用靶点，口服 从20世纪30年代普通肝素的发明以来，抗凝药物已经经历近80年的发展。其研发开始朝向口服、特异性和直接作用的方向发展，因为这些特点可以降低副反应的发生和拥有较宽的治疗窗。 口服直接Xa因子抑制剂即为整个发展方向中的一部分，因为这类抗凝剂直接、特异性地抑制Xa因子。 Anticoagulant agents have evolved over the last 80 years. Drugs are being aimed at more specific targets in the coagulation pathway. The goal has been to develop agents that are able to target factors and enzymes involved in coagulation more directly, ideally producing fewer triggers of the feedback loop. 1930s 普通肝素: 多个作用靶点，注射 有效、安全、方便 DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制剂） Alban. Eur J Clin Invest 2005

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) 30年代普通肝素进入临床应用 2008 2004 2002 1990s 1980s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 静脉间接 Xa抑制剂 1940s 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)

普通肝素抗凝机制 XIIa VIIa XIa IXa Xa IIa 内源性凝血途径 外源性凝血途径 组织因子 肝素 抗凝血酶III 纤维蛋白原 纤维蛋白 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426

普通肝素并非临床的最佳选择 普通肝素起效很快，但是需要注射或输注；个体差异大，治疗窗窄，有发生肝素诱导的血小板减少的风险（发生率约为3％），并需要进行血小板监测。长期应用还有导致骨质疏松的风险。 Although UFH has many side effects, it is still considered to have an acceptable safety and efficacy balance, as reflected by its recommended use in practice guidelines.1 Heparin is indicated for the treatment of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, unstable angina pectoris, and acute peripheral arterial occlusion.2 REFERENCES 1. Geerts WH, et al. Chest. 2004;126(3 Suppl):338S-400S. 2. Heparin sodium 1,000 I.U./mL Solution for injection or concentrate for solution for infusion, SPC from the eMC. http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/displayDocPrinterFriendly.asp?documentid=9793. Accessed 15 January, 2008. 11 11

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) 40年代华法林进入临床 2008 2004 2002 1990s 1980s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 静脉间接 Xa抑制剂 1940s 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)

华法林并非临床的最佳选择 华法林最大的优点是能口服；当INR调到规定范围时，能产生较好的疗效；且无肝素诱导的血小板减少症风险；但是华法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素来进行过渡治疗，治疗窗窄，需要进行常规的凝血功能功能监测，与食物、药物之间的相互作用多。

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) 80年代低分子肝素进入临床 2008 2004 2002 1990s 1980s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 静脉间接 Xa抑制剂 1940s 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)

低分子肝素抗凝机制 XIIa VIIa XIa IXa Xa IIa 内源性凝血途径 外源性凝血途径 组织因子 肝素/LMWH 抗凝血酶III Xa 低分子肝素是普通肝素通过化学或酶解聚反应得到的。其抗凝机制与低分子肝素一样。 肝素类抗凝药物主要就是通过强化抗凝血酶Ⅲ的作用来达到抗凝效果的，它们与凝血酶Ⅲ结合使其结构改变，从而使抗凝血酶Ⅲ灭活凝血因子的速度明显增加，戊糖的作用也是如此。 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426

低分子肝素抗凝机制 普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000d 肝素对IIa 因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和IIa 因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18 个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝素平均分子量15000道尔顿，绝大多数分子在5400道尔顿以上，具有相似的抗10a与2a活性；低分子肝素则要以5400以上的分子片段所占比例大小来衡量其抗2a活性，一般情况下其抗10a：抗2a活性约2-4：1；戊糖即磺达肝睽钠的分子量只有1700道尔顿左右，只有抗10a活性没有抗2a活性； ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175

低分子肝素并非临床的最佳选择 临床急需新型、口服抗凝药物… 低分子肝素虽然在肝素的基础上有了很大改进，但依然存在肝素诱导的血小板减少症，长期应用依然有导致骨质疏松的风险，而且需要根据公斤体重给药。 临床急需新型、口服抗凝药物… 17 17

