癌性疼痛及其规范化治疗 徐 萌 暨南大学附属第一医院肿瘤科

癌性疼痛治疗现状 癌性镇痛治疗指南和原则 特殊类型癌痛的处理 阿片类药物的不良反应鉴别处理

癌性疼痛治疗现状 全世界每年新发癌症患者1000余万，死亡600万以上 全球每年至少有500万癌症患者在遭受疼痛的折磨 30-50%的癌症患者在积极治疗期，70-90%的患者在癌症进展期都会出现癌性疼痛 一半以上癌症病人疼痛不能从治疗中得到足够的缓解 70%在家和60%住院病人临终忍受疼痛折磨 25%癌症病人带着剧烈疼痛折磨离世 在我国有61.6%肿瘤患者伴有癌痛

贯彻癌症止痛存在的问题 中国癌症疼痛现状调查报告2005 因素：担心药物成瘾 担心不良反应 重视不足 担心药物流失 缺乏知识方法 因素：担心药物成瘾 担心不良反应 重视不足 担心药物流失 缺乏知识方法   被调查人数 2265 811 825 807 832 % 46.0 16.5 29.1 17.5 27.4 中国癌症疼痛现状调查报告2005

癌痛知识教育 内容： 是否参加过癌痛培训 医学院校 工作后 被调查人数 731 731 215 215 内容： 是否参加过癌痛培训 医学院校 工作后 参加过 未参加过 受过教育 受过教育   被调查人数 731 731 215 215 % 37.0 62.7 8.9 23.0 中国癌症疼痛现状调查报告2005

899位患者对止痛药物的经济承受能力 药费报销情况 % 患者经济承受能力 % 全部报销 15.2 不成问题 11.7 药费报销情况 % 患者经济承受能力 %   全部报销 15.2 不成问题 11.7 部分报销 51.4 基本可负担 39.3 完全自费 31.1 困难或非常困难 49.1 其他 2.2 中国癌症疼痛现状调查报告2005

WHO癌痛项目实施指征 教育 药物获得的可能性 政府政策 公众及专业人员的教育 (医生、护士、药师) 其他(政策制定者、执行者及协调者)的教育 卫生部门调节的立法保证药物供应(特别是吗啡)对处方分配、实施、药物使用等方面的改进 政府政策 国家及省市应强调需要，使疼痛得以缓解 教育 药物获得的可能性

以“WHO三阶梯止痛治疗原则”为核心的 规范化癌痛治疗

癌痛的分类 WHO分为： ①直接由肿瘤发展侵犯引起的； ②和肿瘤相关但不是直接引起的； ③由肿瘤治疗引起的； ④和肿瘤无关的疼痛。

规范化疼痛处理 (Good Pain Management， GPM) 持续有效地缓解疼痛 最大限度地减轻心理负担 尽量控制躯体症状（药物不良反应） 最大限度地提高生活质量

癌痛评估内容 疼痛部位及范围 疼痛性质 疼痛程度 疼痛发作的相关因素 疼痛对生活质量的影响 疼痛治疗史 癌症三阶梯止痛指导原则2002

评估疼痛程度的分级法 数字分级法(NRS) 用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 无 痛 最痛 0为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛

常见癌痛治疗方法 手术、化疗、放疗等方法：针对肿瘤病因的治疗 镇痛药物治疗： 其它： 肿瘤体积缩小，减轻疼痛，但疼痛复发率达50% 癌痛治疗的主要方法，WHO推荐按照三阶梯止痛治疗原则，可使80%以上的患者达到满意的镇痛效果 其它： 针灸、理疗、神经电刺激、神经外科手术 精神心理疗法,中西医结合疗法 慢性癌性疼痛评估与治疗策略，2005

WHO设计的三阶梯止痛癌痛控制中的作用 神经阻断、姑息手术 与部分切除术，1－5％ 硬膜外和鞘内止痛药 2－6％ 静脉和皮下用药 5－20％ 强调癌痛治疗的综合性，并以药物为主，不排斥有创的神经阻滞等方法治疗一些非常难治性的疼痛，但是毕竟是塔尖上很少的一部分。 口服、经皮和直肠用药 75－80％

