儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）: 从临床研究中得到的启示 Chi Kong Li, MBBS, MD Chief, Division of Haem/Onc/BMT Lady Pao Children Cancer Centre Prince of Wales Hospital The Chinese University of Hong Kong BTG2013

儿童ALL 是儿童期最常见的恶性肿瘤 在所有儿童恶性肿瘤中占25% 发病率: 3-4例/100,000儿童 香港每年新发病例30-40例 中国每年新发病例6,600-8,800例 (222,000,000 <15岁儿童)

COG 从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，> 10年仅占1% 分别在1990-1994, 1995-1999, 和 2000-2005进入儿童肿瘤研究组（Children's Oncology Group）患者的总生存率 90.4% COG 83.9%; 83.7% 80.1% Overall survival probability by treatment era for patients enrolled onto Children's Oncology Group trials in 1990-1994, 1995-1999, and 2000-2005. 从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，> 10年仅占1% Hunger S P et al. JCO 2012;30:1663-1669 4 4

德国BFM 95 研究的无事件生存率（ EFS ）与既往研究结果比较 Moricke, A. et al. Blood 2008;111:4477-4489

HKALL 93 (UK 为基础) 与HKALL 97 (BFM 为基础)比较 化疗无事件生存率的提高： HKALL 93 (UK 为基础) 与HKALL 97 (BFM 为基础)比较 HKALL97 HKALL 93 Li CK et al. Hong Kong Med J. 2006 Feb;12(1):33-9, Hematol Oncol 2003; 21:1-9

怎样提高治愈率？ 了解ALL的遗传学基础 发现有效的抗白血病药物 通过大规模的随机研究，学会恰当地使用抗 白血病药物 避免药物/治疗导致的严重晚期并发症 为病人制定最合适的治疗强度（个性化治疗）

遗传学基础 ALL 不是一类单纯的疾病 遗传学基础的异质性伴随预后和治疗反应 的巨大差异性 大规模临床试验明确了各种遗传学基础的 重要性

儿童ALL特异性基因型的发生率 Pui C et al. Blood 2012;120:1165-1174 Estimated frequency of specific genotypes in childhood ALL. Data were modified from Pui et al9 by including recently identified genotypes. The genetic lesions that are exclusively seen in cases of T-cell ALL are indicated in gold and those commonly associated with precursor B-cell ALL in blue. The darker gold or blue color indicates those subtypes generally associated with poor prognosis. BCR-ABL1–like cases can be separated into one group with CRLF2 dysregulation and the other with activating cytokine receptor and kinase signaling. Pui C et al. Blood 2012;120:1165-1174

儿童ALL亚型的特征和临床治疗结果-治疗应用 亚型35-40 发生率 （%） 临床应用 5年无事 件生存率 （%） B细胞前体 高二倍体>50 20-30 采用抗代谢药物治疗预后好 85-95 t(12;21)(p13;q22) ETV6-RUNX1 15-25 表达髓系相关抗原CD13和CD33；采用加强门冬酰 胺酶治疗预后好 80-95 4和10号染色体三倍体 20-25 85-90 t(1;19)(q23;p13)TCF3-PBX1 2-6 在黑人中发生率增加；采用大剂量氨甲喋呤治疗预 后好；在一些研究中中枢神经系统复发率增加 80-85 21号染色体内扩增 2-3 在年长儿童和青少年中多见，预后差，应采用加强 的诱导和早期再强化治疗 30-40 t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 1-2 预后差，主要见于婴儿期，尤其是<6个月的婴儿； FLT3过表达 t(9;22)(q34;q11.2)BCR-ABL1 2-4 伊马替尼加强化疗可改善早期治疗效果 3年80-90 t(8;14)(q23;q32.3) 2 采用短期强化疗包括大剂量氨甲喋呤、阿糖胞苷和 环磷酰胺预后较好 75-85 亚二倍体<44条染色体 预后差 35-40 CRLF2过表达 6-7 预后差，在伴有唐氏综合征的患者中常见（55%） ？

有效的抗白血病药物 叶酸拮抗剂，4-氨基蝶酰谷氨酸（氨甲喋呤） 可以使儿童急性白血病获得暂时缓解 Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF, Wolff JA New England J Medicine 1948, 238:787.

5年生存率 20世纪60年代< 10% 70年代早期20%，晚期60% 1985 -1994进一步提高至 77% 21世纪升至90% 20世纪70年代开始使用新的抗白血病药物

80年代的早期研究：无新的药物 1980-1984 1981-1983 1983-1988 UKALL VIII 825 Pt German 诱导: Pred, Vcr, L-asp 巩固:无 CNS : 所有RT 维持: 6MP/MTX Vcr/Pred pulse Rand 2 yr vs 3 yr EFS 和OS 5-yr: 57%, 72% 10-yr: 54%, 65% 1981-1983 German BFM-81 611 Pt 诱导: DNR, 巩固: 1st: CTX, Ara-C, 6MP 2nd: 6MP/MTX vs MTX 0.5g/m2 延迟强化: 重复诱导治疗 EFS and OS 5-yr: 67%, 80% 10-yr: 63%, 76% 1983-1988 US CCG-100s 3801 Pt 巩固: 6MP/MTX 中危随机 6MP/MTX, VCR/pred pulse EFS 5-yr: 65%, 10-yr: 62%