新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足… 理想抗凝药物的特点 口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小 新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…

新型抗凝药物的研发 XIIa VIIa XIa IXa Xa IIa 内源性凝血途径 外源性凝血途径 组织因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426

McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57 Xa因子－理想的作用靶点 Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。 一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。 Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。 Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。 20 40 60 80 100 120 50 150 200 250 凝固时间 (s) 凝血酶 Xa因子 酶稀释（Enzyme dilution） 凝血酶仅仅是在比较窄的浓度范围内激活凝血；而Xa因子会在比较宽的浓度范围内去激活凝血。直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子抑制剂的量效关系曲线可由图来反映。模拟试验证明直接凝血酶抑制剂的治疗窗窄。这表明与直接凝血酶抑制剂相比，直接Xa抑制剂更易控制在合适的剂量范围内。 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57 Esmon, ISTH 2005

80年代磺达肝癸钠发现 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) 2002年磺达肝癸钠进入临床 磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂 2008 2004 2002 1990s 1980s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 静脉间接 Xa抑制剂 1940s 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)

磺达肝癸钠抗凝机制 XIIa VIIa XIa IXa Xa IIa 内源性凝血途径 外源性凝血途径 组织因子 戊糖 抗凝血酶III 纤维蛋白原 纤维蛋白 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426

磺达肝癸钠作用机制示意图 普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 平均分子量4000-5000d 蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为10a因子，黄色多边形是2a因子； 肝素对2a 因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和2a 因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18 个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝素平均分子量15000道尔顿，绝大多数分子在5400道尔顿以上，具有相似的抗10a与2a活性；低分子肝素则要以5400以上的分子片段所占比例大小来衡量其抗2a活性，一般情况下其抗10a：抗2a活性约2-4：1；戊糖即磺达肝睽钠的分子量只有1700道尔顿左右，只有抗10a活性没有抗2a活性； 戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性 ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175

磺达肝癸钠 借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 －只抑制游离的Xa因子 皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2–4.9% vs. 3–5.3%) 无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比： 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008) 1.Arixtra®. Summary of product characteristics 2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840. 3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) 2004年希美加群进入临床 2006年因为肝脏毒性而撤市 2008 2004 2002 1990s 1980s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 静脉间接 Xa抑制剂 1940s 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)

2008年达比加群 — 直接IIa抑制剂 TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va Xa II IIa 2008年第二个口服凝血酶抑制剂问世 组织因子途径抑制剂（TFPI）： There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 II IIa 达比加群Dabigatran 纤维蛋白原 纤维蛋白

达比加群与依诺肝素相比 预防VTE的疗效及安全性均相似 达比加群III期临床试验的汇集分析 RE-MODEL: 全膝关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 RE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE: 全髋关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 依诺肝素方案 达比加群 (220 mg) 相对危险度,* (95% CI) 总VTE , % 20.3 21.3 1.05 (0.87−1.26) 重大VTE, % 3.3 3.0 0.94 (0.61−1.44) 大出血, % 1.4 0.94 (0.51−1.75) Wolowacz et al. performed a meta-analysis of efficacy and safety data for the recommended dose of dabigatran etexilate (220 mg o.d.) for VTE prophylaxis after total knee arthroplasty (TKA) and total hip arthroplasty (THA). Analyses were performed combining RE-MODEL and RE-NOVATE, which compared dabigatran etexilate with enoxaparin 40 mg o.d. after TKA and THA, respectively, and also including RE-MOBILIZE, which compared dabigatran etexilate with enoxaparin 30 mg b.i.d. in patients undergoing TKA. The primary end-point for all three trials was total VTE and all-cause mortality, defined as the composite of total VTE events (venographic or symptomatic DVT) or symptomatic PE and all-cause mortality during treatment. A secondary end-point, major VTE and VTE-related mortality, was also reported which excluded distal DVT events and deaths for which VTE could be ruled out. The primary safety outcome was bleeding events, categorized as major, clinically relevant, or minor events Major bleeding included the four following categories: fatal bleeding; bleeding that was retroperitoneal, intracranial, intraspinal, or involved any other critical organ; bleeding leading to re-operation; and overt bleeding with a bleeding index of 2 or more. The bleeding index was calculated as the number of units of packed red blood cells or whole blood transfused plus pre-bleeding minus post-bleeding haemoglobin values in g/dL. Reference Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85. *Random effects analysis Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) 2008年利伐沙班进入临床 2008 2004 2002 1990s 1980s 口服直接 凝血酶抑制剂 口服直接 Xa抑制剂 静脉间接 Xa抑制剂 1940s 静脉直接 凝血酶抑制剂 1930s 低分子肝素 华法林 普通肝素 Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Protein C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)

