第九章 神经回路的形成 第一节 神经突起的发育 第二节 轴突生长的引导 第三节 轴突的过度增生和撤消 第四节 树突的发育和分化 第九章 神经回路的形成 第一节 神经突起的发育 第二节 轴突生长的引导 第三节 轴突的过度增生和撤消 第四节 树突的发育和分化 第五节 局部地域有序投射形成的特异性 第六节 发育期间突触连接的重排 ——神经发育的可塑性 第七节 突触连接的构筑 结束放映

第一节 神经突起的发育 一. 轴突和树突的形成 二. 神经突起的伸长 三. 生长锥 四. 先驱神经纤维

一.轴突和树突的形成 神经突起：指神经元的轴突和树突。 神经突起从神经元的何处形成和产生突起的数目是由神经细胞本身固有的因子决定的。 例如：大脑皮层中的锥形细胞排成一排，其树突起源于顶端，指向皮层表面；而轴突由胞体基部生出，指向里面白质。有时由于细胞完成迁移后不能进行完全180°的旋转，处于与正常相反的位置,其轴突由基部产生, 起初向皮层表面生长，而树突向白质生长(见图)。

二.神经突起的伸长 神经突起的伸长需要产生新的细胞膜和细胞质，也需要新的细胞骨架成分。 实验证明：新生的膜附加到突起的顶端而细胞质和骨架成分则附加到突起的基部。轴突的生长是顶端生长的结果(见图)。

三.生长锥 生长锥：神经元轴突和树突生长的末端。 结构：一种高度能动的细胞结构特化形式，呈薄的扁平膜状，生出一些丝状伪足作为延伸部分(见图)。 发育诱导：生长锥离开细胞体后，几乎完全由与环境的相互作用引导。 微棘：生长锥薄膜和丝状伪足下面主要由肌动蛋白组成的棘（见图）。

四.先驱神经纤维 先驱神经纤维:指在发育期间形成较早(在神经束中轴突生长期间)最早到达靶组织的轴突(见图＊号所示)。 功能:是其它轴突发育为神经束的引路向导.

第二节 轴突生长的引导 一.触向性 二.基质的粘连性 三.向电性 四.向化性 五.生长路线的标记 六.多重引导的线索

一.触向性 触向性:一种机械性影响轴突生长的因子,指轴突倾向于沿着一定的表面生长。 研究发现(在早期体外培养):生长的轴突倾向于沿着划痕或伸展的细胞质凝块边缘生长.

二.基质的粘连性 轴突与某些物质的粘连性比另一些强，它倾向于沿粘连性物质生长。例如: ①在蠓翅中神经纤维沿细胞外基质中的纤维生长(见图) ②在体外培养时生长的轴突沿粘连物质(如多聚赖氨酸、层粘连蛋白等)涂抹的方格或条纹生长(见图)。 细胞外基质中的另一类分子，如氨基葡聚糖在体外阻碍轴突的生长。

三.向电性(galvanotropism) 向电性:指轴突的生长可能受电场的影响，电场是由局部发电的细胞膜泵产生的(有人测到高达100mV的电场)。 研究发现(体外培养)：生长的轴突向附加电场的阴极生长。

四.向化性(chemotropism) 向化性假说:轴突的生长是根据化学的线索进行的。 例证(来自神经生长因子)： ①它是一种可溶性蛋白质，在交感神经轴突的靶组织产生，可极大提高神经轴突的生长； ②神经生长因子的梯度能影响生长轴突所采取的路线，体外培养的神经轴突有选择地向插入培养基中含有神经生长因子溶液的毛细管口处生长(见图)。

向化性(chemotropism) 例：在胚胎小鼠感觉神经元与其正常靶组织—须垫建立连接前，切下三叉神经节的感觉神经元将其置于靠近须垫不同部位组织，发现神经纤维只向须垫生长，不向肢芽生长（上排)；只向须垫上皮生长，不向间质(中排)；其它神经元不生长. A B

五.生长路线的标记 生长路线的标记假说：轴突是沿着在其生长路线上存 在的化学标记物运动的。 生长路线的标记假说解释： ①轴突能沿着具有特殊化学标记物的路线生长； ②不同的神经元具有不同的标记物； ③在位置上具有的生物化学特性的不同将标记不 同的路线。 运动和感觉神经元沿着非常固定的路线生长到附肢中。

例如：蝗虫每个体节有61个成神经细胞, 它们分布在每侧30个和中间1个。它们中间的7-4成神经细胞是一个干细胞,它产生6个神经元:C,G,Q1,Q2,Q5和Q6。这些神经元的轴突沿着其它较早期形成的神经元组成的特定路线到达它们的靶区(见图)。G神经元轴突沿P细胞生长,如果切除P细胞,G神经元生长出现异常;破坏其它100个G神经元经过的细胞,并不影响其生长。

