长效CCB保护高血压患者 ——让高血压患者远离卒中和冠心病

高血压是导致脑卒中的最重要危险因素 改变危险因素一年可以预防的脑卒中数目 345,100 140,000 350,000 300,000 250,000 200,000 140,000 150,000 86,100 100,000 脑卒中的危险因素已经非常明确，控制这些危险因素对于脑卒中的预防非常重要。这张幻灯显示在美国每年大约有700000脑卒中，假如有效控制高血压可以预防50%脑卒中，可见控制高血压的重要性。 65,800 50,000 32,900 高血压 胆固醇 吸烟 房颤 Heavy EtOH *Based on estimated 700,000 annual strokes. 1. Gorelick PB. Arch Neurol. 1995;52:347-355. 2. Gorelick PB. Stroke. 2002;33:862-875. References 1. Gorelick PB. Stroke prevention. Arch Neurol. 1995;52:347-355. 2. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy. Stroke. 2002;33:862-875. 2

高血压是导致冠心病的重要危险因素 在中国，高血压是冠心病的 重要危险因素 高血压导致心血管病的相 对危险高达3-4倍 在总的CV事件中，23.7% 的急性冠心病事件归因于 高血压 2004年城市居民CHD死亡 占所有心脏病死亡的48% 据卫生部心血管病防治研究中心发布的《中国心血管病报告2005》报道，冠心病已经成为我国人群的重要死因。统计学显示，近20年来，我国的心血管病死亡率呈上升趋势，其中，脑血管病为第一死亡原因，冠心病紧随其后，位居第二。在2004年城市居民总心脏病死亡中，冠心病死亡占48%。报告还同时指出，在我国，高血压是冠心病最重要危险因素，高血压导致心血管病的相对危险高达3-4倍，在总的心血管病事件中，23.7%的急性冠心病事件归因于高血压。因此，治疗高血压是减少冠心病事件的重要措施。 CHD死亡23.7% 《中国心血管病报告2005》

降低心脑血管事件是降压治疗的根本目的 降低心脑血管事件风险 2005中国高血压防治指南 高血压治疗 JNC-7 ESC2007指南 我们知道，绝大部分高血压患者死于心脑血管疾病如心肌梗死和中风。 因此，ESC2007、JNC7和我国的高血压指南均指出，降压治疗的根本目的是降低心脑血管事件风险。这也要求我们在治疗高血压患者的过程中，要更多关注给患者带来的事件获益。 降低心脑血管事件风险 JNC-7 中国高血压指南 Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187

血压降低2mmHg可使CVD危险性降低达10% 降压治疗显著降低冠心病和脑卒中 血压降低2mmHg可使CVD危险性降低达10% 61项前瞻性、观察性研究荟萃分析 1 百万成人患者 12.7 百万人年 IHD 死亡危险性降低7% Slide ID: 5886 Slide Summary A reduction of even 2 mm Hg in systolic blood pressure (BP) lowers cardiovascular disease risk by up to 10%. Key Clinical Information Data from a meta-analysis of 61 prospective, observational studies provide powerful evidence that, throughout middle and old age, BP is strongly and directly related to vascular mortality. As small a reduction as 2 mm Hg in mean systolic BP could lead to a 7% lower risk of death from ischemic heart disease (IHD) and a 10% lower risk of death from stroke1 For example, a 10 mm Hg lower systolic BP is associated over the long term with a 40% lower risk of death from stroke and a 30% lower risk of death from IHD or other vascular causes1 Within each decade of life between 40 and 89 years of age, the proportional difference in the risk of vascular death associated with a given absolute difference in mean BP is roughly equivalent, down to at least 115 mm Hg for systolic BP and 75 mm Hg for diastolic BP (below which there are only limited data)1 There was no evidence of a J curve across all middle and older age groups1 Perhaps most striking are the practical implications of these data: even a small, 2 mm Hg fall in mean systolic BP would be associated with large absolute reductions in premature deaths and disabling strokes1 Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R, for the Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913. 卒中死亡危险性降低10% 平均收缩压降低2mmHg CVD, 心血管病; SBP, 收缩压; IHD, 缺血性心脏病. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.