利伐沙班—直接Xa因子抑制剂 TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va 利伐沙班 Rivaroxaban Xa II IIa There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 II IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白

利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂 人Xa因子与利伐沙班的复合物 商品名：拜瑞妥（Xarelto®) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程 利伐沙班直接结合到人Xa因子。片子中的图是利伐沙班与人Xa因子结合的X－射线单晶衍射图。 黑框部分代表的是利伐沙班与人Xa因子中的GLY219的结合点（O和N），两者之间以氢键结合（请见下一张幻灯片）。在这两个氢键的支持下，利伐沙班的噁唑烷酮母核提供了结合Xa因子所必需的L－构型。它作为一个中心模板，使吗啉酮基能直接能结合到S4上，氯噻吩基结合到S1上。噁唑烷酮的母核就是活性部位。 Rivaroxaban (formerly BAY-59-3979) directly binds to human Factor Xa, as demonstrated in this slide of the X-ray crystal structure of rivaroxaban in complex with human Factor Xa. 。（S)-Supported by two hydrogen bonds, the (S)-oxazolidinone core of rivaroxaban provides the L-shape needed for binding to Factor Xa. It serves as a central template for directing the substituents into the S1 and S4 subsites. Binding is specific and competitive. References Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8. Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21. 噁唑烷酮 (母核） 5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺 Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.

结构5为利伐沙班化学结构 The X-ray crystal structure of 5 in human FXa clarified the binding mode and the stringent requirements for high affinity. Supported by two hydrogen bonds to Gly219, the oxazolidinone ring serves as a central core for directing the morpholinone residue into the S4 pocket and the chlorothiophene moiety into the S1 pocket

利伐沙班具有可预测的药代动力学性质 生物利用度高 (10mg，接近100%) 快速起效（给药后2－4小时血药浓度达峰值） 平均终末半衰期 7－11小时（≥60岁老年人：11－13小时） 与药物之间相互作用小 双通道排泄 1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及P－gp的底物） 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物 不受食物影响 无需凝血功能监测 利伐沙班原型是唯一的活性药物，其代谢物无活性。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。 Rivaroxaban has a rapid onset of action, and high oral bioavailability; Cmax occurs in less than 4 hours, with no evidence of substantial accumulation1 The half-life of rivaroxaban is 7–11 hours2 Rivaroxaban has a low propensity for drug–drug interactions with commonly used concomitant medications3-6 Food restrictions are not necessary7 Rivaroxaban is given with or without food in the phase III VTE prevention studies Rivaroxaban is excreted by a dual mode of elimination in which 1/3 of active drug is excreted unchanged by the kidneys, and 2/3 is metabolized by the liver to inactive metabolites8 Kubitza D et al. Safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59­7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880 Bayer HealthCare AG. Rivaroxaban. Summary of Product Characteristics; 2008. Kubitza D et al. Naproxen has no relevant effect on the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 - an oral, direct Factor Xa inhibitor. Blood 2005;106:Abstract 1873 Kubitza D et al. Aspirin has no effect on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59-7939 - an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl 1):P1105 Kubitza D et al. No interaction between the novel, oral direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin. J Thromb Haemost 2006;46:Abstract 11 Kubitza D et al. Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, three-way crossover study to investigate the influence of multiple doses of 20 mg atorvastatin once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg of BAY 59-7939 and vice versa in healthy male subjects. Bayer study report (12359); 2007 Kubitza D et al. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct Factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2006;46:549–558 Weinz C et al. Metabolism and distribution of [14C]BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor. Drug Metab Rev 2004;36(Suppl. 1):Abstract 196 NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004

