质量管理体系介绍 边伟定

质量保证系统 原则 质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。 建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任

质量保证系统 基础 中华人民共和国《药品管理法》 中华人民共和国《药品生产质量管理规范》 《中华人民共和国药典》 《欧洲药典》 USP 当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚TGA GMP

质量保证管理职责 生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是管理人员的主要任务。

GMP体系 中国GMP规定 FDA cGMP，EMEA GMP 国际通用药典的有关要求 日本GMP 澳大利亚TGA GMP

质量保证主要管理制度 质量系统 管理职责 人员资格和人员培训 文件管理制度 环境系统 法规符合制度 变更管理 偏差和管理 顾客投诉和不良反应报告制度 GMP检查制度 建筑、厂房及设备管理 验证制度

质量保证主要管理制度 物料管理制度 生产及工艺控制 返工及再加工管理 包装及贴签管理 维护及校准制度 取样、检验及物料的判定 稳定性考察 生产商管理 电子数据处理系统 产品的设计和开发 技术转移 项目管理

标准操作规程 (SOP)结构 - SOPs 第一章: 通则 第二章: 人员 第三章: 厂房 第四章: 设备 第五章: 清洁与卫生 第一章: 通则 第二章: 人员 第三章: 厂房 第四章: 设备 第五章: 清洁与卫生 第六章: 原料、辅料和包装材料 第七章: 生产管理 第八章: 包装和标签 第九章: 文件管理 第十章: 质量管理 第十一章: 自检 第十二章: 销售记录 第十三章: 投诉和药物不良反应报告 SOP系统章节的组织以中国的GMP为准(1998版)

GMP 文件结构 一般文件： 与产品无关 标准操作规程 验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件 工厂基本介绍 专用文件： 与产品有关 产品生产标准及批生产记录母件 产品工艺验证文件及清洁验证文件 产品、物料质量标准和分析方法 政府注册文件

GMP记录 验证记录 批生产记录 批产品、原辅料、包装材料检验记录 员工培训记录 设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准 变更申请、批准记录 环境监测记录及年度总结 稳定性考察试验记录统计及总结 产品年度质量总结 顾客投诉记录 清洁记录 留样记录 生产商考察及审查记录

产品年度质量回顾 目的 必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证 内容 12个月生产的所有批次的清单 确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证 内容 12个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等） 生产部 偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定） 变更 拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估 超标结果的调查（OOS） 稳定性研究数据的评估（FUS, AS, Long Term) 质量部 技术投诉 质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（CAPA)

偏差管理 目的： 对在生产过程中发生的偏差、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此偏差进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。

责任 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出偏差报告；如纯化水或尘埃粒子数 生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出偏差报告；如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提出偏差报告；由工程、生产、QA经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施； QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。

当与下列规定发生偏差时，必须立即报告并作相应记录 （1）批记录中规定的生产指令（特别是IPC试验失败） （2）SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPC设备异常或使用的生产物料出现异常 （3）重大事件 （4）监测报告 在批产品放行之前，偏差报告必须得到审批。 所有有关偏差报告的文件，必须成为批记录的一部分。

当发生下列事件或结果时， 必须填写偏差报告 1） IPC试验失败 10）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 11）监测结果超出规定 限度 3） 生产设备或设施异常 12）在生产/包装区域发 现昆虫 4） 功能测试失败 13）计量仪器的校准不 合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 14）超出时限的维护 6） 配方错误 15）一批内设备连续停 止超过3小时 7） 操作失误 16）一批内设备同一故 障停止超过3次 8） 生产环境异常 17）其他重大事件和结 果 9） 缺少生产文件

每一份偏差报告中，相关责任人必须给出下列信息 1）产品物料号和产品名称 8）发生偏差/失败的可能 原因或解释 2）批号 9）偏差在药物的风险性中 的分类 3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他的批 次 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）偏差/失败的详细描述 14）最初采取的措施

每个偏差报告 “完成日期” 的规定 正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力 内，“完成日期”为15个日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期”可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。 QA经理须在完成的偏差报告上签字确认，表示确认相应 措施已经落实 。

为防止再次发生同样的偏差 QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬而未决及未按期落实的措施。

