第十七章 药物在体内的转运和代谢转化

第一节 药物代谢转化的类型和酶系 第二节 影响药物代谢转化的因素 第三节 药物代谢转化的意义

第一节 药物代谢转化的类型和酶系 一、药物的体内过程: 生物转化 消除 药物 吸收 分布 代谢 排泄 药物转运 第一节 药物代谢转化的类型和酶系 一、药物的体内过程: 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。 生物转化 消除 药物 吸收 分布 代谢 排泄 当药物以各种剂型和给药途径进入机体后，除静脉直接进入血液外，首先都要经过吸收过程，吸收后的药物经过血液再向体内各组织器官分布，在作用部位（靶细胞）发挥药理作用，或者其中一部分被代谢转化，最终经肾从尿中或经肝胆从粪便中排出。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物转运。代谢变化过程称为生物转化。药物的代谢和排泄合称为消除。 药物转运

代 谢 作用部位 崩解－分散－溶解 肝 血 液 肾 组织 （片剂） （胶囊剂） （颗粒剂） （散剂） （液剂） （栓剂） （口含片） 代 谢 作用部位 崩解－分散－溶解 肝 血 液 肾 （片剂） （胶囊剂） （颗粒剂） （散剂） （液剂） （栓剂） （口含片） （吸入） （静注） 组织 尿中排泄 粪中排泄 （肌肉、皮下注射） （透皮）

二、药物代谢转化概述 1. 药物代谢转化的概念： 1. 药物代谢转化的概念： 药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，它是指体内正常不应有的外来有机化合物包括药物或毒物在体内进行的代谢转化。 药物 转化 毒性 变小或不变或变大 易于排泄 药理活性变小或不变或变大 水溶性变大 或变小 不经转化 药物 以原形药直接排出

生物转化 机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。 非营养物质(Xenobiotics, Greek: xenos = foreigner): 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。 内源性：如激素、神经递质、胺类等 非营养物质 外源性：如食品添加剂、药物、毒物等 生物转化的主要场所 肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定的生物转化功能。

2. 药物代谢酶： 是指催化药物在体内代谢转化的酶系。 细胞定位： 主要是在肝细胞微粒体 其次是在细胞的可溶性部分 药物代谢酶在细胞的定位 少数是在线粒体进行

三、药物代谢转化的类型和酶系 人 体 药物 排出 药物 小分子药物 完全呈电离状态 肾 极性化合物 生物转化(药物代谢) 非极性化合物 人 体 生 理 pH 小分子药物 完全呈电离状态 药物 肾 排出 极性化合物 （少数） 药物 非极性化合物 生物转化(药物代谢) 不电离or部分电离 非极性化合物常与血浆蛋白呈结合状态，不易由肾小球滤出。 （脂溶性药物） （大多数） ＋ 血浆蛋白

生物转化反应的主要类型 氧化反应 还原反应 药物代谢第一相反应（非结合反应） 水解反应 药物代谢第二相反应（结合反应） 结合反应

（一）氧化反应(Oxidation)——最常见 １.单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶 存在部位：肝细胞微粒体 单加氧酶系(Cytochrome P450 monooxygenase, CYP) 是一个复合物，至少包括两种组分： 细胞色素P450 (血红素蛋白) NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶) 又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase, MFO)。 RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O 单加氧酶

NADPH-细胞色素P450还原酶

产物：羟化物或环氧化物 举例：

羟化的二重性: 解毒与致癌 意义： 单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25-(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经单加氧酶作用生成致癌物质 羟化的二重性: 解毒与致癌

黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。

２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内。 催化的反应：催化胺类物质（如组胺、色胺、腐胺等）氧化脱氨基生成相应的醛类。 ● RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2 单胺氧化酶

３. 醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸 存在部位：胞液及线粒体中 催化的反应: 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸

酒精在人体内代谢过程 酒桌上的三类人 越喝脸越白 一喝脸就红 边喝边出汗 酒进入人体后，2%从肺呼出或随尿排出，98%要到肝脏进行分解 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 双硫醒样反应，又称戒酒硫样反应： 是在应用某些药物(如头孢菌素类)治疗期间，饮酒或应用含乙醇药物引起的反应。

（二）还原反应(Reduction) 硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶 硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。 偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。 这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。

N H2N NH2 SO2NH2 氨苯磺胺 （抗细菌药物） 百浪多息 (前体药物)

Sudan red incident chili patse sudan red

（三）水解反应(Hydrolysis) 肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶 主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase) 水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。

（四）生物转化的第二相反应： 结合反应(Conjugation) 结合对象： 结合物： 凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 结合物： 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 意义：结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反应。