利伐沙班具有可预测的药效学性质 （I、II期临床研究） 利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生 利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生 健康人群 (I期) 骨科大手术患者（ II期） 60 50 观察值 模型预测值 50 40 40 30 凝血酶原时间 (s) 凝血酶原时间 (s) 30 20 Rivaroxaban inhibited FXa activity dose-dependently after multiple dosing in healthy male subjects. As a consequence of inhibiting FXa activity, rivaroxaban prolongs prothrombin time dose dependently, and ultimately inhibits thrombin generation1,2 Rivaroxaban inhibited the time to thrombin generation, peak thrombin generation and total amount of thrombin generated2 There were close correlations between pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters1,2 After single doses of rivaroxaban, inhibition of FXa activity (r=0.949), prolongation of prothrombin time (r=0.935) and inhibition of thrombin generation were still observed 24 hours after dosing [30 mg dose], suggesting that once-daily dosing is feasible1,2 Rivaroxaban plasma concentrations correlated closely with prothrombin time (only with Neoplastin® as thromboplastin) in both phase I studies in healthy subjects,1 and in patients undergoing either total hip or knee replacement in phase II studies3 Kubitza D et al. Safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59­7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880 Graff J et al. Effects of the oral, direct Factor Xa-inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939) on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity J Clin Pharmacol 2007;47: 1398-1407 Mueck W et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa inhibitor – in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203–216 20 10 10 100 200 300 400 500 600 100 200 300 400 500 600 700 800 利伐沙班血药浓度(µg/l) 利伐沙班血药浓度 (µg/l) 在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的 Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008

利伐沙班可以固定剂量给药 基于I、II期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量： 年龄( 研究范围：18–94 岁) 性别 体重 (研究范围 ：37–173 kg ) 轻－中度肾功能损害 (50–80 ml/min, 轻度损害; 30–49 ml/min, 中度损害) 轻度肝损 (Child–Pugh A) Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; Blood 2006; Halabi et al. Blood 2006; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008