六.多重引导的线索 许多因子综合的相互作用引导生长轴突到达靶区。 神经元轴突有时沿错误路线生长，但最后仍能到达特 定靶区。 从几个体节产生的运动神经元从脊髓生出时混合在 一起，形成脊神经，在到达一个丛后它们沿不同路线 分道扬镳，到达单个肌肉上。 例如：①在鸡胚后肢区运动神经元轴突的生长路线(见图)。 ②在鸡胚中轴突起始位置小错位的补偿（见图）。

第三节 轴突的过度增生和撤消 轴突投射在起初比成熟时较少特异性，在某些系统中早期明显地过度增生，产生一些“异位”投射，它们在此后发育中被撤消。 例如：哺乳动物视神经在成体是单侧通道，但在发育早期是双侧的. ①早期神经轴突数比成体的多(猴, 见图)。过度增生轴突的撤消 可能包括伸出不合适投射的神经元的死亡。 ②在大鼠进行的实验发现(见图)，将活性染料固蓝注射到刚出生 大鼠的上丘脑,就逆行标记同侧和对侧的视网膜神经节细胞(中排左)； 出生后12天同侧标记细胞消失(中排中);摘除对侧眼的对照中,同侧 标记细胞仍多(中排右).在大脑皮层进行的实验发现, 投射的撤消只 是轴突的缩回, 并不伴随神经细胞的死亡。

在大鼠进行的实验发现，将活性染料固蓝注射到刚出生大鼠的上丘脑,就逆行标记同侧和对侧的视网膜神经节细胞(中排左)； 出生后12天同侧标记细胞消失(中排中);摘除对侧眼的对照中,同侧标记细胞仍多(中排右).在大脑皮层进行的实验发现, 投射的撤消只是轴突的缩回, 并不伴随神经细胞的死亡

第四节 树突的发育和分化 树突的发育 树突的分化

树突的发育 树突起初的向外生长是由神经元固有的因子决定的，在离开细胞体后树突较少受环境的影响(在发育的时间上树突往往与传入神经的生长和突触连接的形成平行发育)。 研究发现脑区某些神经元在传入神经到达之前精制树突分支。 例如：在大鼠的齿状回中，颗粒细胞 的树突大约在出生时开始分化，大约到 出生30天基本完成(见图)。

例如：鸟类层状核中神经元具有双极树突,它们接受两侧耳蜗核来的传入。其双极树突的长度系统地变化,接受高频输入的神经元具有最短的树突，接受低频的具有最长的树突，但在发育初期所有神经元具有广泛树突分支(见图)。

树突的分化 树突一般形态的发育是由其本身固有的因素决 定的，然而树突较精细的结构的建立依赖于与传入神经持续的相互作用及其功能活动的存在. 例如： 在小鼠出生日摘除单眼后，由于视神经的丧失明显导致视皮层中星 形神经细胞树突的重新分配。通常星形神经细胞树突在皮层第Ⅳ层 广泛分布，丘脑的传入也在此层终止；在摘除单眼后星形神经细胞 的树突明显支配到临近的层中，明显避开第Ⅳ层。

第五节 局部地域有序投 射形成的特异性 化学亲合性假说 “压缩”和“扩展”投射的实验

图：成熟爪蟾(Xenopus)中正常 的视网膜顶盖投射 21 22 23 16 17 18 19 20 10 11 12 13 14 15 5 6 7 8 9 1 2 3 4 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 4 14 20 3 19 13 23 2 7 n 12 17 22 1 6 11 21 5 16 17 12 11 16 7 20 15 10 6 3 19 9 14 5 2 13 8 4 1 9 15 8 10

化学亲合性假说 化学亲合性假说(chemoaffinity hypothesis)：关于局部地域投射形成的最有影响的假说(Sperry 1963)是在有关低等脊椎动物视网膜-顶盖系统的研究中得出的(见图） Sperry发现，在损伤视神经后，视网膜再生的模式有一种选择性。当视神经被切断，而视网膜保持完整时，再生的视神经能在顶盖中重建正常的局部地域投射。然而，当视神经被切断，而破坏部分视网膜时，存活部分视网膜的神经纤维有选择地再生到这些纤维正常应当分布的顶盖区域(见图)。 因此认为选择性连接的建立是由于突触前和突触后两部分具有相互识别的化学互补分子标记。

“压缩”和“扩展”投射的实验 “压缩”和“扩展”的实验包括两大类： ①切除部分顶盖，完整的视网膜再生到剩余的部分顶盖中（见图）； ②破坏一部分视网膜，剩余的视网膜神经节细胞再生的轴突投射到完整的顶盖中（见图）. 根据化学亲合性假说，前者正常投射到切除顶盖部分的视网膜神经节细胞将不能形成连接；后者与切除视网膜部分对应的顶盖区将没有神经节细胞轴突投射到那里。 实验证明：前者视网膜的整个投射被“压缩”到存活的顶盖部分，后者剩余部分的视网膜神经节细胞“扩散”地投射到整个顶盖中。

第六节 发育期间突触连接的重排—神经发育的可塑性 神经发育的可塑性:神经系统具有 变化和调整的能力。 突触的消失和稳定 回路的重排 突触竞争 环境对突触连接的影响

