多发性硬化 (multiple sclerosis MS)

多发性硬化 多发性硬化是是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可累及轴突及神经元细胞。MS病灶具有时间和空间多发的特点。 髓鞘(Myelin sheath) 中枢神经系统中的髓鞘： 少突胶质细胞(oligodendroglia)突起末端的扁平薄膜包卷并反复环绕轴突形成; 周围神经系统中的髓鞘： 施旺细胞(Schwann cell)的双层细胞膜反复环绕轴突所构成的板层结构。

多发性硬化流行病学 以往研究认为，纬度愈高MS患病率愈高，南北半球亦然。大部分欧洲、以色列、加拿大、美国北部、澳大利亚西南部等地区患病率较高，高于30/10万，然而近年来某些地区流行病学调查结果与之相悖。比如西西里岛的流行病学调查。 女性患MS机率高于男性，男女之比为1.8:1。女性平均发病年龄小于30岁，男性略晚。 MS发病危险年龄为10～60岁，在MS患者中10岁前发病者仅占0.3-0.5%，儿童期后发病率增加，30岁达高峰，60岁以后发病率很低。

多发性硬化流行病学 近年来研究发现MS种族易感性有很大差别。英国高加索人群、北欧斯堪的纳维亚半岛及北美MS患病相当普遍，而地中海国家少见，东方、印度、非洲和土著居民中极少。白种人MS患病多见，南非黑种人发病率偏低，有色人种及亚洲人发病率介于白种人与黑种人之间，而且即使在一个国家内部也有很大差别。

多发性硬化 病因学 感染因素：如麻疹病毒，以及具有与人醇醛基转移酶(TAL-H)交叉免疫性表位的EB病毒和Ⅰ型单纯疱疹病毒均可能激发MS的发生。

多发性硬化 病因学 细胞免疫因素：由于免疫易感基因的存在，抗自身抗原免疫细胞的克隆，分子模拟机制与杭自身髓鞘免疫细胞系的激活，活化后的T细胞随即通过BBB，遇到特异性的MHC-抗原复合物，则驻留CNS系统中，发挥免疫效应。小胶质细胞在静止状态下只表达少量的MHC类分子、CD45、CD14、Fc受体。但这足以诱导活化的T 细胞，特别是Th1细胞与其相作用，使这些细胞驻留在CNS中，并进一步激活，分泌大量的细胞因子，其中作用最强的是干扰素γ(IFN-γ)与肿瘤坏死因子(TNF)。反过来又使静止的小胶质细胞激活，激活后小胶质细胞表达更多的MHCⅡ类分子及粘附因子，分泌多种细胞因子，具有APC的功能，募集更多的Th1，扩大免疫事件。

多发性硬化 病因学 体液免疫因素：B细胞激活的Th1细胞能分泌多种促炎性细胞因子，免疫耐受的B细胞可产生多种自身抗体，导致组织损害。 这些自身抗体包括前体少突胶质细胞膜蛋白(AN-2 )；2’-3’-环核苷酸3’磷酸二酯酶(CNP )；脑干可溶性凝集素( CSL )热休克蛋白-60鞘相关糖蛋白(MAG)鞘碱性蛋白(MBP)；少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(MOG)；少突胶质细胞特异性蛋白(OSP)；蛋白脂质蛋白(PLP )；人醇醛基转移酶(TAL-H )。 自身抗体通过如下机制引起脱髓鞘：ADCC作用；通过激活自然杀伤细胞、巨噬细胞的Fc受体释放炎性介质；髓鞘的调理素作用以及膜攻击复合体的形成。

多发性硬化 病因学 并不是人类的MBP、PLP、MOG全部氨基酸序列都具有抗原性，只有髓鞘蛋白中的某些序列具有抗原性。例如PLP的第139-151氨基酸序列的抗原性最强，常用来免疫动物制成EAE模型。

多发性硬化 病因学 遗传因素：MS具有明显的家族倾向，遗传易质性在MS发病中也起重要作用 ，可能是多基因产物相互作用的结果。HLA是最初被证实，也是目前唯一被公认与MS密切关联的基因，研究发现其与HLAⅡ类抗原HLA-DR2相关。 多发性硬化的具体发病机制至今不明