利伐沙班能否与其他药物联用？ 拜瑞妥与下列药物联用，无有临床意义的相互作用： 乙酰水杨酸（500mg） 萘普生（500mg） 下列药物全身应用时，不推荐同时给予利伐沙班： 吡咯类抗真菌药 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑 HIV蛋白酶抑制剂 拜瑞妥可与氟康唑谨慎地合并使用 拜瑞妥与下列药物联用，无有临床意义的相互作用： 乙酰水杨酸（500mg） 萘普生（500mg） 依诺肝素（40mg,单次） 地高辛 雷尼替丁 阿托伐他丁 氯吡格雷（300 mg负荷剂量，随后75 mg维持剂量） 克拉霉素（500mg, bid) 红霉素（500mg, tid) 乙酰水杨酸 ( Acetylsalicylic acid ，ASA) 与单独使用利伐沙班相比，联用利伐沙班 和ASA时，出血时间会轻度延长1 ASA对血小板凝集的抑制作用不会因联用利伐沙班而增加。 因为对血小板凝集无影响，出血时间延长并不意味着出血的危险增加。2 利伐沙班用于治疗深静脉血栓形成（DVT）的II期研究中，允许患者接受500mg／天的ASA。3 萘普生 与同ASA联用一样，也存在着出血时间延长，但是它对血小板聚集没有影响。4 在对利伐沙班用于预防骨科大手术后静脉血栓栓塞（VTE）的II期临床研究中，在每日服用利伐沙班20 mg的基础上联合使用NSAIDs，不增加出血危险。5，6 依诺肝素 利伐沙班与依诺肝素联用可增加对 Xa 因子的抑制作用，但并非协同作用，因此不具有临床意义。7 地高辛 未发现利伐沙班与地高辛之间有药物-药物相互作用。8 氯吡格雷 当与利伐沙班联用时，氯吡格雷并不影响利伐沙班的药代动力学特性，也没有影响利伐沙班对Xa因子和凝血酶原时间的作用。利伐沙班与氯吡格雷联用时，也不会影响氯吡格雷对血小板凝聚的抑制作用。9 三联疗法（乙酰水杨酸+氯吡格雷+利伐沙班）已获准进行II期的ATLAS研究。 红霉素和克拉霉素 作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P－gp抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。 中度抑制CYP3A4和P－gp的红霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。 目前尚没有与头孢类、环孢A之间的相互作用的研究。葡萄柚汁能抑制CYP3A4酶，虽然没有相关的研究，但服用利伐沙班期间最好不要同时饮用。 Kubitza D et al. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban—an oral, direct Factor Xa inhibitor—are not affected by aspirin. J Clin Pharmacol 2006;46:981–990 Surgicutt device manufacturer’s instructions, ITC, 2005 Agnelli G et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation 2007;116(2):180–187 Kubitza D et al. Rivaroxaban (BAY 59‑7939) – an oral, direct Factor Xa inhibitor – has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–474 Turpie AG et al. BAY 59-7939: an oral, direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005;3:2479–2486 Eriksson BI et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006;4:121–128 Kubitza D et al. Effect of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1704 Kubitza D et al. No interaction between the novel, oral, direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin. J Clin Pharmacol 2006;46:702(Abstract 11) Kubitza D et al. Co-administration of rivaroxaban – a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor – and clopidogrel in healthy subjects. Eur Heart J 2007; 28(Suppl.1):189(Abstract P1272) 利伐沙班产品说明书

利伐沙班RECORD III期系列临床研究 全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防 全球12,734名患者，将利伐沙班10 mg每日一次与依诺肝素进行了比较 双盲双模拟，平行对照设计 延长疗程方案 延长疗程vs短期疗程方案 欧洲方案 北美方案 全髋关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依诺肝素 40 mg 每日一次 5 周 全膝关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天 vs 依诺肝素 40 mg每日一次 10–14 天 全膝关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天 vs 依诺肝素 30 mg 每日两次 10–14 天 4 全髋关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依诺肝素 40 mg每日一次 10–14 天，随后给予安慰剂 与现有抗凝药相比，拜瑞妥存在诸多优势，临床使用简单方便，院内院外使用都不受限制。那么，关于拜瑞妥的临床疗效和安全性如何呢？ RECORD研究是一项包含四项临床试验，有12,500多例患者参与，比较每日一次口服拜瑞妥10mg片剂与依诺肝素皮下注射预防择期髋或膝关节置换术后VTE的疗效和安全性的全球性系列研究。中国分别有325例全髋置换的患者参与了RECORD2研究；161例全膝置换术的患者参加了RECORD3研究。 主要疗效终点：总VTE，由所有DVT，非致死性肺栓塞和全因死亡构成的复合终点 次要疗效终点：重大VTE，由近端DVT、PE以及VTE相关的死亡构成的复合终点 DVT（所有近端DVT和远端DVT） 症状性VTE 主要安全性终点：大出血事件（服药第一天至最后一剂给药后两天内） 其他安全性终点：治疗期间的所有出血事件 非大出血事件 出血性伤口并发症 心血管不良事件 肝酶异常 RECORD 1,2: 比较口服利伐沙班10mg，每日一次与皮下注射依诺肝素40mg,每日一次预防全髋关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效和安全性。 RECORD 1中两给药组疗程均为31-39天， RECORD 2中利伐沙班组为31-39天，依诺肝素组为10-14天，随后再用安慰剂至39天。 RECORD 3,4:比较口服利伐沙班10mg，每日一次与皮下注射依诺肝素（RECORD 3: 欧洲方案，依诺肝素 40mg,每日一次；RECORD 4:北美方案 ，依诺肝素 30mg，一日两次）预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效与安全性。两项试验疗程均为10-14天。 RECORD1和RECORD 3的研究结果于2008年6月发表在《新英格兰医学杂志》上，RECORD 2的研究结果于2008年6月同时发表在《柳叶刀》杂志上，RECORD 4的试验结果也在2009年5月发表在《柳叶刀》杂志上。 n = 4541 n = 2509 n = 2531 n = 3149 2008年6月 2008年6月 2008年6月 2009年5月 主要疗效终点 – 复合终点： 所有DVT (近端和/或远端） 非致死性PE 全因死亡 安全性终点： 大出血 临床相关的非大出血