中国市场上常见的镇痛药分级 第一阶梯 轻度镇痛药： 非甾体类药物为主 第二阶梯 中度镇痛药：弱阿片类药物为主 第三阶梯 阿斯匹林制剂 意施丁(消炎痛控释片) 优妥 (阿西美辛） 泰诺(对乙酰氨基酚为主) 百服宁(对乙酰氨基酚为主) 必理通(对乙酰氨基酚) 幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主) 散利痛 (对乙酰氨基酚+咖啡因等) 芬必得 (布洛芬) 扶他林 ( 双氯芬酸钠 ) 凯扶兰（双氯芬酸钾） 奇诺力(舒林酸) 美舒宁 ( 尼美舒利 ) 莫比可(美洛昔康) 瑞力芬（萘丁美酮） Celecoxib (西乐葆) 万络 第二阶梯 中度镇痛药：弱阿片类药物为主 奇曼丁 ( 盐酸曲马多缓释片 ) 路盖克 ( 可待因+对乙酰氨基酚 ) 泰诺因 ( 可待因+对乙酰氨基酚 ) 氨酚待因 (可待因+对乙酰氨基酚 ) 第三阶梯 重度镇痛药：强阿片类药物 美施康定 ( 硫酸吗啡控释片 ) 奥施康定 （盐酸羟考酮控释片） 盐酸吗啡针

癌性镇痛治疗指南和原则 三阶梯镇痛方案及原则 疼痛消失 疼痛 重度 中度 轻度 强阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物 弱阿片类药物 说明以前是口服药物治疗为主，现在由于新剂型的开发和药物的研制，以无创为主。 轻度 非阿片类药物±辅助药物 疼痛 基本原则： 1、口服给药；2、按阶梯给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节

遵循三阶梯止痛原则-1 按阶梯给药 根据疼痛的轻、中、重度分别用1、2、3阶梯药物 反对无计划用药及错误的处方搭配 要注意一阶梯药物及二阶梯药物的封顶效应 强阿片类药物剂量无极限： 药效不佳时，可增加剂量而不是增加另一个同类药物

口服给药 是主要的、首选的无创给药途径 简单、经济、易于接受 稳定的血药浓度 与静脉注射同样有效 更易于调整剂量、更有自主性 不易成瘾、不易耐药 Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992

口服—癌痛治疗的首选给药途径 WHO三阶梯止痛原则推荐首选口服给药途径 EAPC(欧洲姑息治疗学会)推荐癌痛治疗首选口服给药途径 （WHO guidelines for the management of Cancer pain,1986) EAPC(欧洲姑息治疗学会)推荐癌痛治疗首选口服给药途径 （EAPC recommendations for morphine and alternative opioids in cancers pain,1996) 癌症患者口服用药是常规的最佳给药途径 (摘自：最新姑息医学牛津教科书） (The oral route of opioid administration remains the most important and appropriate in routine practice. ) (Oxford textbook of palliative medicine 3rd edition,Derek Doyle etc.,2004)

不同无创给药途径的比较-1 口服给药的特点： 专家通常建议： 口服是最易被普遍接受的给药方式 药物吸收影响因素相对较少 吸收完全 调整剂量方便 经济、方便、患者依从性强 但有首过效应 专家通常建议： 首选，能口服的尽量口服，仅在严重恶心、呕吐，不能吞咽等情况下的患者才考虑其它给药途径

不同无创给药途径的比较-2 经皮肤给药的特点： 无首过效应 药物吸收影响因素较多，如：皮下脂肪的厚薄、外界温度/湿度，体温变化等。这些影响主要是个体差异造成的，医生无法掌控 吸收不完全，残留量大40-45% 不容易剂量调整 专家通常建议*：不能口服时的一种选择 * 《Textbook of Pain》

遵循三阶梯止痛原则-3 按时给药 按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。要保证下一次用药应在前一次用药止痛效果消失前给予 目的是使疼痛得到持续的缓解 反对单一按需给药的PRN医嘱 既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱

遵循三阶梯止痛原则-4 个体化给药 - 不同的患者的痛阈和对麻醉性镇痛药品的敏感度个体间差异很大 - 同一个患者在癌症不同病程阶段，疼痛的程度也在变化，所以阿片类药物并没有标准量 - 临床要时刻根据病人的疼痛状况增减、调整镇痛药的剂量，凡是能够疼痛缓解的剂量就是正确的剂量.