偏差及其处理实例 （1） 原因 举例 措施 1 生产设备或设施异常 称的打印机故障，不能打印出称量标签 1. 双人复核去离子水及成品的称量，手工填写标签 2. 购买新的称，并按要求安装 2 物料衡算和/或产率结果超标 包装过程中铝箔的物料衡算超标 由于此情况出现较少，通知供应商调查原因，要求供应商做改进 3 操作失误 纸盒上的批号设置错误：把批号中的数字－0设置为字母－O 1. 及时改正批号，更换所有批号错误的纸盒 2. 重新培训手工包装操作人员 4 生产环境异常 温度超出限度，持续时间超过4小时 工程人员调查原因并检修

偏差及其处理实例（2） 原因 举例 措施 5 一批内设备连续停止超过3小时 由于灌装后管体表面有小坑，灌装机连续停机超过3个小时进行维修 1. 维修时目检每一支药管并挑出所有有缺陷的药管 2. 工程人员现场调查原因并检修，检修后设备运行正常 6 一批内设备同一故障停止超过3次 本批生产中，不下说明书或多张一起下，由说明书导致的故障超过3次 更换新的说明书折叠机，通过调试运行正常 7 其他重大事件和结果 中间过程监控间隔应为20～30分，但是生产时由于操作工疏忽，发现有一次间隔了40分钟 1. 对相应的时间内的产品抽样检查，结果符合要求 2. 培训操作工包装过程控制

环境监测 环境监测 符合以下规定: 中国 GMP (1998) 及其附录 GMP政策文件 GMP指导文件 工厂内部的 SOPs

为什么对环境进行监测? （1 ） 确定环境达到指定的标准 检测出环境的变化情况 当环境有不良变化倾向时, 确保及时采取适当措施以阻止或改变 监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。

为什么对环境进行监测? （2 ） 中国 GMP (1998) 第 3章, 第15款和附录: 洁净室(区)内空气的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。 中国 GMP (1998) 第 3章, 第26款: 仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。

为什么对环境进行监测? （3 ） 中国GMP 1998 第3章: 厂房与设施 一般要求 特殊要求 洁净区的要求 厂房: 环境整洁、布局合理，不互相妨碍 (贮存区和生产区有足够的空间) 设施: 设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施 特殊要求 洁净区的要求 防尘和捕尘设施 与产品直接接触的空气 仓储区保持清洁和干燥 称量室和配料室 检验室和留样室 仪器专用室 充足的照明 空气净化 压差 温度和湿度 水池和地漏 人员及物料出入

在药厂监测什么? 生产区 (CCD, E, F) 压差 库房 温度 微生物实验室 相对湿度 尘埃粒子数 取样间 微生物 试剂库 纯化水系统 自来水 压缩空气系统 人员 压差 温度 相对湿度 尘埃粒子数 微生物 (空气, 表面, 压缩空气, 水池 & 地漏) 物理化学检测 层流装置 – 风速 体检

微生物监测的行动限度 (Action Limit) 定义: 微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者） 必须采取纠正措施 当检测结果超出行动限度时: 立即报告厂长，生产部经理，工程部经理和QA 经理，并填写偏差报告 “即时改正措施” 取样点及周围环境的直观检查 清洁取样点及周围环境 特定的改正措施 2个工作日内重新取样 连续3个工作日内取样3次 调查所有可能受影响的批次 后续措施

微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1） 定义: 低于行动限度 表明系统与通常情况有潜在的偏差 当检测结果超出报警限度时: 立即报告相关部门经理 5个工作日内重新取样 低于报警限度：不必采取其它措施 高于报警限度：重复取样 连续3次高于：按超出行动限度处理

微生物监测的报警限度（Alert Limit） （2 ） B。为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度 Action level Alert level (50%action level) A Action level Alert level (5%results≥) 100 B

微生物监测的报警限度（Alert Limit） （3 ） 计算方法: CCE 空气检测: 6个采样点, 检测频率：每季度 两年检测数据: 48个 48 * 5% = 2.4 趋大取整 3 第3高的检测结果 序号 1 2 3 4 … 44 45 46 47 48 结果 (菌落数/皿) 25 24 19 18 10 5 报警限度

微生物监测的报警限度（Alert Limit） （4 ） 限制条件: 不得低于行动限度的 10% 避免为良好的系统设置过严的报警限度 防止不必要的过早报警 不得高于行动限度的 50% 避免为较差的系统设置过宽的报警限度 防止不能起到报警应有的作用 不包括以下情况: 超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据

微生物监测的报警限度（Alert Limit）（5 ） 文件记录: 检测结果超出报警限度时 及时报告相关部门并记录 以下情况下，调整报警限度 如果检测方法改变 每两年，根据两年的历史数据更新 必要时，根据最近一年的数据更新