显著 优于 研究结果 预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE） 的疗效： 直接Xa因子 抑制剂 低分子肝素 （利伐沙班） （依诺肝素） 显著 优于 与依诺肝素相比: 全髋关节置换术 RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降70％（P<0.001)1 RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降79％（P<0.0001)2 全膝关节置换术 RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降49％ （P<0.001)3 RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险度下降31.4％（P=0.012)4 RECORD 1，2，3，4得出了一致的结果：利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效显著优于依诺肝素。 RECORD 1研究：研究对象：全髋关节置换术患者；治疗方案：利伐沙班 10mg 一天一次 5周 VS. 依诺肝素 40mg 一天一次 5周 （n=4541) 结果：所有VTE: 依诺肝素 3.7% vs. 利伐沙班 1.1% (P<0.001,相对危险度下降 70％） 重大VTE：依诺肝素2.0% vs. 利伐沙班 0.2% (p<0.001,相对危险度下降 88％） 症状性VTE：依诺肝素0.5% vs. 利伐沙班 0.3% (p=0.22） 大出血事件发生率：依诺肝素 0.1% vs. 利伐沙班 0.3% (p=0.18） RECORD 2：研究对象：全髋关节置换术患者；治疗方案：利伐沙班 10mg 一天一次 5周 VS. 依诺肝素 40mg 一天一次 2周+安慰剂 (n=2509) 结果：所有VTE: 依诺肝素 9.3% vs. 利伐沙班 2.0% (P<0.0001,相对危险度下降 79％） 重大VTE：依诺肝素5.1% vs. 利伐沙班 0.6% (p<0.0001,相对危险度下降 88％） 症状性VTE：依诺肝素1.2% vs. 利伐沙班 0.2% (p=0.004,相对危险度下降80％） 大出血事件发生率：依诺肝素 <0.1% vs. 利伐沙班 <0.1% RECORD 3:研究对象：全膝关节置换术患者；治疗方案：利伐沙班 10mg 一天一次 2周 VS. 依诺肝素 40mg 一天一次 2周（欧洲方案） (n=2531) 结果：所有VTE: 依诺肝素 18.9% vs. 利伐沙班 9.6% (P<0.001,相对危险度下降 49％） 重大VTE：依诺肝素2.6% vs. 利伐沙班 1.0% (p=0.01,相对危险度下降 62％） 症状性VTE：依诺肝素2.0% vs. 利伐沙班 0.7% (p=0.005,相对危险度下降66％） 大出血事件发生率：依诺肝素 0.5% vs. 利伐沙班 =0.6% (P=0.77，无显著差异) RECORD 4:研究对象：全膝关节置换术患者；治疗方案：利伐沙班 10mg 一天一次 2周 VS. 依诺肝素 30mg 一天二次 2周（北美方案） (n=3149) 结果：所有VTE: 依诺肝素 10.1% vs. 利伐沙班 6.9% (P=0.012,相对危险度下降 31.4％） 大出血事件发生率：依诺肝素 0.3% vs. 利伐沙班 =0.7% (P＝无显著差异) 结论：结果表明，利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后VTE的效果显著优于依诺肝素。 1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775. 2. Lancet 2008:372:31-39. 3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786. 4. Lancet 2009 May