心血管事件随血压降低而减少

合理选择降压药物，给患者带来更多获益 *此建议来自BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trailist’s Collaboration) Blood Pressure Lowering Treatment Trailist’s Collaboration.Lancet 2003;362-1527-35

研究的证据级别 级别 临床研究结论 可靠性 I级 II级 III级 IV级 V级 随机对照试验的系统评价或Meta-分析 最高，金标准 单个的样本量足够的随机对照研究或 RCT 可靠性较高，建议使用 III级 设有对照组但未用随机方法分组（非随机对照研究） 有一定的可靠性，可以采用。 IV级 无对照的病例观察 可靠性较差，可供参考 V级 个人经验和观点 可靠性最差，仅供参考 为什么实验设计需要 --- 随机: 真实,代表性, 无偏倚 对照: 减少不能完全控制的环境因素的影响 样本量: 减少抽样误差

国内外常用文献证据分级 证据是循证医学的基石，循证医学中的证据主要指临床人体研究的证据，包括病因，争端，预防，治疗等方面的研究。研究证据按照质量和可靠程度大体可以分为五级。 在没有更高等级的证据时，可一次使用其他级别的证据作为参考依据，但是应明确其可靠性一次降低，当以后出现更高级别的证据时就应尽快替换。 http://obgyn.pumch.cn/gxm/obgy/cme/ebm/feature.htm

荟萃分析： 氨氯地平预防脑卒中优于其他类药物 VS. 安慰剂 VS. ACEIs VS. ARB VS. 利尿剂/受体阻滞剂 P=0.002 P=0.032 P=0.004 ALLHAT/Diu (n=24309) ASCOT (n=19257) –14% –16% –18% % IDNT/Irb (n=1146) VALUE (n=15245) P=0.038 ALLHAT/Lis (n=18102) CAMELOT/Ena (n=1336) –40% PREVENT (n=825) CAMELOT (n=1318) IDNT (n=1136) Messerli FH, et al. Hypertension. 2006;48:359-361.

荟萃分析:氨氯地平减少冠心病事件优于ARB VS.安慰剂 VS.ARB VS.利尿剂/β受体阻滞剂 1% P=0.89 P=0.26 VS.ACEI 4% 荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336) P=0.009 18% P=0.031 冠心病事件发生危险降低(%) 荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 这是一项荟萃分析的结果，与安慰剂和ARB类药物相比，络活喜可显著降低包括心梗在内的冠心病事件风险达31%和18%。 荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245) 31% 荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.

氨氯地平在一、二级预防研究中均一致减少冠心病事件 冠心病一级预防研究 冠心病二级预防研究 下面我们来分别看一下络活喜相关研究的冠心病事件的相关结果。 我们将所有研究按患者分为一级预防和二级预防研究。前者包括ALLHAT，VALUE，ASCOT，ACCOMPLISH等；后者包括ALLHAT冠心病亚组，PREVENT，CAMELOT，IDNT等研究。 2003 IDNT 2000 PREVENT

氨氯地平：更多获益源自高质量降压 高质量降压 更多获益 高质量降压的内涵 更多获益 更强效降压 更平稳降压 更持久降压 更多减少卒中 更多减少冠心病 更平稳降压 高质量降压 更多获益 更持久降压 更多减少卒中 我们已经了解络活喜能够显著降低患者心梗风险，而硝苯地平控释片不能，为什么会有这种差别呢？ 原因就在于络活喜能够高质量降压，包括强效、平稳、持久和有效降低中心动脉压。 有效降低中心动脉压 和缓降压

降压效果: 更多降低血压,更多减少事件 脑卒中 35–40% 心肌梗死 20–25% 心力衰竭 50% 收缩压降低10–12mmHg或舒张压降低5-6mmHg 脑卒中 35–40% 心肌梗死 20–25% 心力衰竭 50% Neal B, MacMahon S, Chapman N. Lancet 2000; 355: 1955–64.