90年代的化疗方案 诱导治疗: 早期强化治疗: 巩固治疗: 延迟强化治疗: 维持治疗: VCR, L-asp, Dexa/Pred, +/- Daunorubicin 早期强化治疗: Cyclophosphamide, Ara-C, 6MP 巩固治疗: Methotrexate, 2g or 5 g or escalating MTX 100mg, + 6MP 延迟强化治疗: VCR, L-asp, Dexa, DNR, Cyclophosphamide, Ara-C 维持治疗: 6MP. MTX, +/- pulse VCR/steroid

在过去30年中几乎没有新药 为什么生存率仍有显著 提高？

恰当地使用化疗 多中心大规模的临床试验 随机研究来验证假说 应用药物 不同组合 不同剂量 不同时间点 根据病人的生物学特征和早期治疗反应

COG 从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，> 10年仅占1% 分别在1990-1994, 1995-1999, 和 2000-2005进入儿童肿瘤研究组（Children's Oncology Group）患者的总生存率 90.4% COG 83.9%; 83.7% 80.1% Overall survival probability by treatment era for patients enrolled onto Children's Oncology Group trials in 1990-1994, 1995-1999, and 2000-2005. 从1990到1999，84%死亡发生在诊断5年内，> 10年仅占1% Hunger S P et al. JCO 2012;30:1663-1669 17 17

Moricke, A. et al. Blood 2008;111:4477-4489 德国BFM 95 研究的无事件生存率（ EFS ） 与既往研究结果比较 EFS从71.7% 提高至79.6% Moricke, A. et al. Blood 2008;111:4477-4489

具有显著差异结果的随机研究 CCG-105: 中危 (<10 years) UKALL 97: 延迟强化治疗(DI) 与 无 DI, 625 例病人, 有DI 生存率明显高于无 DI: 10年EFS 74% 与60% UKALL 97: 诱导治疗: 地塞米松 6.5mg 与强的松40 mg (也用于维持 治疗中激素) 1621例病人 地塞米松 减少了CNS 复发率 2.5% 与 5.0% (p=0.007) EFS 也提高了84.2% 与 75.6% (p=0.0007)

MTX 与三联鞘注(MTX/Ara-C/steroid) CCG 1952 (1996-2000) 随机研究验证 鞘内注射治疗: MTX 与三联鞘注(MTX/Ara-C/steroid) Matloub, Y. et al. Blood 2006;108:1165-1173

根据生物学特征和早期治疗反应制定治疗强度 精确危险度分型: 年龄, 白细胞, 遗传学 早期治疗反应: 7天激素反应 骨髓幼稚细胞百分比: 第7天, 第15天, 第30天 形态学检查 最初3个月内检测极低水平的残留白血病细胞 : 微小残留病监测 (10-4水平)

儿童ALL微小残留病检测: 实时定量PCR, 或流式细胞术

前体B-ALL中根据 PCR-MRD分型后无事件生存率（A）和累计复发率（B） 进入AIEOP-BFM-ALL 2000 研究中的3184 例病人 根据定量PCR检测第33天和84天骨髓MRD水平划分为3个危险度组 Conter, V. et al. Blood 2010;115:3206-3214

进入AIEOP-BFM-ALL 2000 研究中的815例病人 （A）无事件生存率和（B）累计复发率 进入AIEOP-BFM-ALL 2000 研究中的815例病人 根据流式细胞术检测第15天骨髓MRD水平划分为3个危险度组 Basso, G. et al. J Clin Oncol; 27:5168-5174 2009

避免晚期并发症 长期生存的机率高 避免药物引起第二肿瘤: 在非高危病人中不用鬼臼类 在几乎所有病人中取消颅脑放疗预防中 枢神经系统白血病 限制蒽环类药物的剂量以防止心脏毒性

新药 针对非常耐药的病例 在临床试验中开展比较困难: 病例数少 需要多个国家的合作研究 制药企业也许并不感兴趣 国家拨款或 NGO（非政府组织）资助

在费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者中使用 伊马替尼治疗的早期无事件生存率 Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009

费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病儿童在诱导治疗后使用伊马替尼的疗效(EsPhALL)：一项随机、开放式、组间的研究 Lancet Oncology, 2012, August 14. Biondi A et al.

儿童研究的方法是否可以应用于成人？ 青年与青少年在生物学特征上相似 美国儿童癌症研究组包括年长儿童和青少年 > 15 岁病人在不同时代 的5年总生存率: No. of Patients 5 yr overall survival 1990 - 1994 457 66.1+ 2.3 1995 – 1999 497 72.9 + 2.2 2000 - 2005 561 75.9 + 2.6 P=0.0025

儿童ALL治疗的成功 高入组率，> 90% 符合条件的病人按照研究方案 治疗 合作研究，国内或国际的，拥有大样本病例 在以前的研究基础上进行一系列的临床试验 随机临床研究来验证假说 科学地研究遗传学、药物遗传学和靶向治疗