疼痛治疗 #1 疼痛 痛4-6 滴定短效阿片药,教育 速滴定短效阿片药 痛7-10 预防便秘，恶心 24h 再评估 心理治疗 NCCN2005 疼痛治疗 #1 速滴定短效阿片药 痛7-10 预防便秘，恶心 24h 再评估 心理治疗 疼痛 痛4-6 滴定短效阿片药,教育 (无肿瘤急症) 心理治疗 24-48h再评估 痛1-3 预防便秘，恶心 ≤4 可单用NSAID/同上 24-72h 疼痛与肿瘤 止痛药同上 急症相关 + 特殊治疗(手术，激素，RT，抗菌素)

疼痛治疗 #2 评估诊断,心理社会支持 痛7-10 评估阿片剂量 24h 再评估 再评估 考虑非药物手段 疼痛 程度 继续滴定阿片 NCCN2005 疼痛治疗 #2 评估诊断,心理社会支持 痛7-10 评估阿片剂量 24h 再评估 再评估 考虑非药物手段 疼痛 程度 继续滴定阿片 痛 4-6 考虑非药物手段 24-72h 疼痛治疗知识 再评估 评估诊断

疼痛治疗 #3 阿片类口服缓释片ATC + 即释片PRN 再评估 辅助用药 疼痛 痛1-3 疼痛治疗知识 程度 心理治疗 注意止痛治疗反应 NCCN2005 疼痛治疗 #3 阿片类口服缓释片ATC + 即释片PRN 再评估 辅助用药 疼痛 痛1-3 疼痛治疗知识 程度 心理治疗 注意止痛治疗反应 每周再评估，定期随访

剂量个体化 成功控制癌痛的关键 癌痛成功控制的一个关键因素，是剂量个体化。剂量个体化是指不同个体对阿片药物的敏感性不同，因此没有一个标准用量，凡是使疼痛得到控制而不良反应最小的剂量就是一个正确的剂量。剂量个体化实施的一个重要方面，就是要剂量充分地治疗癌痛。

吗啡剂量滴定方法

Elevate Manage Increase Titrate 硫酸吗啡控释片的剂量个体化方案 TIME原则 初始剂量由疼痛程度及服药史而定，一般MST 10～30mg开始，每12小时服药1次。 TIME原则 当患者应用MST后达不到12小时镇痛并需要 加用即释吗啡时，即应当考虑增加下次MST 的用量 当突破性疼痛发生时，应用即释吗啡来处理， 其剂量是12小时MST剂量的1/4-1/3 按应按30%-50%增加剂量 每24小时调整剂量1次 Elevate Manage Increase Titrate

MST剂量滴定方法 合适剂量 充分镇痛 副作用可忍受 例：重度疼痛患者 初始剂量的确定 按时给药 + 必要时 = 次日按时剂量 MS Contin 30mg q12h 按时给药 + 必要时 = 次日按时剂量 d1 MS 30mg q12h d1 prn 速效 10mg×2 总量 MS 120mg d2 60mg q12h d2 prn 速效10mg×4 总量 MS 240mg d3 120mg q12h 合适剂量 充分镇痛 副作用可忍受

起始剂量为25ug/h 利用剂量转换公式： 口服吗啡日剂量(mg)×1/2 =芬太尼贴剂ug/h q72h 如:口服吗啡180mg/d×1/2 ＝芬太尼贴剂100ug/h q72h

成功控制疼痛的标准3-3标准 数字评估法的疼痛强度<3或达到0 24小时疼痛危象次数<3 24小时内需要解救药物次数<3 阿片类剂量滴定时间最好在2-3天完成 睡眠不受疼痛影响 白天安静时无疼痛 站立活动时无疼痛

特殊类型癌痛的处理 爆发痛 是一种突发性疼痛，常呈烧灼样或电击样，发作时令患者痛不欲生。它对患者造成极大的心理压力，形成恐惧和抑郁，是诱发患者自杀的重要因素。这种爆发痛应视为“疼痛危象”，它的解救应与休克、昏迷、出血等同看待。 爆发痛的产生与多种机制相关，尤其与癌组织侵犯、压迫导致外周或/和中枢神经系统发生一系列病理生理改变，即神经病理性疼痛（异位放电、外周敏化、中枢敏化） 采用即释阿片，重视神经病理性疼痛的控制（平衡止痛） 每日爆发痛>3～5次，药物加量。

现状： 药物过量 目前爆发痛的治疗 控缓释给药 持续性疼痛 Time

理想地控制爆发痛 药物过量 理想的爆发痛控制 控缓释阿片类药物－理想的慢性背景疼痛的控制 持续性疼痛 time

骨转移疼痛 骨转移是癌症转移的常见部位，约60－84％晚期癌症病人会出现骨转移。晚期肺癌、乳腺癌、前列腺癌的骨转移率高达85％。 虽然止痛药是骨转移疼痛治疗的主要方法，但是采用个体化综合止痛治疗才能镇正解决这类疼痛。 个体化综合止痛治疗不仅能提高止痛效果，还能减低发生病理性骨折、神经压迫等并发症的危险。

