广 州 中 医 药 大 学 病理教研室 应 激与疾病 stress
主要讲述内容 概述 发生机制 功能代谢变化 应激与疾病
目的要求 掌握应激，应激原，应激性溃疡，急性期反应蛋白，热休克蛋白的概念 掌握应激反应的发生机制 熟悉应激性溃疡的发生机制 4. 熟悉应激时机体的变化
概 述 应激与应激原定义 特性 全身适应综合征
19世纪末 Claud Bernard 内环境稳定学说 应激概念的发展 19世纪末 Claud Bernard 内环境稳定学说 1929年 Connon 紧急学说 20世纪30年代末 Selye 应激综合征
定义 应激概述(1) 应激（ stress）: 机体受到各种强烈或有害刺激后出现的非特异性全身反应。 应激原（stressor）: 能引起机体出现应激反应的刺激因素。 外环境因素：感染、缺氧、创伤、手术 内环境因素 ：高热、失血 良性应激 心理社会因素：压力 → 劣性应激
应激特性 普遍性 非特异性 应激概述(2) (1) 普遍性与非特异性 躯体:过冷、手术创伤\饥饿、炎症等 心理:紧张、恐惧、悲伤等 (1) 普遍性与非特异性 躯体:过冷、手术创伤\饥饿、炎症等 心理:紧张、恐惧、悲伤等 普遍性 为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 非特异性
应激特性 防御性:是机体整个适应、保护机制的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fight or flight 应激概述(2) 应激特性 (2) 防御性与损伤性并存，并可相互转化 防御性:是机体整个适应、保护机制的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fight or flight 损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病
一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同. 应激概述(2) 应激特性 (3) 应激原需要有一定的强度与时间 一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同.
应激特性 (1) 普遍性与非特异性 (2) 防御性与损伤性并存，并可相互转化 (3) 应激原需要有一定的强度与时间
举 例 考试是否会引起应激？ 结合自身情况，理解应激的几个特性！
应激的意义： 适度的应激反应可加强机体准备状态，提高对内外环境的适应能力，维持机体的自稳态。 过度的应激原和过度的应激反应导致疾病甚至死亡。
？ 全身适应综合征(GAS) 和应激的定义对比，思考二者关系 分期 定义: 应激原持续作用于机体, 应激可表现为一个动态的连续过程 , Selye将其称为全身适应综合征 ？ 和应激的定义对比，思考二者关系 警觉期 抵抗期 衰竭期 分期
警觉期: 防御阶段 , 以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主 , 伴有肾上腺皮质激素的增多 , 有利于机体的fight or flight GAS分期(1) 警觉期: 防御阶段 , 以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主 , 伴有肾上腺皮质激素的增多 , 有利于机体的fight or flight BP升高；心跳、呼吸加快； 心脑、骨骼肌血流量增加
抵抗\适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退。 GAS分期(2) 抵抗期: 抵抗\适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退。 代谢率增高、炎症 与免疫反应减弱
衰竭期: 肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡 GAS分期(3) 衰竭期: 肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡 再度出现警觉期症状，重者可 出现应激相关疾病，导致休克、死亡等
应激发生的机制 神经内分泌反应 细胞体液反应
蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他激素 神经内分泌反应(机制1) 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他激素
中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元 外周：交感-肾上腺素髓质系统 机制1 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 1、组成： 中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元 外周：交感-肾上腺素髓质系统 2、效应： 3、意义：积极 消极
调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能， 2、效 应： 应激的急性反应/唤起/防御 （1） 蓝 斑：警觉、兴奋/紧张、焦虑情绪反应 去甲肾上腺素 →上行：投射大脑边缘系统 应激 → →下行：脊髓侧角 调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能， 与室旁核CRH神经元有联系 调控 启动 （2）去甲肾上腺素能神经元： （3）交感-肾上腺髓质: 交感兴奋 去甲肾上腺素 肾上腺髓质兴奋 肾上腺素 警觉期