利伐沙班安全性与依诺肝素相当 RECORD研究结果表明： 利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低 无利伐沙班导致肝脏损伤的证据 利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当 在RECORD研究中评估心血管事件，是根据以往使用其他抗凝药物（普通肝素、水蛭素和希美加群）的经验，都证明其在停药后或多或少有反弹作用。希美加群在停药后心梗的发生率明显增加。因此，在利伐沙班的临床研究中，对心血管事件（Record 研究的心血管事件包括，心血管死亡，缺血性卒中和心肌梗死或不明原因的死亡）进行了评估。为了使研究更加严格，临床试验中所发生的可疑的心血管事件均由一个独立的、对研究方案未知的中心裁定委员会去评估。结果证明，利伐沙班停药后无反弹，没有过分的心血管事件的发生。 在整个RECORD系列研究中，出血事件的发生率利伐沙班与依诺肝素相当。大出血事件的发生率两组也相当，而且均很低。 在RECORD研究中，有ALT水平升高的报道，但利伐沙班组发生率与依诺肝素组相近。利伐沙班组的发生率为1.3%-2.0%；依诺肝素组为1.7%-4.7%.所有治疗期间出现的ALT升高超过正常上限三倍的患者最终ALT水平自行回落。手术本身以及麻醉、镇痛药的使用均可以导致肝酶的升高。 因此，肝脏顾问团报告无利伐沙班导致的肝脏安全性问题。 RECORD研究是少数几个在接受抗凝治疗的患者中评价主动评估其心血管事件的大规模临床试验之一。试验数据是由一个独立的裁定委员会的专家来进行评估。接受利伐沙班治疗的患者在治疗期间和随访期间的心血管事件的发生率均很低，而且在每个试验中，与依诺肝素相比，均没有显著性的差异。

利伐沙班广泛的临床研发计划 （全球将有超过6万例患者参与） 试验 适应症 试验设计 给药方案 Phase III 骨科大手术后VTE预防 >12,500患者 全髋或全膝置换 Vs 标准治疗 (依诺肝素) 10 mg od , 5 周(全髋置换) or 10–14 天 (全膝置换) 内科急症住院患者VTE预防 10mg od,35天 房颤患者脑卒中预防 （预计2010年出结果） ~14,000 患者 非劣效性研究 vs 标准治疗 (华法林) 20 mg od , 12–24 月 急性VTE治疗及二级预防 ~7,500 患者 Vs 标准治疗 20 mg od (维持剂量), 12个月或更长时间 急性冠脉综合征(ACS) 二级预防 ~16,000 患者 在标准治疗的基础上加用 2.5 & 5 mg, bid 除了RECORD研究外，利伐沙班还有四项大型的临床研究正在进行，包括房颤患者脑卒中预防，急性冠脉综合征(ACS)二级预防，内科急症住院患者VTE预防和急性VTE治疗及二级预防。这样，全球将有超过6万例的患者参与到利伐沙班的全球研发项目中。试验结果将支持利伐沙班更广阔的临床应用。

总结 传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择 临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物 利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点： 口服，一天一次 起效快速（给药后2－4小时达到血药浓度峰值） 固定剂量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％） 治疗窗宽 无需监测 与食物、药物相互作用小 预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当

拜瑞妥获批的首个适应证 【适应证】 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉血栓形成（VTE）。

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