第九章 环境内分泌干扰物

第一节 概述 定义： 改变健康生物及其子孙或者其群体的内分泌功能并对它们的健康产生不良影响的外源性物质或混合物。——IPCS/OECD 第一节 概述 定义： 改变健康生物及其子孙或者其群体的内分泌功能并对它们的健康产生不良影响的外源性物质或混合物。——IPCS/OECD 干扰那些维持自身平衡、生殖、发育和行为的体内激素的合成、分泌、传输、键合、作用或清除的外源性物质。——USEPA 简单而言，就是扰乱激素平衡而且能够对人或动物及其后代产生有害影响的物质。

第二节 环境内分泌干扰物的种类和污染水平

天然物质： 动物雌激素（雌二醇、雌酮、雌三醇）、植物雌激素、真菌雌激素。 人工合成物质： 合成雌激素——己烯雌酚、17α-乙炔基雌二醇 农药（有机氯农药）、表面活性剂（烷基酚）、绝缘油（PCB）、树脂原料（双酚A）等 生产生活中产生的污染物： 二恶英

UNEP规定的12种POPs 艾氏剂（Aldrin）： 有机氯农药 狄氏剂（Dieldrin）：有机氯农药 异狄氏剂（Endrin）：有机氯农药 滴滴涕（DDT）：有机氯农药，也用作农药中间体 氯丹（Chlordane）： 有机氯农药 毒杀芬（Toxaphene）：有机氯农药 六氯苯（Hexachlobenzene）： 有机氯农药，也用作 精细化工产品 灭蚁灵（Mirex）：有机氯农药 七氯（Heptachlor）：有机氯农药 多氯联苯（PCBs）：精细化工产品 二恶英和呋喃类（PCDDs/PCDFs）：非故意制造的副产品或者二次污染物质

联苯类： 联苯 3,3’,4,4’,5,5’－六氯联苯

二噁英： 对－二噁英 二苯并二噁英 2,3,7,8－四氯代二苯并二噁英（2,3,7,8－TCDD）

二、环境内分泌干扰物的污染水平 二恶英的来源： 90％来自有机物燃烧（含氯固体垃圾燃烧、汽车尾气排放）。 也有部分是天然产生的。

第三节 环境内分泌干扰物的 毒性作用

二噁英的代谢 1、吸收 二噁英的主要吸收途径有消化道、皮肤和肺，其吸收的程度与化合物的种类、吸收途径及投入媒体有很大关系。 消化道吸收无明显的动物种属差异，皮肤的吸收率约为1％，且大部分停留在皮肤的角质层。附着在空气颗粒物上的二噁英约有25％被肺吸收。吸入后没有到达肺以及被肺排出的二噁英大部分经过吞咽移行到消化道内，被进一步吸收。

2、分布 经口主要分布于血液、肝脏、肌肉、皮肤、脂肪，特别是在肝脏和脂肪组织等脂质丰富的地方。TCDD的分布有一定种属差异，人主要蓄积在脂肪，实验动物除豚鼠外主要蓄积在肝脏。其他同类化合物的分布无明显种属差异。血清中TCDD浓度和脂肪中TCDD浓度有良好相关性。

3、代谢与排泄： 一般来说二噁英比较难以代谢，而且有明显的种属差异。在某些实验动物中可将其部分代谢成极性产物，并与葡萄糖醛酸内酯结合，经胆汁或尿排泄。代谢物的毒性较原形降低。 二噁英主要经粪便排泄，其速度有显著的种属差异。在人体内的半衰期长达1－10年，而在啮齿类动物中的半衰期相对较短。 4、母子间的移行： 二噁英可通过胎盘移行到胎儿体内，还可借助乳汁移行到婴儿体内。

一、二噁英的一般毒性 1、氯痤疮 二噁英毒性的一个特征是氯痤疮。它使皮肤发生增生或角化过度、色素沉着，以痤疮形式出现。临床上难与青春期痤疮相区分，诊断主要根据接触史与发病年龄。

