新药研究概论 Outline of Drug Research

新药研究概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization

药物分子设计 Molecular Drug Design 先导化合物 Lead Compound Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound

New Drugs 新化学实体 NCE new chemical entities 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构

新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项）

新药研发过程 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） 4、上市后研究，临床药理 Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例

新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学

临床实验 政府审批 临床前 研究 发现 I 期 II 期 III 期 IV 期 平均约15年

Atorvastatin Simvastatin Lansoprazole Erythropoietin Olanzapine Erythropoietin Esomeprazole Sertraline Celecoxib Gabapentin

新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈

Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 药物分子设计 Molecular Drug Design 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound

药物作用的三个重要相 药剂相 药代动力相 药效相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度 吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用 药效相 效应

Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。

Molecular drug design 创制新药的四要素 生物靶标的选择 检测模型的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化

Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行 药物设计学 基因组 生物信息学 数学 统计学 分子生物学 结构生物学 药物设计学 药物化学 有机药物化学 计算机科学 计算化学 分子药理学 一般药理学

Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 药物分子设计 Molecular Drug Design 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound

先导化合物 Lead compound 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。 应与 hit 相区别

Lead compounds A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.

药物分子设计的策略基础 分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础 分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础 分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力 分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义

先导物优化 先导物发现 反相似性 互补性 相似性 包容性 不相似性 多样性

Lead discovery 分子的多样性 分子的互补性 天然生物活性物质 组合化学 组合生物合成和组合生物催化 基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选 分子的互补性 基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计 反义寡核苷酸

Lead discovery and optimization 分子的相似性 基于内源性配体分子的药物设计 过渡态类似物 肽模拟物 生物电子等排置换 类似物变换 药物合成的中间体 基于代谢转化

天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物

天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同

天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether 生物利用度较低 复发率高 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether

Camptotheca acuminata 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 喜树 Camptotheca acuminata 水溶性较差，毒性大 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 拓扑替康 Topotecan

天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 红豆杉 Taxus 紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 Taxotere

天然生物活性物质作为先导物 局麻药 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 可卡因 Cocaine 普鲁卡因 Procaine

天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 微生物培养液 天然抗生素 半合成抗生素

天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药 桔青霉菌等 Penicillium citrinum 美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin 氟伐他汀 Fluvastatin

天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物

组合化学 Combinatorial chemistry 同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度

组合合成 Combinatorial synthesis 平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成 八学期选修课“组合化学与新药研究”

组合生物合成 Combinatorial biosynthesis 基本原理 基因变异（混合、匹配、交换、突变等） 基因克隆 多种变异的酶系 多种非天然的天然物质

聚酮合酶催化合成红霉素

组合生物催化 Combinatorial biocatalysis 基本原理 变异酶系或微生物酶系 催化小分子化合物转化 多种人工的天然化合物

岩白菜内酯的生物催化组合库

基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用的分离

Promethazine异丙嗪（抗过敏药） 异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药） Chlorpromazine 氯丙嗪（安定） Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）

磺胺家族的发展

单氨氧化酶抑制剂的发现

格鲁米特的芳构酶抑制作用

筛选发现先导物 随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening 高通量筛选 High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选 Virtual screening

Virtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ，成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。

Virtual screening

类药性 Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。

药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式

毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。 基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。

基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。

知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。

Lead discovery 分子的多样性 分子的互补性 天然生物活性物质 组合化学 组合生物合成和组合生物催化 基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选 分子的互补性 基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计 反义寡核苷酸

基于生物大分子结构 和作用机理设计先导物 合理药物设计 Rational drug design 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug design

Structure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建

HIV protease

Complex of HIV protease and its inhibitor

Interactions between enzyme and substrate peptide

Peptidomimetic HIV protease inhibitors 8.5-12.0 Å P1 P1’ 3.5-6.5 Å 3.5-6.5 Å H-bond donor/acceptor