突触的消失和稳定 在成熟哺乳动物中，单个的肌肉纤维通常只与一个运动神经的突触终末连接。但在发育早期该肌肉纤维可能同时接受几个轴突的神经支配。 在成体大鼠肌肉纤维中可记录到一个均匀振幅的突触后电位(PSP)，而在发育大鼠中同样刺激将得到多重振幅的PSP(见图)。 结果表明具有不同临界值的几个运动神经轴突同时支配同一个肌肉纤维。 因此肌肉纤维在发育早期是被多重传入神经支配的,随发育最后只保留一个，其余的都消失了(见图)。

回路的重排 回路的重排：在高等动物的视皮层中，从膝状核伸出的投射通常分开进入眼优势柱，即从接受同侧或对侧眼输入的膝状核发出的投射几乎遍及整个视皮层中。当将一电极插入视皮层第Ⅳ层中，它将遇到对一只眼或另一只眼起反应的细胞柱。 用膝状皮层投射模式说明柱形成的原因: 向一只眼内注射标记的蛋白质前体，并允许这些前体被跨突触 膜的运输到与注射眼相对应的膝状皮层中进行研究。结果发现, 从每只眼投射到膝状皮层的纤维终末区呈交替的条纹状排列（ 见图）。然而在正发育的动物中，从一只眼投射到膝状皮层的 纤维终末区是均匀的，不呈条纹状排列。因此相对于两眼的投 射必定是重叠的。这表明皮层中个别的神经元可能接受来源于 两眼的膝状核纤维的输入,这已被电生理的研究证实。

突触竞争 突触后细胞在选择过程中的重要作用：在发育过程中起初重叠的投射逐渐变得分离，重叠投射的消失意味着在两套非常相似的轴突间竞争对每一套都可能潜在的神经支配的突触后细胞群，还可能包括一类突触的稳定和另一类的消失. 突触竞争可能依赖突触群的不同活动；突触竞争可能发生在突触后细胞的特定区域. ①在一个肌肉群中，当运动单位体积减少时，仅保留一个轴突；当除去所有其余的轴突，这时由存活的轴突支配的运动单位体积并不减少。 ②如果损伤一只眼或其正常的活动被破坏，膝状核皮层中分离投射的发育被破坏，正常被破坏的眼与皮层神经元的稳定连接比正常眼效力小；形成眼优势柱的宽度前者比后者窄得多。

①在建立一个树突接受一个神经纤维支配的模式中，突触前纤维可能“扑获”一个树突，而其余的输入消失； 综上所述： ①在建立一个树突接受一个神经纤维支配的模式中，突触前纤维可能“扑获”一个树突，而其余的输入消失； ②突触后细胞的形状(初级树突数目)是与它最后接受的突触前传入的数目相关的。 例如：神经肌肉连接发育中那些激活肌肉 有效的纤维是稳定的，效力小的将消失。

环境对突触连接的影响 神经发育的可塑性还表现在哺乳动物的视觉系统中。 如验证实验(Hubel和Wiesel，20世纪60-80年代): ①发育早期缝合单眼对每只眼支配的皮层神经元分布的影响(见图)； ②在关键期室皮层中的侧膝状核轴突的终末分支能迅速变化以对单眼废置起反应(见图)。 例如：新生猫的视网膜及外侧膝状核细胞对刺激的反应 基本与成体相似，但在侧膝状核纤维终止的Ⅳ层中眼优势 柱尚未完全形成，其中的细胞均被双眼支配。出生 6周才 形成单眼支配的模式。）

第七节 突触连接的构筑（1） 神经节细胞被不同神经支配的机制必定发生在突触形成的时候，选择突触形成是根据突触前和突触后具有不同成分的化学亲合性。 研究证明:突触前和突触后神经元之间选择的亲合性并非严格控制的，一些特定神经元之间形成突触连接优先，但并不排除与全体神经元形成突触连接。当轴突生长到正确的靶区之后，它必须进一步决定在周围各种潜在的突触伙伴中选择在那些细胞上神经支配。 例如：在上颈神经节中，由最高胸水平(T1)起源的神经元 神经支配到神经节细胞，后者又投射到眼的靶区，而稍低水 平(T4)来源的神经元神经支配到神经节细胞，后者又神经支 配到那些引起耳血管收缩的神经节细胞。因为所有这些神经 元的轴突都一起穿过颈交感神经干并同时到达神经节(见图)。

突触连接的构筑（2） 突触连接的构筑要求其分子组成成分被运送到突触位点，突触的膜成分必须插入到突触前或突触后的膜中,突触的细胞质成分要以某种方式定位于合适的位置。 研究证明:在突触前包括小泡的聚集和与刺激相关的释放装置的组装；突触后要求组装特化的膜成分，包括受体、离子通道、识别分子和粘连分子、一些酶和不同结构分子。相对来说对突触前了解甚少，对突触后了解较多的是神经肌肉间形成的突触。