2、肝中毒 各种动物中均可见二噁英染毒所致肝毒性，损害程度取决于所试动物种属。以肝肿大、实质细胞增生与肥大为共同特征，严重时导致死亡。 3、卟啉合成异常 尿卟啉原脱羧酶活性降低和δ－ALA合成酶活性增加。

4、废物综合症 the wasting syndorm （消瘦综合症） 毒性极强。与其他急性毒物不同的是使动物死亡时间长达数周。特点是染毒几天内出现严重的体重下降，肌肉的脂肪组织急剧减少直至死亡，故称之为消瘦综合症。低于致死剂量也可引起体重减轻，而且呈剂量－效应关系。 机制：可能是通过下丘脑下垂体改变了体重设置点而影响进食量。

二、生殖发育毒性 生殖毒性： 二噁英可抑制雌性激素的作用：表现为抗雌性，机制可能是二噁英诱导酶的活化使雌二醇羟化代谢增加，从而导致血中雌二醇水平降低。另一机制可能是使雌激素受体减少。 雄性雌性化：抗雄激素作用。引起睾丸形态发生改变，输精管中精母细胞和成熟精子退化、精子数量下降、生精能力下降，这些改变与睾丸生产雄激素能力下降从而导致血清中雄激素下降有关。

发育毒性和致畸性 二噁英对几种动物有致畸性，也对啮齿类动物发育构成毒性，其中小鼠对致畸性最敏感，低剂量处理不产生母体毒性，却可使胎鼠产生腭裂和肾盂积水。 PCDD/Fs作用机制可能与类固醇激素相似，使发育中的胎儿对PCDD/Fs的敏感性比成人高的多，对母体不产生致死的接触剂量可使胎儿死亡。

三、致癌性 2,3,7,8－TCDD对动物具有很强的致癌性，利用啮齿类动物进行的长期经口实验，证明其致癌作用的主要靶器官是肝、肾、甲状腺，还有皮肤、软组织，且存在种系和性别差别。 流行病学研究表明，人群接触2,3,7,8－TCDD及其类似物，与人群所有癌症的总体危险性增加有关。 机制：二噁英与本身不具备突变性，现有的方法尚未检出二噁英与DNA的加合物。2,3,7,8－TCDD是无遗传毒性的致癌物，主要表现为促癌作用。

四、免疫毒性： 可引起实验动物的胸腺萎缩，主要表现为胸腺皮质中淋巴细胞的较少。对婴幼儿的免疫毒性更强。 表现为体液免疫及细胞免疫抑制、抗病毒能力下降、抗体产生能力下降，免疫失调。而且潜伏期长。

五、二噁英的毒性机制 二噁英的毒性机制尚未完全阐明。一般认为二噁英的某些毒性作用的出现与芳香烃受体（arylhydrocarbon receptor，Ah受体）的结合有关。因此其毒性可分为Ah受体依赖性和非依赖性两类，后者在暴露浓度较高时出现。 （一）Ah受体 是细胞质中一种成分。人类和哺乳类细胞中存在，是一种可溶性蛋白。是以多种芳香类化合物为配体的转录因子。根据涉及的配体不同又被命名为二噁英受体（dioxin receptor）或TCDD受体。已知Ah的外源配体几乎都是疏水性的芳香类化合物，包括PAHs、卤代芳烃及芳香胺类。

由Ah受体调节的基因： Ah受体可诱导与外源物质代谢有关的几种I相酶、II相酶的合成。 I相酶主要是P450家族成员，如芳香烃羟化酶AHH、7－乙氧基－异吩恶唑－O－脱乙基酶EROD、雌激素羟化酶等 II相酶包括GST、UDPGT尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸转移酶。 （二）二噁英的毒性机制 二噁英与Ah受体结合，促进以CYPIA1为首的多种遗传基因的表达，导致多种毒性反应的出现。