HIV protease inhibitors

HIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitors

HIV protease inhibitors C 4.1-6.1 Å 4.4-6.4 Å H H 1.8-3.8 Å

HIV protease inhibitors IC50=0.32 mol/L

由受体结构特点设计活性化合物

作用于同一受体的药物活性构象分析 伸展型构象 平面伸展型构象

天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂 每克分子ACE含有一克原子Zn++ 将Angiotensin I 从羧基端水解掉二肽，活化成Angiotensin II 将Bradykinin 从羧基端水解掉二肽失活 天然ACE底物及一些肽类天然 ACE抑制剂 每克分子ACE含有一克原子Zn++

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 肾素 Renin Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II 血管收缩 血压升高 醛固酮 Aldosterone  血容量增加 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 舒缓激肽 Bradykinin 血管舒张 血压下降 ACE Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro

Hypothetical active site of carboxypeptidase A

Hypothetical binding of inhibitors to ACE

血管紧张素转化酶抑制剂

ACE抑制剂 ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等

Mechanism-based drug design GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸 酶的过渡态类似物抑制剂

GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin

GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin

GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin

GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin

GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin

GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin

反义核苷酸 Antisense oligonucleotides 能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。

反义核苷酸 Antisense oligonucleotides 基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。 碱基配对是反义核酸作用的基础

Common building-blocks of nucleic acids

反义核苷酸 Antisense oligonucleotides 反义核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应

反义核苷酸 Antisense oligonucleotides 反义核酸 mRNA

反义核苷酸 Antisense oligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节 12－25范围，15－20较佳 反义核苷酸的类似物 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等） 骨架类似物（PNA等）

反义核苷酸 Antisense oligonucleotides

福米韦生 Fomivirsen lowercase, deoxyribose (DNA); s, phosphorothioate linkage

Peptide Nucleic Acids (PNA)

small interfering RNAs (siRNAs) ITALIC, 2’-O-methylribose

Lead discovery and optimization 分子的相似性 基于内源性配体分子的药物设计 过渡态类似物 肽模拟物 生物电子等排置换 类似物变换 药物合成的中间体 基于代谢转化

从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等

5－羟色胺受体激动剂 脑内5-HT水平降低会引起偏头痛 变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性 5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛

H2受体拮抗剂类抗溃疡药 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃

H2受体拮抗剂类抗溃疡药

H2受体拮抗剂类抗溃疡药

H2受体拮抗剂类抗溃疡药

肽模拟物 蛋白酶抑制剂

肾素的过渡态类似物抑制剂 羟基亚乙基等排体

Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitors

Peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors

1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin 腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂 1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin

IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。 被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。

IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂 RGD Sibrofiban Roxifiban

生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32-

生物电子等排 Bioisosterism 1921, Hückle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体

氢化物置换规则 Hydride displacement theory 从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似

Hydride displacement theory

生物电子等排 Bioisosterism 1932, Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系

生物电子等排 Bioisosterism 50´ Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体

Friedman’s Bioisosteres I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)

生物电子等排 Bioisosterism 70´ Burger nonclassical isosteres

classical isosteres 1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR

classical isosteres 3. Trivalent atoms and groups 4. Tetravalent atoms a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. >C< >Si< b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-

nonclassical isosteres 1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group

nonclassical isosteres 5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group

nonclassical isosteres 8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen

Bioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitors

In vitro inhibition of acetylcholinesterase： pyridine, thiadiazole, and triazine replacement of the pyridazine ring

An indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.

某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性

Topliss决策法

类似物变化的一般方法 剖裂物 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 孪药

剖裂物－简化复杂结构

剖裂物－简化复杂结构

同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion

a. 溶解度 mol106/l b. 对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数 l/mol106 c. 降低水表面张力 至50达因/cm2的 d c. 降低水表面张力 至50达因/cm2的 浓度 mol106/l e d. 25C时蒸汽压 mm104 e. 水/棉子油中的 分配系数103 正第一醇

Gradation E E n n

Duration of Anaesthesia (min) 活性递增 100 90 80 R Duration of Anaesthesia (min) H 11 CH3 23 C2H5 34 C3H7 49 C4H9 93 70 60 50 40 30 20 10 H C1 C2 C3 C4 C5 C6