多发性硬化 病理 中枢神经系统内多发脱髓鞘斑块是本病的特征性表现，多分布于脑室周围和脑白质小静脉周围，随着病情好转可有反应性的胶质细胞增生，也可见轴索损害。

多发性硬化 临床表现 1 . 运动症状 最为多见，发生率为83%以上。开始为下肢无力、疲劳、沉重感，继而变为痉挛性截瘫、四肢瘫，亦有偏瘫或单瘫，伴有腹壁反射消失、腱反射亢进和病理反射阳性。 2 . 视神经受累 约46%以上的患者发生视神经炎，多从一侧开始，再侵犯另一侧，亦有双眼在短时间内先后受累，表现为视物模糊、中心暗点、视野缺损、色觉异常、眼球转动时球后疼痛等。多数患者视力障碍发生较急，有视力障碍者多有缓解—复发的特点。早期眼底无改变，后期可见视神经萎缩和球后视神经炎；视野改变可有双颞侧偏盲、同向性偏盲等。多数患者视力可于数周后开始改善，半数患者可遗留颞侧视乳头苍白。

多发性硬化 临床表现 3 . 眼球震颤与眼肌麻痹 约半数患者有眼球震颤，以水平性最多见，亦有水平加垂直、水平加旋转及垂直加旋转等。约1/3患者有眼肌麻痹。最常见者为核间性眼肌麻痹，为内侧纵束受累所致。 多表现为双侧，复视是其常见主诉。若遇患者同时存在核间性眼肌麻痹和眼球震颤，则应高度怀疑患有MS的可能。 4 . 共济失调 半数患者表现为断续性言语、四肢意向性震颤、随意运动及步态的共济失调。眼球震颤、意向性震颤和吟诗样语言称为Charcot三主征，先前认为此为临床诊断标准，但以后发现Charcot三主征仅见于部分 晚期患者，并非常见症状，亦非特有症状。

多发性硬化 临床表现 5 . 感觉症状 半数以上患者有感觉异常或迟钝、单肢痛性发作、阵发性瘙痒、行走时如踩棉花感等，检查时可发现痛温觉减退或缺失、深感觉障碍、Romberg征阳性等。部分患者可出现Lhermitte征或痛性强直性痉挛。Lhermitte征为颈髓受累征象，即当颈部过度前屈时，自颈部出现并沿肩背部或脊柱向下扩散的针刺样或触电样不适感，可传导至大腿前内侧，甚 至可到达小腿和足部。痛性强直性痉挛是四肢放射性异常疼痛感，使该部位发生强直性痉挛，经数十秒消失，可因手指运动或受刺激而诱发。

多发性硬化 临床表现 6 . 其他颅神经受损体征 面神经麻痹(多为中枢性)，耳聋、耳鸣、幻听(迷路联系受损)，眩晕和呕吐(前庭联系受损)，咬肌无力等，病变多在脑桥。构音障碍和吞咽困难，病变在延髓；小脑病变亦可引起咽喉部肌肉共济失调而致构音和吞咽障碍。另外，较少见的症状还有舌肌瘫痪、三叉神经痛或面部感觉缺失。 7 . 其他症状可有精神障碍，如抑郁、易怒、脾气暴躁、或淡漠、嗜睡、反应迟钝、猜疑、迫害妄想等，较少见的有欣快、兴奋等。脊髓受累时可发生膀胱直肠功能障碍，如尿流不畅、尿急、尿频和尿失禁等，尿潴留较少见。自主神经受累，可出现性功能障碍、半身多汗和流涎等。

多发性硬化 临床分型 复发缓解型MS(Relapsing Remitting Multiple Sclerosis，RRMS)，MS的最常见病程类型，80％MS患者发病初期为本类型，表现为明显的复发和缓解过程，每次发作均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。随着病程的进展多数在5~15年内最终转变为SPMS。 继发进展型MS(Secondary Progressive Multiple Sclerosis，SPMS)，RRMS 后的一个病程类型，表现为在复发缓解阶段以后，疾病随着复发不能完全缓解并留下部分后遗症，疾病逐渐缓慢加重的过程。RRMS患者中约50%在10年内/80%在20年内转变为本型。

多发性硬化 临床分型 原发进展型MS(Primary Progressive Multiple Sclerosis，PPMS)，MS的少见病程类型，约10~15％MS患者最初即表现为本类型，临床没有缓解复发过程，疾病呈缓慢进行性加重，并且病程大于一年。 进展复发型MS(Progressive Relapsing Multiple Sclerosis，PRMS)，MS的少见病程类型，约5~10％MS患者表现为本类型，疾病始终呈缓慢进行性加重，病程中有少数缓解复发过程。