中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元 外周：交感-肾上腺素髓质系统 机制1 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 1、组成： 中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元 外周：交感-肾上腺素髓质系统 2、效应： 3、意义 ：积极 消极
3、意义 应激原 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多 交感神经活动过强 防御作用 消极影响 心血管应激性损伤 提高中枢兴奋性促进其他激素分泌 增强心功改善组织供血 血液重分布保证心脑血供 升高血糖改善供能 扩张支气管增加摄氧 胃肠、肾缺血性损伤 能量消耗增加 心血管应激性损伤
蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他激素 神经内分泌反应(机制1) 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他激素
下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 1、组成： 2、效应： 3、意义：积极 消极 中枢：下丘脑（室旁核）、腺垂体 外周：肾上腺皮质 ACTH↑GC↑ 调控情绪行为 2、效应： 下丘脑-垂体：CRH、ACTH ( 中枢） 肾上腺皮质： GC（外周） 3、意义：积极 消极
下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 机制2 (-) 短反馈 CRH ACTH 刺激 肾上腺皮质 下丘脑 腺垂体 (-) 长反馈 GC 正常时系统的调节
下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 1、组成： 2、效应： 3、意义：积极 消极 中枢：下丘脑（室旁核）、腺垂体 外周：肾上腺皮质 调控情绪行为 2、效应： 下丘脑-垂体：CRH、ACTH 肾上腺皮质： GC 3、意义：积极 消极
下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 GC分泌增加的意义 对物质代谢的影响 促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心,保证葡萄糖对重要器官(心\脑)的供应 对循环系统的影响 增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 原因:增加受体数量和调节信息传递过程 增加心肌收缩力 抗炎、抗过敏 抑制许多化学介质\炎性因子的生成、释放和激活,如前列腺素\白三烯\血栓素
应激原 CRH和ACTH分泌增多 GC分泌增多 防御作用 消极影响 抑制炎症、减轻组织损伤 升高血糖增加能量供应 改善心血管功能 蛋白质分解过多负氮平衡 抑制免疫、感染增加 抑制组织再生影响创伤愈合
蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他激素 神经内分泌反应(机制1) 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 其他激素
其 他 激 素 1. 胰高血糖素和胰岛素 2. β-内啡肽 3. 醛固酮和抗利尿激素 4. 生长激素 应激性高血糖 （调控应激；避免过强 应激镇痛） 3. 醛固酮和抗利尿激素 （血容量的维持） 4. 生长激素 急性、生理应激 ↑ 慢性、心理应激 ↓
应激时的神经内分泌反应 社会心理应激 躯体应激 大脑皮质 外周感受器 边缘系统 下丘脑 CRH 脑桥蓝斑 垂体 ACTH 肾上腺皮质 肾上腺髓质 GC↑ 儿茶酚胺↑ 应激时的神经内分泌反应
应激发生的机制 神经内分泌反应 细胞体液反应
急性期反应蛋白(APP) 热休克蛋白(HSP) 细胞体液反应(机制2) 急性期反应蛋白(APP) 热休克蛋白(HSP)
应激时,由于感染、炎症或组织损伤等 原因使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高， 这种反应称为急性期反应，这些蛋白质为 机制2 急性期反应蛋白(APP) 应激时,由于感染、炎症或组织损伤等 原因使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高， 这种反应称为急性期反应，这些蛋白质为 急性期反应蛋白，属分泌型蛋白质。
急性期反应蛋白 合成部位 主要构成 主要：肝细胞 其它：单核巨噬细胞、成纤维细胞等 蛋白酶抑制剂 凝血与抗凝血蛋白 机制2 急性期反应蛋白 合成部位 主要：肝细胞 其它：单核巨噬细胞、成纤维细胞等 主要构成 蛋白酶抑制剂 凝血与抗凝血蛋白 运输蛋白 补体 其他（C反应蛋白）
其他:影响凝血和纤溶、清除氧自由基以及结合、 急性期反应蛋白 功能 1. 应激时机体对外界刺激的保护系统 抑制蛋白酶，避免蛋白酶对组织的过度损伤 清除异物和坏死组织（CRP） 抗感染、抗损伤、促进细胞修复 其他:影响凝血和纤溶、清除氧自由基以及结合、 运输功能 2. 不利影响(代谢紊乱、贫血、生长迟缓等）
急性期反应蛋白(APP) 热休克蛋白(HSP) 细胞体液反应(机制2) 急性期反应蛋白(APP) 热休克蛋白(HSP)