活性递增 R Spasmolytic activity CH3 8 C2H5 12 C3H7 24 C4H9 98 C5H11 240 410 C7H15 490 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 H C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7

PAF-acether 同系物的抗凝作用 Chain length 1400 1200 1000 800 600 400 200 3 5 9 3 5 9 11 15 17 19 Chain length

GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性 70 60 50 40 30 20 10 n=1 n=2 n=3 n=4 n=5

Alternation incomplete complete E E n n

氨基喹啉类的抗疟活性 100 80 60 40 ％ Effect 20 n 4 5 6 7 8 9 10

羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性 60 50 40 30 20 10 n 3 4 5 6 7

Inversion R 血压升高 血压降低 H ＋＋ － CH3 C2H5 ＋ C3H7 i-C3H7 C4H9 i- C4H9

Inversion Carbachol 拟胆碱药 Dibutoline 抗胆碱药

引入烯键 插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。

引入烯键 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。

引入烯键

引入烯键 作用相似，时间缩短

合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药

合环和开环 作用增强

合环和开环

合环和开环

合环和开环 环氯胍 氯胍 前药

大基团的引入、去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布

引入大基团往往造成生物活性很大变化

引入大基团往往造成生物活性很大变化

在易变结构附近引入障碍基团， 可稳定易变部位

在易变结构附近引入障碍基团， 可稳定易变部位

在易变结构附近引入障碍基团， 可稳定易变部位

将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 中枢积蓄致惊

将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用

引入极性或离子性基团，可限制药物分布

限制药物分布可改变药物的作用范围

限制药物分布可提高药物的选择性作用 

改变基团的电性 诱导效应 共轭效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动

诱导效应（+I/-I） 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-

共轭效应（+R/-R） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR

孪药 Twin drugs 拼合原理 Association principle 孪药 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。

双分子孪药

协同孪药

双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮

通过间隔基相连

药效结构的拼合

药物合成的中间体作为先导物 抗结核

药物合成的中间体作为先导物

基于代谢转化发现和优化先导物 代谢活化 活性代谢物作为先导物 前药设计 代谢失活 软药设计

基于生物转化发现先导物 磺胺的发现

基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍

保泰松的代谢活化

前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。

前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。

非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化 生物前体（bioprecursor） 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化

载体连接前药

口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%） 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性

前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。

制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟

前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性

增加脂溶性以改善吸收和分布 口服无活性 口服吸收好

增加脂溶性以改善吸收和分布 提高角膜渗透， 水溶液稳定存放

提高作用部位特异性 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药

Site-directed drug delivery 异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响 异丙酰肼 单胺的增加率（％） 心脏 大脑 比率 异烟肼 100 100 1.0 L-谷氨酰异丙肼 75 250 3.3 棕榈酰异丙肼 145 60 0.4

Site-directed drug delivery 由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药

Site-specific drug release 细菌 大肠抗炎

Site-specific drug release

提高化学稳定性

消除不适宜的制剂性质

延长作用时间

增加水溶性

增加水溶性

三节前药 Tripartate prodrug Carrier Linker Drug enzyme Carrier + Linker Drug spontaneously Linker + Drug

三节前药 Tripartate prodrug 口服吸收99％ 15min释出 Ampicillin 口服吸收40％

协同前药 Mutual prodrug

大分子药物载体系统－聚合物前药 Polymer chain Homing device Solubilizer Spacer Drug

大分子药物载体系统－聚合物前药

抗体导向酶催化前药 Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT Target 表面抗原 单克隆抗体 ＋ 酶 原药 前药

ADEPT的酶系 羧肽酶G2（CPG2） 羧肽酶A 碱性磷酸酶 糖苷酶 青霉素酰胺酶 -内酰胺酶

MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2 MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。

ADEPT－-Lactamase -内酰胺酶 癌细胞 单抗

软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药

软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程

硬药的软性类似物 氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg Soft analog LD50 = 4110 mg/kg

硬药的软性类似物

以无活性代谢物为线索设计软药 无活性代谢物 Remifentanil

以无活性代谢物为线索设计软药

药物设计概论考试要求 掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明 掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用 了解新药研发的过程及其特点