骨转移疼痛综合治疗方法 放射治疗 阿片类止痛药 非甾体类抗炎药 双磷酸盐类药 辅助性药 放射性核素 固定术 化疗

骨转移疼痛的药物治疗 骨转移疼痛的病理：病灶区破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多导致骨痛。 非甾体类抗炎药 双磷酸盐类药物 非甾类抗炎药通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移痛。 可选用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯芬酸钠、氯诺昔芬等。 扑热息痛抑制前列腺素合成的作用较弱，故此时不首选。 双磷酸盐类药物 明显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收的作用。

神经病理性疼痛(neuropathic pain) 临床 灼痛，电击样痛，麻木样痛等 阿片类药单用疗效欠佳 治疗 辅助用药重要；初始低剂量，每3-5天逐加量 灼痛 三环类抗抑郁药(去甲替林;阿米替林; 多虑平;去甲丙咪嗪) 电击样痛 抗惊厥剂(gabapentin;卡马西平) 难治者可考虑麻醉或神经外科方法治疗。

口服控释制剂治疗癌痛优势 减少用药次数，方便患者长期服用 延长药物有效作用时间，改善夜间睡眠 药物有效成分等量释放，血药浓度平稳 血药浓度稳定，减少不良反应和耐药性的发生，

“天花板效应”与阿片类药物“轮换” Ceiling Effect 理论上，弱阿片类药物镇痛作用有封顶效应，强阿片类药物镇痛作用无封顶效应。 癌痛的多源性可以造成机体一系列改变，并导致阿片受体下调出现阿片耐药。 多模式平衡镇痛是肿瘤镇痛的发展趋势。

阿片类药物的 不良反应鉴别处理 目前常见的误区 当病人出现阿片样不良反应时 当应用阿片类药物出现不良反应时 简单地归结为阿片类药物，而不进行各种可能原因的分析 当应用阿片类药物出现不良反应时 立刻换用另一种阿片类药物，而不是分析原因，给予相应治疗

阿片类药物不良反应一览表 胃肠道症状 恶心、呕吐、便秘 自主神经系统 口干症、尿潴留、体位性低血压 胃肠道症状 恶心、呕吐、便秘 自主神经系统 口干症、尿潴留、体位性低血压 中枢神经系统症状 嗜睡、认知能力下降、幻觉、谵妄、 呼吸抑制、肌阵挛、颠痫、痛觉过敏 皮肤症状 瘙痒、多汗

使用胃复安、地塞米松、恩丹西酮、氟哌定等 消化系统 恶心、呕吐 发生机制： 药物刺激延髓化学感受器 体位性低血压 药物直接作用于胃肠道 处理办法： 使用胃复安、地塞米松、恩丹西酮、氟哌定等

消化系统 便秘 发生机制： 直接兴奋胃肠平滑肌的阿片受体 作用于脑干相关部位的阿片受体通过植物神经调节产生作用 处理办法： 足够饮水和纤维素饮食 使用番泻叶、脾约麻仁丸等缓泻药 使用乳果糖、山梨醇、比沙可啶、氯化镁等强效泻药 口服小剂量纳洛酮可部分缓解。 便秘是阿片类药物最顽固的不良反应，长期使用，口服剂与经皮贴剂发生率无显著差异

呼吸系统 呼吸抑制 发生机制： 阿片药物抑制呼吸中枢对二氧化碳的反应性 常为呼吸频率减慢 处理办法： 疼痛是呼吸抑制的兴奋剂 强刺激可诱发呼吸 严重呼吸抑制 纳洛酮0.1-0.2mg静注，如无效，加倍增加剂量直至2.0mg，6小时需重复一次 如与多瑞吉的使用有关，需观察24小时 吸氧、人工呼吸

镇痛剂量下，阿片类药物可以产生不同程度的镇静作用 处理办法： 使用咖啡因、右旋苯丙胺等中枢兴奋药 排除脑转移或合并使用镇静药 中枢神经系统 镇静作用 镇痛剂量下，阿片类药物可以产生不同程度的镇静作用 处理办法： 使用咖啡因、右旋苯丙胺等中枢兴奋药 排除脑转移或合并使用镇静药 重度昏睡指示血药浓度高，应予以警惕。