热休克蛋白 机制2 定义 : 在热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，又称为应激蛋白。 1962年 Ritossa 发现 定义 : 在热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，又称为应激蛋白。 1962年 Ritossa 发现 1974年 Tissieres 命名 分类 : Morimotor将其分为四个家族 HSP90(80-90KD); HSP70(66-78KD)☆; HSP60; 小HSP(15-39KD) 性质 : 原核、真核 基因序列高度同原性 （进化上十分保守）
热休克蛋白 （1）基本结构： C端 → 相对可变的基质识别序列 N端 → 具有ATP酶活性的高度保守序列 （2）基本功能： 机制2 C端 → 相对可变的基质识别序列 （1）基本结构： 与尚未折叠的肽链结合 促进正确折叠、移位或修复 N端 → 具有ATP酶活性的高度保守序列 （2）基本功能： 细胞结构的维持、更新、修复和免疫， 增强应激原的耐受能力和抵抗能力。 分子伴娘
HSP(3) 分子伴娘 参与应激时受损蛋白质的修复或移除 在蛋白质水平起到保护和防御作用 细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不具 功能的最终装配产物的组成成分。 HSP70是主要的伴侣蛋白之一 与新生的\未折叠\错折叠或聚集的蛋白质结合 使某些蛋白质聚集物解离 加速正确的肽链折叠和重折叠 促使某些变性蛋白的降解和清除 参与应激时受损蛋白质的修复或移除 在蛋白质水平起到保护和防御作用
HSP70结构示意图 ATP酶结构域 基质识别结构域 （高度保守） （可变区） N 450氨基酸残基 200氨基酸残基 C 蛋白酶敏感 位点
应激时功能代谢变化 代谢变化 高代谢率、糖原分解、肌肉蛋白质分解、 脂肪分解、糖异生增加 各系统变化
应激时功能代谢变化 中枢神经系统 免疫系统 应激反应的整合、调控中心，应激时出现活跃的神经传导和神经内分泌变化，精神神经症状。 免疫系统与神经内分泌系统共同形成现代应激理论的神经内分泌免疫调节网络。急性应激时免疫反应增强，而持久强烈的应激则抑制免疫。
应激时功能代谢变化 心血管系统 消化系统 心率加快、心收缩力加强、心输出量增加、血压升高等。 胃肠血管收缩、粘膜缺血，出现粘膜糜烂、溃疡、出血；患者食欲下降，甚至厌食；某些个体可有特殊症状。
应激时功能代谢变化 血液系统 泌尿生殖系统 全血和血浆粘度升高，外周血白细胞增多等利于应激时抗感染、抗损伤、抗出血。 水、钠排出减少，有利于维持循环血量，过度应激可致泌尿功能障碍，内环境紊乱。
主要讲述内容 概述 发生机制 功能代谢变化 应激与疾病
应 激 与 疾 病 几个名词 应激性疾病 应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡 应激相关疾病 应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等
主 要 内 容 1. 应激与躯体疾病 应激性溃疡 应激与心血管疾病 2. 应激与心理精神障碍 心理性应激反应及异常 精神创伤性应激障碍 原发性高血压、冠心病 应激与心血管疾病 心肌梗死与猝死 2. 应激与心理精神障碍 认知功能 心理性应激反应及异常 情绪反应 社会行为反应 精神创伤性应激障碍
应激性溃疡 定义 严重疾病或创伤(包括大手术)和其他应激情况 胃、十二指肠黏膜的急性病变 主要表现: 胃\十二指肠黏膜的糜烂\浅溃疡 出血 主要表现: 胃\十二指肠黏膜的糜烂\浅溃疡 出血 少数溃疡可较深或穿孔
应激性溃疡 发生机制 胃黏膜缺血（基本条件） 胃腔内H+向黏膜内的逆向弥散（必要条件） 缺血→血流中的HCO3- 不足→胃黏膜屏障破坏 应激与疾病 发生机制 胃黏膜缺血（基本条件） 胃腔内H+向黏膜内的逆向弥散（必要条件） 缺血→血流中的HCO3- 不足→胃黏膜屏障破坏 缺血→弥散至黏膜内的H+不能被中和或带走 缺血→胃粘膜上皮再生能力降低 其它 : GC分泌增多，胃上皮细胞更新减慢 胆汁返流
原发性高血压 应激与疾病(3) 与应激的关系 流行病调查、动物实验 发生机制 交感-肾上腺髓质系统兴奋 糖皮质激素持续升高 遗传易感性激活
主 要 内 容 1. 应激与躯体疾病 2. 应激与心理精神障碍 应激性溃疡 应激与心血管疾病 心理性应激反应及异常 精神创伤性应激障碍 原发性高血压、冠心病 应激与心血管疾病 心肌梗死与猝死 2. 应激与心理精神障碍 认知功能 心理性应激反应及异常 情绪反应 社会行为反应 精神创伤性应激障碍
心理应激反应及异常 1）、认知功能障碍 2）、不良情绪反应 3）、社会行为异常 一定程度的良性应激有利于神经系统的发育，增强认知功能 持续的劣性应激可损害认知功能。 2）、不良情绪反应 由应激反应的上行纤维到达控制情绪反应的脑区引起，劣性应激可引起害怕、恐惧、悲伤等 3）、社会行为异常
精神创伤应激障碍（PTSD） PTSD 美国精神病协会于1987年定义：由强烈伤害性应激造成的心理精神障碍类疾病。（残酷战争、严重创伤） 表现为神经、精神的高反应性，病人对各种刺激反应强度加大，易受惊吓，一直处于对创伤事件的强烈感受中，对现实世界麻木不仁。
防治原则 去除应激原 对症治疗 避免产生新的应激 明白了吗？
目的要求 掌握应激，应激原，应激性溃疡，急性期反应蛋白，热休克蛋白的概念 掌握应激反应的发生机制 熟悉应激性溃疡的发生机制 4. 熟悉应激时机体的变化
谢 谢