多项研究均显示:氨氯地平更强效降压 ALLHAT VALUE ASCOT-BPLA CASE-J ACCOMPLISH 降压幅度(mmHg) 赖诺普利 缬沙坦 阿替洛尔 坎地沙坦 氢氯噻嗪 -10 -10 -11.5 降压幅度(mmHg) -12.9 -15.2 ＊＊ -13.7 ＊ -20 -17.3 络活喜 对照药 -25.7 ＊ -30 -27.5 -28.1 ＊＊ ＊ P < 0.0001 ＊＊ P < 0.001 -30.0 这是各大研究中，络活喜与对照组降低血压的比较，可以看出，在众多大规模临床研究中，络活喜降低血压均显著优于对照组的ACEI, ARB,β阻滞剂和利尿剂。没有任何其他一个降压药物在临床研究中曾经有过这样一致的结果，这是络活喜更多获益的重要原因。 3年 治疗时间 5年 4.2年 5.5年 3.2年 病人数 18102 15245 19257 4728 11506 基线血压 146/84mmHg 155/88mmHg 164/95mmHg 163/92mmHg 145/80mmHg 1.JAMA. 2002;288:2981-2997. 2.Julius S et al. Lancet 2004; 363: 2022–31. 3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895–906. 4.Neil R Poulter et al. Lancet 2005; 366: 907–913. 5. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393-8. 6. N Engl J Med 2008;359:2417-28.

Dublin预后研究: 24小时动态血压预测心血管死亡危险优于诊室血压 3.5 2.2 收缩压 舒张压 5年心血管死亡危险% 90 110 130 150 170 190 210 230 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 50 60 70 80 100 120 0.7 1.3 1.6 1.9 夜间血压 24小时动态血压 日间血压 诊室血压 Postgrad. Med. J. 2006;82;548-551

清晨高血压: 显著增加心脑血管事件风险 晨峰血压 卒中 (n=1,167) 180 50 心肌梗死 (n=2,999) 160 45 40 140 35 120 30 卒中 (per 2 h) 100 心肌梗死 (per h) 25 数据来自于两项研究，分析了生理血压对于心肌梗死(n=2,999)和卒中(n=1,167)1,2事件变化的影响 两项研究都表明，在清晨时候，事件的呈显著性的增加，卒中的发生更为迅猛。 Muller JE, et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1315–1322. Marler JR, et al. Morning increase in onset of ischemic stroke. Stroke 1989;20:473–476. 80 20 60 15 40 10 20 5 18:00 0:00 6:00 12:00 时间 Muller et al. N Engl J Med 1985;313:1315–1322 Marler et al. Stroke 1989;20:473–476.

氨氯地平作用更持久，更有效控制晨峰血压 Pedersen et al. J Hypertens 2007;25:707-712. 氨氯地平控制服药后20-24小时血压，显著优于缬沙坦 VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组 vs. 氨氯地平组收缩压差值 2 1 最后4个小时 收缩压差值达 两组平均收缩压差值(mmHg) - 1 * 2.7mmHg - 2 * P=0.039 - 3 - 4 1 6 11 16 21 24 给药后时间(小时) Pedersen et al. J Hypertens 2007;25:707-712.

平稳降压减少心脑血管事件 Circulation. 2000;102:1536-1541

氨氯地平高质量降压：更平稳降压 同等条件下，氨氯地平T/P比值最高 T/P比值 美国FDA T/ P下限 DBP SBP DBP SBP 120% 硝苯地平控释片60mg 氨氯地平10mg 非洛地平缓释片10mg 100% 88% 82% 80% 68% T/P比值 60% 53% 美国FDA T/ P下限 50% 40% 络活喜能够更平稳降压。 这是在同一研究中，三个CCB T/P比值的比较，在使用最大剂量的情况下，络活喜组收缩压和舒张压的TP比值分别达到82%和88%，高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片组。 34% 20% 0% DBP SBP DBP SBP DBP SBP Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8.