多发性硬化 辅助检查 1 . MRI 检查 MRI 对多发性硬化的诊断具有重要价值，不仅可以辅助诊断，同时也有助于了解病灶活动性，是新药临床试验的重要评价指标。多发性硬化的典型MRI 表现：T2WI扫描病灶> 3 mm，呈圆形或椭圆形，分布于近皮质、天幕下、脑室周围，多发高信号病灶；部分病灶可明显强化，呈环形或半环形。其非典型病灶如肿瘤样脱髓鞘。

多发性硬化 辅助检查 2 . 诱发电位 诱发电位也是多发性硬化常用的检查方法，可以发现亚临床病灶。2002年，美国神经病学学会指南公布的诱发电位诊断标准： （1）视觉诱发电位（VEP ）检查很可能对发现患者进展为CDMS 的危险性增加有帮助。 （2）体感诱发电位（SEP ）检查可能对发现患者进展为CDMS的危险性增加有帮助。 （3）目前的证据尚不能推荐脑干听觉诱发电位（BAEP）作为判断患者进展为CDMS 的危险性增加的有用的检查方法。

多发性硬化 辅助检查 3. 脑脊液检查 脑脊液检查有助于多发性硬化的诊断与鉴别诊断。一般多发性硬化患者脑脊液白细胞计数< 50*106/L ，蛋白定量< 1000mg/L，寡克隆区带可以阳性，24h 鞘内IgG 合成率增加。值得注意的是，寡克隆区带阳性并非多发性硬化的特异性指标，其他慢性感染也可出现阳性，但对临床高度怀疑多发性硬化的患者，寡克隆区带阳性更支持诊断。然而，发生于亚洲的视神经脊髓炎寡克隆区带阳性率较低。

多发性硬化 诊断标准 Poser 诊断标准(1983) Poser 诊断标准将多发性硬化的诊断分为 4 种情况，分别为临床确定、实验室确定、临床可能、实验室可能，同时引入了诱发电位、脑脊液免疫学指标作为重要的诊断依据，应用十分广泛。 McDonald 诊断标准(2001)该项诊断标准分为确诊多发性硬化(完全符合标准，其他疾病不能更好的解释临床表现)、可能多发性硬化(不完全符合标准，临床表现怀疑多发性硬化)及非多发性硬化(在随访和评价过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断)。其特点是突出了 MRI 在多发性硬化诊断中的作用，特别是 MRI 病灶在时间及空间上的多发性。 McDonald 诊断标准(2005) 该项标准对2001 年颁布的 McDonald 标准进行了修订：首先，对MRI所显示的脊髓病灶和天幕下病灶视为具有同等诊断价值的证据，1 个脊髓强化病灶等同于 1 个脑组织强化病灶，1 个脊髓 T2WI 病灶可代替 1 个脑组织病灶；其次，对于 MRI 时间多发性的证据，为临床发 作 30 d 后 出 现 新 的 T2WI 病 灶；其 三，病 灶 大 小须 > 3 mm；最后，脑脊液指标阳性不再作为原发进展型多发性硬化必不可少的条件

多发性硬化 诊断标准

多发性硬化 诊断标准 临床证据系指出现神经系统症状与体征，可有客观证据亦可无客观证据，可完全是患者的主观感觉或在病史中所提供，也可为经医师检查发现的阳性体征；神经系统检查提供的客观体征，可提示中枢神经系统（大脑、脑干、小脑、视神经、脊髓）存在≥1 个受损部位；两项临床证据中，其中1 项可用病史来代替，足以提示多发性硬化的1 个典型病变部位，且无其他疾病可以解释（如Lhermitte征、手失用、视神经炎、短暂性轻截瘫、典型复视、肢体麻木）；病变的亚临床证据系指通过各项检查发现的中枢神经系统病变，包括诱发电位、影像学检查等。对于发作次数的判断（时间），2 次发作间隔需> 1 个月，每次发作历时须> 24h 。对于 病灶多发性的判定（空间）是指症状与体征不能用单一的病灶解释，如同时发生双侧视神经炎或双眼于< 15d 先后受累，视为单一病灶，唯有中枢神经系统（大脑、脑干、小脑、视神经、脊髓）明确存在不同部位损害，才能认为存在> 2 个病灶。