1. 葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应 UDPGA * 葡萄糖醛酸基的直接供体： （尿苷二磷酸葡萄糖醛酸） UDP 2NAD+ 2NADH+2H+ UDPG dehydrogenase O OH H CH2 UDP HO COOH UDPGA * 葡萄糖醛酸基的直接供体： （尿苷二磷酸葡萄糖醛酸） 结合反应的活性形式

葡萄糖醛酸转移酶 O OH H COOH UDP UDPGA OR OCOR HNR SR ＋ HOR HOCOR HHNR HSR （微粒体） 专一性低 许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇（甾族化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄糖醛酸结合。 葡萄糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分子，而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结合几乎都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出。 催化葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子（如醇、酚、胺、羧基化合物等）

2.硫酸结合：常见的结合反应 硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS) 催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase) 结合物：氯霉素，水杨酸，甲状腺素，5-羟色胺等 PAPS

硫酸结合 举例： 雌酮 ＋PAPS +PAP 雌酮硫酸酯 肝掌 蜘蛛痣

3.乙酰基化 主要转化对象：芳香胺类 催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase) 抗结核药物 溶解度降低，可引起尿道结石

甲基化反应对儿茶酚胺类活性物的生成（活性增加）和灭活（活性降低）起着重要作用。 4. 甲基化 转甲基酶 N－甲基化 去甲肾上腺素 肾上腺素 转甲基酶 甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM) O－甲基化 OCH3 甲基化反应对儿茶酚胺类活性物的生成（活性增加）和灭活（活性降低）起着重要作用。 儿茶酚胺(catecholamine)儿茶酚胺是多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的统称。 去甲肾上腺素分子中N－甲基化生成肾上腺素 间甲肾上腺素（灭活）

第二节 影响药物代谢转化的因素 一、药物相互作用 两种 或多种药物 机体 药效加强 药效减弱 不良反应加重

（一）药物加速另外药物的代谢转化—— 药物代谢的诱导剂 药物代谢促进剂或诱导剂： 是指一些具有促进药物代谢的化合物。 作用机制： 刺激诱导酶的生成。 药理意义： 加强药物的代谢转化。

动物预先给予苯巴比妥，可降低有机磷杀虫药的毒性。 1. 一种药物促进另一种药物的代谢 动 物 预先 苯巴比妥 给予 有机磷杀虫药 再给予 诱 导 活性或毒性降低 动物预先给予苯巴比妥，可降低有机磷杀虫药的毒性。

2. 一种药物也可以刺激本身的代谢 常服用一种药，药效愈来愈差，产生耐受性。 一种药物对某些药物的代谢有促进作用，而对 其他药物的代谢则有抑制作用。 保泰松 氨基比林 洋地黄甙 的代谢有促进作用 甲苯磺丁脲 苯妥英钠 的代谢有抑制作用

一种药物服用后，随时间而呈现抑制和促进 两相作用。 6 h 24h 对药物代谢有抑制作用 对药物代谢有促进作用 SKF-525A SKF-525A： 二苯基丙基乙酸β- 二乙基氨基乙酯

（二） 药物代谢的抑制剂 许多化合物可以抑制某些药物的代谢，称为药物代谢的抑制剂。 SKF-525A：普罗地芬盐酸盐 是一种非竞争性抑制物，这种化合物本身并无药理作用，专一性也较低。 可抑制微粒体药物代谢酶系 药理意义： 加强药物的药理作用，延长药物作用时间，即药物代谢抑制剂和所作用的药物有协同作用。

二、其他因素对药物代谢的影响 1. 不同种族动物对药物代谢方式和速度也不相同 2. 药物代谢有个体差异 3. 性别对药物代谢也有影响 1. 不同种族动物对药物代谢方式和速度也不相同 2. 药物代谢有个体差异 3. 性别对药物代谢也有影响 一般来说，雌性对药物敏感性大，而雄性则较差， 原因可能是雄性激素是药物代谢诱导剂，以致雄性体内药物代谢酶活性比雌性高。

4. 胎儿和新生儿缺乏药物代谢酶 所以新生儿对药物比较敏感，易产生药物中毒。 5. 老年人药物代谢酶减弱 因此对一些药物较敏感，副作用也较大。 6. 严重肝功能不全患者 药物主要是在肝代谢，严重肝功能不全时，可以降低药物代谢，使药物作用延长或加强，甚至中毒。 7. 不同给药途径对药物代谢的影响 8. 营养情况对药物代谢的影响

第三节 药物代谢转化的意义

药物代谢转化的意义 一、清除外来异物 二、改变药物活性或毒性 三、对体内活性物质的灭活 四、阐明药物不良反应的原因 五、对寻找新药的意义 六、对某些发病机制的解释 七、为临床合理用药提供依据