中心动脉压升高可导致心血管危险增加 大动脉 大动脉顺应性降低，脉搏波传播速度较快，逆向折返波在收缩末期与前向脉搏波提前重合，导致收缩期压力升高，左室后负荷增加。舒张期压力降低，冠脉血流减少 150 大动脉 140 130 收缩期 左室负荷增加 120 110 舒张期冠脉关注压力降低 100 心脏做功增加 冠脉血供减少 90 那么中心动脉压到底有什么重要的临床意义呢？ 首先，中心动脉压升高与心血管危险增高密切相关。如前面所介绍的，血压是左室射血后的血管内的前向压力波和逆向压力波重叠而形成。当大动脉顺应性降低时，脉搏波（即前向压力波）传播速度较快，逆向折返波在收缩末期与前向脉搏波提前重合，导致收缩期压力升高，左室后负荷增加。舒张期压力降低，冠脉血流减少。这必然导致心脏作功增加，冠脉血供减少，使心血管危险增高。 80 收缩期 舒张期 70 形成重要的心血管危险因素 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 msec Safar ME. Hypertension 2002;39:735-738 Nurnberger J. J Hypertes 2002;20:2407-2414 Weber T. Circulation 2004;109:184-189 Chirinos JA. Hypertension 2005;980-985

ASCOT-CAFÉ: 氨氯地平更好降低中心动脉压 氨氯地平组(n=1042) 阿替洛尔组(n=1031) 140 外周收缩压: 平均差异(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2 135 133.9 收缩压 (mmHg) 130 133.2 125 125.5 结果显示：两组的外周收缩压没有显著差异；但是，络活喜组的中心动脉压显著低于阿替洛尔组，差值达4.3mmHg。 120 121.2 中心收缩压:平均差异(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P<0.0001 115 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 (年) *CAFE研究：2199例来自5个英国ASCOT研究中心的患者，中心动脉压可评估人群为2073例：氨氯地平为基础的治疗方案组（n=1042）和阿替洛尔为基础的治疗方案组（n=1031）。随访4年。 Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225. 22

过快降压可能引发冠脉缺血 * * * SBP(mm Hg) DBP(mm Hg) 心率(次/ min) 即将发生心肌缺血 基线时 100 125 75 95 * 120 70 * 90 SBP(mm Hg) DBP(mm Hg) 心率(次/ min) 115 65 85 一项硝苯地平的研究显示，硝苯地平治疗后，在发生心肌缺血前，动脉收缩压和舒张压是显著下降的，心率是显著增加的。 由此可见，硝苯地平引起冠脉缺血可能与其快速降压及增加心率作用有关。 * 80 110 60 75 105 55 70 即将发生心肌缺血 基线时 即将发生心肌缺血 基线时 即将发生心肌缺血 基线时 Cardiology,2000;94:36-43

氨氯地平降压起效更和缓 氨氯地平 硝苯地平 抑制钙离子诱导的大鼠主动脉收缩研究中， 氨氯地平和缓起效 抑制收缩的控制率(%) 对照 对照 抑制钙离子诱导的大鼠主动脉收缩研究中， 氨氯地平和缓起效 氨氯地平 硝苯地平 120 120 对照 1nM 3nM 10nM 100 100 对照 80 80 抑制收缩的控制率(%) 60 60 1nM 40 40 这是一项基础研究，应用络活喜或硝苯地平抑制钙离子诱导的大鼠主动脉收缩，观察起效时间和模式。 左图为络活喜组，可以看出，不同剂量的络活喜，均能有效抑制动脉收缩，而且起效和缓，曲线是平滑下降的。 右图是硝苯地平组，其起效迅速，曲线在用药后快速下降达到抑制的最大值，随后进入平台期。 这说明络活喜起效和缓，能达到和缓降压的目的。 3nM 20 20 10nM 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 时间(小时) 时间(小时) Burges RA, et al. Am J Cardiol. 1989; 64:10 I-20 I

总 结 降压治疗可减少心脑血管事件发生，但选择获益更多的降压药物可给患者带来更多保护 总 结 降压治疗可减少心脑血管事件发生，但选择获益更多的降压药物可给患者带来更多保护 长效CCB尤其氨氯地平降压强效、持久、平稳、和缓降压，更有效降低中心动脉压，能更有效减少心脑血管事件