泌尿系统 尿潴留－短期耐受 发生机制： 影响抗利尿激素的释放 尿道平滑肌痉挛 处理办法： 膀胱区按摩 导尿

对哌替啶用于癌痛的正确认识 哌替啶（度冷丁）不适用于慢性癌痛 其镇痛作用≌吗啡1/8-1/10 作用时间短（2.5-3.5h），吗啡4-6h 注射吗啡10mgq4h≌注射哌替啶100-150mgq3h 反复肌注可致肌肉组织重度纤维化 代谢产物去甲哌替啶镇痛效果≌哌替啶的1/2 代谢产物去甲哌替啶CNS毒性≌哌替啶的2倍 代谢产物去甲哌替啶半衰期≌哌替啶的4倍 去甲哌替啶在体内蓄积引起CNS症状：烦燥、焦虑、癫痫发作

阿片类药物不良反应鉴别要点-1 鉴别的重要性： 鉴别的目的： 在接受阿片类药物治疗的患者中，出现阿片样不良反应，不总是由阿片类药物引起的 找到真正的原因，给予正确的应对及治疗

阿片类药物不良反应鉴别要点-2 鉴别的方法： 对于有多种药物治疗的病人，应仔细检查其用药记录，以评估、发现可能的药物相互作用 非必需的药物，如果有可能与正服用的阿片类药产生不良的相互作用，应该停用 要与所用阿片类药物以外的因素导致的不良反应相鉴别 若是由代谢紊乱，脱水或严重感染引起的脓毒血症，应积极治疗 如果一个病人使用一个稳定剂量阿片类药物的情况下，出现新的不良反应，很少是由此阿片类药物单独引起的，应全面分析，找出真正的原因和解释

伴发的类似于阿片类药物不良反应的情况 并发症 不良反应 中枢神经系统 脑转移瘤 Leptomeningeal软脑脊膜转移瘤 脑血管意外 硬膜外出血 代谢因素 脱水 高钙血症 甲状旁腺功能减退 肾功衰竭 肝功衰竭 缺氧 脓毒血症/感染 机械因素 肠梗阻 医源性因素 三环抗抑郁药 苯二氮卓类药物 抗生素 长春碱 Flutamide 皮质类固醇 非甾体类抗炎制剂 化疗药物 放疗 嗜睡、认知能力下降、恶心、呕吐 嗜睡、认知能力下降 嗜睡、认知能力下降、恶心、呕吐、肌阵挛 恶心、呕吐 嗜睡、认知能力下降、便秘 便秘 兴奋、谵语 嗜睡、恶心 恶心、呕吐、嗜睡、认知能力下降 恶心、呕吐、嗜睡

基本原则 首先，分清引起不良反应的原因： 确定是吗啡引起的不良反应，常见的应对策略有如下四个步骤： 是来自于吗啡引起的不良反应还是来自于其它并发症或药物相互作用 存在其它合并症，应该进行积极处理 确定是吗啡引起的不良反应，常见的应对策略有如下四个步骤： 降低吗啡剂量 针对不良反应进行对症治疗 阿片类药物的相互转化 改变给药途径

降低吗啡剂量 降低吗啡剂量通常可减轻与剂量相关的一些不良反应 如果不良反应程度为轻到中度，可将吗啡剂量降低25%-50% 如果减少剂量后止痛效果不满意，就需要在减少吗啡剂量的同时加用其它的协同方法

协同方法 — 加用非阿片类止痛剂 很多前瞻性研究表明：非甾体类抗炎制剂的止痛作用可以与吗啡类药物的止痛作用相互协同 但非阿片类制剂，尤其是一些非甾体类抗炎制剂潜在的副作用也可能加重吗啡引起的不良反应 在决定是否应用这些制剂的时候，医生应当考虑到患者可能的受益、不良反应的风险、易用性及患者的方便性 Ref: 1.Joishy SK, Walsh D. J Pain Symptom Manage 16:334-339, 1998 2.Minotti V, et al. Pain 74:133-137, 1998

协同方法 — 加用适当的辅助药物 辅助药物定义： 不同个体对辅助止痛药的反应性差异很大，辅助止痛药的副作用同样也可能加重吗啡引起的不良反应 针对原发指征而非疼痛本身的药物，它在特定情况下也可以起到辅助止痛作用 不同个体对辅助止痛药的反应性差异很大，辅助止痛药的副作用同样也可能加重吗啡引起的不良反应 Ref: .Portenoy RK. Hematol Oncol Clin North Am 10:103-119, 1996

镇痛治疗的新理念 平衡镇痛与多模式镇痛的倡导 疼痛生理学研究的飞速进展。 单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少。 联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛药物作用的相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少。

总 结 了解和关注癌痛重要性 癌痛药物治疗遵循WHO三阶梯止痛治疗原则 准确的疼痛诊断和评估是前提 规范化疼痛处理是治疗癌痛的关键 控制疼痛是医师的神圣职责，也是病人的基本权利

谢谢