多发性硬化 治疗 MS的急性期治疗 （1）糖皮质激素（Glucocorticoids） 激素治疗的原则为大剂量，短疗程冲击治疗，不主张小剂量长时间应用激素。 i. 糖皮质激素治疗，短期内能促进急性发病的MS患者神经功能恢复。 ii. 任何形式的延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益。 iii. 依据一项Ⅱ级证据研究结果显示定期激素冲击对RRMS患者的长期治疗可能获益，能减缓疾病进展和脑萎缩程度。

多发性硬化 治疗 （2）血浆置换（Plasma exchange） 血浆置换又称血液净化，包括淋巴细胞清除、特异性淋巴细胞去除、免疫活性物质去除等。 i. 依据一致的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级证据研究结果，血浆置换对进展型MS的治疗效果很小或无效。 ii. 血浆置换对II型病理（体液免疫显著）的急性期严重脱髓鞘有治疗效果，对常见的MS无效。

多发性硬化 治疗 （3） 静脉注射大剂量免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg） 从目前的资料看，IVIg的总体疗效仍不明确，仅作为一种可选择的治疗手段。用量是每千克体重0.4g，连续用5 d为一个疗程，5d后，如果没有疗效，则不建议患者再用；如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1 d，连用3～4周。 因此，MS急性期的治疗首选方案为大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，对严重的顽固性发作（对激素反应差）可用IVIg或血浆交换

多发性硬化 治疗 MS的缓解期治疗（疾病调节治疗 - Disease modifying therapy，DMT） （1）干扰素治疗 IFNβ-1a是糖基化的重组哺乳动物细胞产物，与天然干扰素的氨基酸序列完全相同；IFNβ-1b是大肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物，其17位的丝氨酸被半胱氨酸所取代。 干扰素治疗MS是通过其免疫调节的作用，这种免疫调节作用通过多重机制实现，其中包括对细胞因子的调节、抑制细胞迁移进入脑内、抑制T细胞的活化、抑制其他炎性T细胞等。 利比(Rebif )是惟一经中国国家食品药品监督管理局( SFDA)批准用于治疗MS的IFNβ-1a。

多发性硬化 治疗 （2）醋酸格列默（Glatiramer acetate） 是人工合成的多肽链，由4种氨基酸（L-谷氨酸，L-赖氨酸，L-丙氨酸和L-酪氨酸）以一个特定的摩尔比（1.4:3.4:4.2 :1.0）组成，其作用机制目前尚未明确，可能与免疫调节有关。醋酸格列默能减少RRMS患者发作次数。 （3）米脱蒽醌（Mitoxantrone） 为抗肿瘤药物，也是免疫抑制剂，美国FDA在2000年批准适用于重症RRMS患者或SPMS，PRMS患者，这是第一个被FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂。使用时应注意其心脏毒性，应用不能超过两年，为治疗MS二线药物。

多发性硬化 治疗 （4）那他株单抗（Natalizumab） 为重组α4-整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统引起免疫反应。该药治疗MS有显著疗效，能使MS复发率减少68%，使MRI新病灶数减少83% ，是目前治疗RRMS疗效较好的药物。至今有5例患者应用那他株单抗并发进行性多灶性白质脑病报道，为治疗RRMS的二线药物。

多发性硬化 治疗 （5）免疫抑制剂 无条件应用IFNβ、有复发倾向的患者可审慎地应用免疫抑制剂治疗，但免疫抑制剂疗效较上述IFNβ等药物差，预防复发作用的证据不够充分，且长期应用均有一定副作用。但由于MS缓解期其免疫活动仍在进行中，可慎重考虑应用免疫抑制剂，充分估价其疗效/风险比。临床上常用硫唑嘌呤、环孢素A，也有用环磷酰胺及甲氨蝶呤者。

多发性硬化 治疗 MS对症治疗 (1) 痛性痉挛，可应用卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物。对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛，还可应用其他抗癫药物。 (2) 慢性疼痛、感觉异常等可用阿米替林、度洛西丁。 (3) 抑郁焦虑，可应用SSRI、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。 (4) 乏力、疲劳，是MS患者较明显的症状，金刚烷胺每次0. 1g，每日3 次，可供推荐。 (5) 震颤，可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。 (6) 膀胱直肠功能障碍：配合药物的治疗或借助导尿等处理。 (7) 性功能障碍，可应用万艾可等。 (8) 肢体及语言功能障碍，功能康复。

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