一、清除外来异物 药物 肾 胆汁 脂溶性物质 水溶性物质 肾小管和胆管上皮细胞 排泄 （外来物） 主要 少量 排出 肾小管和胆管上皮细胞是一种脂性膜，脂溶性物质易通过膜而被再吸收，排泄较慢。 脂溶性物质 转 化 水溶性物质 不易通过 肾小管和胆管上皮细胞 易于 排泄 进入体内的外来异物（如药物）主要由肾排出体外，也有少数由胆汁排出。肾小管和胆管上皮细胞是一种脂性膜，脂溶性物质易通过膜而被再吸收，排泄较慢。为了使药物易于排出，必须将脂溶性药物代谢转化为易溶于水，使其不易通过肾小管和胆管上皮细胞膜，不易被再吸收，而易于排泄。

二、改变药物活性或毒性 非结合代谢产物 多 数 活性或毒性↓ 活性或毒性不改变或↑ 结合代谢 解毒并排出体外

三、对体内活性物质的灭活 不断 不断 激素 生成，发挥作用 灭活 动态平衡 灭活，其代谢方式和酶系有许多是和药物转化相同。

四、阐明药物不良反应的原因 五、对寻找新药的意义 1. 低效转化为高效 百浪多息 1. 低效转化为高效 N H2N NH2 SO2NH2 氨苯磺胺 （抗细菌药物） 百浪多息 多数药物口服后，从口腔至直肠均可吸收，以小肠吸收最多。巨大的粘膜表面积和丰富的血流供应，促进药物分子通过小肠进入血液循环。 治疗高血压时的口服剂量范围可为10～100mg/d，人体适宜剂量难以确定

改变在体内易代谢灭活的基团，使其不易在体内代谢灭活，而延长其作用时间。 2. 短效转化为长效 改变在体内易代谢灭活的基团，使其不易在体内代谢灭活，而延长其作用时间。 普鲁卡因 （体内） 脂酶 水解 失活，作用时间短 普鲁卡因胺 作用时间延长

有些生理活性物在体内易代谢破坏，可以人工合成其前体物，在未代谢转化之前不易排出，但在体内可以代谢成为活性物质，使其作用延长。 3. 合成生理活性前体物 有些生理活性物在体内易代谢破坏，可以人工合成其前体物，在未代谢转化之前不易排出，但在体内可以代谢成为活性物质，使其作用延长。 睾 酮 （C17上羟基） 丙酸睾酮 脂 化 （前体物） （体内） 缓慢水解 发挥作用

可通过化学合成改变结构，使原活性强而有效的化合物降低活性（也即解毒） 4. 其它 可通过化学合成改变结构，使原活性强而有效的化合物降低活性（也即解毒） 可通过配伍药物发现药物新的作用 氮芥 ＋ 环磷酰胺 （比氮芥低数十倍） 毒性降低 体外 体内 毒性增加 转化酶 发挥其抗癌作用

六、对某些发病机制的解释 诱发癌变 芳香胺职业工人为什么易患膀胱癌？ 膀胱粘膜 葡萄糖醛酸转移酶 β-萘胺 β-葡萄糖苷酸酶 NH2 OH NH2 葡萄糖醛酸转移酶 β-萘胺 β-葡萄糖苷酸酶 NH2 OGA NHOH 芳香胺职业工人为什么易患膀胱癌？可能是由于β-萘胺在体内进行芳香胺羟化，然后与葡萄糖醛酸结合而由尿排出。在膀胱由于β-葡萄糖苷酸酶在尿酸性pH条件下的水解作用，释放游离羟化萘胺，进入膀胱粘膜而诱发癌变。但也有人认为β-萘胺的致癌作用主要是由于N-羟化（NH2 → NHOH） （尿酸性pH） 诱发癌变 尿排出

七、为临床合理用药提供依据 凡是在肝脏易被代谢转化而破坏的药物，口服效果差，以注射给药为佳。 药物经过体内代谢转化，一般来说水溶性增加，但也有例外。磺胺的乙酰化，水溶性反而降低，易患尿道结石。 两种药物合用常引起药效的降低或毒副作用增加。 肝脏是药物代谢的主要器官，药物口服首先到达肝，而后进入体循环。 总之，药物代谢的研究，一方面可为临床合理用药提供依据；一方面也可为药物作用机制、构效关系以及寻找新药建立理论基础，因此，开展药物代谢转化的研究具有重要理论和实用意义。 一种药物长期服用常产生耐受性。 药物代谢有种族、个体、年龄、性别、病理、营养及给药途径的差异。

本章小结 掌握药物代谢转化的概念、部位 掌握药物代谢转化的类型（第一相反应，第二相反应）、意义 理解影响药物代谢转化的因素和药物代谢转化的意义。