微生物监测的不良趋势 定义： 系统或区域失控 一系列行动限度的超出 有影响产品质量的可能 当发生不良趋势时: 记录监测结果 填写偏差报告 立即报告厂长、生产部经理、工程部经理 和QA经理 保持可能受影响的批次处于待验状态

人员 健康检查

监测数据回顾 “在每一年的开始, 进行对上一年度的所有监测数据的回顾. 年度回顾报告需要QA经理批准， 并分发给工厂管理组成员.” - SOP

监测结果年度总结（1 ） 结论 空气－培养皿法 CCD: 每月（24个取样点） CCE: 每季度（15个取样点） 微生物实验室：每月（10个取样点） 空气－空气取样器法 CCD: 每月（7个取样点） CCE: 每季度（15个取样点） 微生物实验室：每月（5个取样点） 表面 CCD: 每月（设备表面或地面，共14个取样点） 微生物实验室：每月，动态（工作台面或地面， 共12个取样点）

监测结果年度总结（2 ） 纯化水 生产用纯化水：每周，关键点（共5个取样点） 每月轮流一次，次关键点（共8个取样点） 实验室用纯化水：每月，共4个取样点, 轮流取样 饮用水 微生物：每季度，共12个取样点 理化全检：每季度，共2个取样点 压缩空气 微生物：每季度，共6个取样点 尘埃粒子数 每半年一次，共66个房间 地漏或水池 每年一次，10个取样点, 测需氧菌总数

监测结果年度回顾之图例

变更管理 目的 针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与 药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节， 所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保： 产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规 并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。

变更所涉及到的范围 新产品 新的包装规格 新规格（含量） 上市 产品 特定的包装规格 特定的规格（含量） 撤销 其它

其它 产品外观 产品的成份组成/质量标准/有效期 产品的生产工艺和生产过程 取样、分析检测方法/放行程序 初级包装材料 成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更 包装材料设计样稿和内容的变更 其它在政府注册、备案的技术文件的变更 技术变更

变更程序的流程 提交变更申请 给出变更申请编号 发放变更申请表给相关部门 相关部门给出各部门的反馈信息 变更申请是否批准 准备变更行动列表 行动的落实 变更的完成 变更全过程的批准 变更全过程完成的反馈 变更执行情况的跟踪

变更批准前的行动 实现变更所需考虑的相关行动： 验证 稳定性研究 修改SOP或相关文件 员工培训等 举例： 对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有： 1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等

稳定性研究 稳定性研究的类型 稳定性研究类型 目的 长期稳定性研究Long term stability 通过时间点的真实数值来定义新产品的有效期 加速稳定性研究 Accelerate stability 为推算产品有效期，短期偏差及稳定性对比提供数据支持。 长期确认稳定性研究 On-going Stability 对首次投放市场的产品进行稳定性试验，已确定产品的初期稳定性。 跟踪稳定性研究 Follow-up Stability 通过稳定性试验数据，以获取生产工艺过程中稳定性的变化趋势，对产品进行监控。 强迫性稳定性研究 Stress testing 通过严格条件下（>40°C）的稳定性试验，来确定产品的降解方式。

长期稳定性研究 批的选择  在中国注册的新产品－ 前3个试验批（小批量），仅 用于注册目的  变更要求 贮存条件  在中国注册的新产品－ 前3个试验批（小批量），仅 用于注册目的  变更要求 贮存条件   由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为   25ºC  2ºC, 60%RH  5%RH   如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家 的气候区制定标准 贮存条件。 试验间隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 个月

加速稳定性研究 (AS) 批的选择  当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。  用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。  变更要求 贮存条件    在中国常规贮存条件为 : 40ºC 2ºC, 75%RH  5%RH    当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速稳定性试验（中间试验） : 30ºC  2ºC, 65%RH  5%RH 试验间隔  至少3？？？个时间点：0, 1，2，3月，用于批准变更时内部决定的依据。  0,1,2,3,6月，用于官方注册。

跟踪稳定性研究 (FUS) 批的选择  单一规格产品 - 每年一批；如果批次≥100，则每年两批 - 发生变更或偏差时 多规格，且贮存条件相同的产品 - 每个规格至少一批 - 如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。 贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 : 25ºC  2ºC, 60%RH  5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。 试验间隔 至少每年应进行该试验：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期结束时。要保证最少做4个点。 如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加0至24个月间的取样点。如：0, 6, 12, 18, 24月。