项目16 治疗疼痛的药物 襄阳职业技术学院 药学研究室 项目16 治疗疼痛的药物 襄阳职业技术学院 药学研究室

分类：阿片类，人工合成药，延胡索乙素和颅通定 第二节 阿片类药物 阿片（opium）类药物具有强大的镇痛用反复应用易于成瘾,故又称成瘾性镇痛药(或麻醉性镇痛药.麻醉性药品) 镇痛药选择性作用于疼痛的中枢部位，抑制痛觉。同时可

消除对疼痛的不良感受和不良情绪。不影响意识及其他感觉。 阿片来源于植物罂粟（大烟葫芦），其未成熟果实浆汁干燥物。内含20多种生物碱，含量达20%。有两类：一、菲类，如吗啡；二、异喹啉类，如罂粟碱。

吗啡 (Morphine) 是阿片中主要生物碱，含量占20%。吗啡口服生物利用度仅25%，除肠道治疗外，多用皮下（口服30mg，而皮下10mg）、静脉给药。 脂溶性低，脑中浓度低，但作用很强，作用维持4~6h。

椎管内给药作用为外周给药的100倍，故可用很小量。 其代谢产物“吗啡-6-葡糖醛酸”仍有药理活性，经肾、乳汁、胎盘排泄。 [药理作用] 1.中枢神经系统（三镇一抑） (1)镇痛、镇静:吗啡具有很强的镇痛作用,对持续性钝痛较间歇性锐痛强.镇痛范围广,各种疼痛均有效.

镇静表现为嗜睡、朦胧、安静环境可入眠，偶有记忆缺失，如与中枢抑制药合用可有深睡。在许多动物见兴奋。 镇痛时,意识及其它感觉不受影响。消除焦虑,紧张和恐惧等,提高疼痛的耐受性

有欣快感,表现异常舒适、飘飘然，特别轻松、无忧无虑、如释重负，但运动正确、判断尚存（酒精欣快则席攀谈、判断能力降低、步态不稳） . 有欣快感,表现异常舒适、飘飘然，特别轻松、无忧无虑、如释重负，但运动正确、判断尚存（酒精欣快则席攀谈、判断能力降低、步态不稳） 吗啡及海洛因（二乙酰吗啡）静脉注射产生急速效应，而口服不强烈。

镇痛机制: 1、吗啡作用部位与吗啡受体：60年代，我国学者发现，将微量吗啡（此量外周给药不产生镇痛）注入第三脑室及导水管周围灰质，可产生镇痛， 如事先注入吗啡拮抗剂“烯丙吗啡”，再注入吗啡，则无镇痛作用，并进一步证实镇痛最有效部位是脑室导水管周围灰质。

70年代国外学者证明，脑和脊髓内存在与吗啡立体专一的阿片受体，其根据是，微量吗啡就可产生作用，说明吗啡镇痛作用强、选择性高；吗啡极其衍生物均有立体结构的特异性；有特异性拮抗剂. 阿片受体分布: 利用激动剂与受体结合的原理,采用放射自显影的方法,得知受体分布是沿着痛觉传递通路,

尤其在古脊丘束高度密集,如丘脑\脑室\导水管周围灰质\罗氏角质区(均与疼痛传导\整合\感受有关)还密集分布于延髓孤束核 (与咳嗽\胃液分泌\恶心呕吐\血压有关)\边缘系统(与情绪精神活动有关)\蓝斑核(与欣快有关). 内源性阿片物质:

以后，在脑中发现了两种肽类物质，即甲硫氨酸脑啡肽、亮胺酸脑啡肽；进而由垂体分离出b-内啡肽和强啡肽。 这些肽类物质统称为内阿片肽，这些肽类物质可能作为一种神经递质或调质，由脑啡肽能神经元释放，作用于脑内阿片受体，构成内源性镇痛系统，调节着对疼痛的传导、整合、感受。同时，调节着心血管、胃肠功能。脑啡肽能神经元与镇痛图幻灯片 17

边缘叶和第二感觉区 皮层第一感觉区,定位痛觉 丘脑后腹核 下丘脑 新脊丘束 传导局限锐痛 古脊丘束 传导慢\锐痛 罗氏胶质区

脑啡肽能神经元

近年电生理研究发现，阿片类可使疼痛感觉传人神经末梢Ca内流减少，因而使神经末梢释放P物质减少，也使Ach、NA、DA释放减少；同时，使突触后膜K内流增加，产生超级化，对致痛物质反应性降低，阻止疼痛刺激向中枢传导。 见前页图。

吗啡与不同脑区(脑室导管周围灰质、丘脑、脊髓背角胶质区等) 的阿片受体(吗啡受体)结合,摸拟内阿片肽(β-内啡肽、强啡肽)的作用，抑制P物质释放等，产生镇痛。

m2：呼抑制、欣快、心率 不同受体亚型及效应、药物 m d k s 镇痛 镇痛 镇痛 镇静 镇静 镇静 致幻 抑呼吸 抑呼吸 抑呼吸 镇痛 镇痛 镇痛 镇静 镇静 镇静 致幻 抑呼吸 抑呼吸 抑呼吸 成瘾 成瘾 成瘾 缩瞳 缩瞳 散瞳 +平滑肌 +平滑肌 欣快 欣快 烦躁不安 烦躁不安 m2：呼抑制、欣快、心率 m1、m3在脊髓、脊髓以上：镇痛、镇静、缩瞳 d：兴奋平滑肌

(2)镇咳:为抑制咳嗽中枢所致,阻断咳嗽反射,作用强. 可能作用于延髓孤束核阿片受体。. (3). 抑制呼吸: (2)镇咳:为抑制咳嗽中枢所致,阻断咳嗽反射,作用强.可能作用于延髓孤束核阿片受体。 (3) 抑制呼吸: 抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，小剂量即可使呼吸受抑制，呼吸频率减慢，大计量使呼吸深度降低，

中毒时每分钟仅3~4次。中毒量:呼吸衰竭死亡 由于抑制呼吸,新生儿、婴儿易中毒死亡,肺气肿、肺心病禁用 (4)其它： 催吐:初次使用时可出现恶心、呕吐、反复使用可减轻。此为兴奋延髓催吐化学感受区。

缩瞳:针尖样瞳孔为中毒特。为作用于中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感有关。其他原因的呼吸抑制、昏迷时，瞳孔散大。 3 抑制下丘脑促释放激素的释放，如促性腺激素、促皮质激素。结果，血中皮质激素减少、黄体形成素、卵胞刺激素降低。

4 肌肉僵直：阿片类高剂量下引起胸、腹、四肢肌肉紧张度增高，造成呼吸障碍，可能抑制GABA能神经。 2、兴奋平滑肌和括约肌 (1)兴奋胃肠阿片受体，强大、持久地兴奋胃肠道平滑肌、括约肌，使蠕动减少； 此外还能抑制消化液 分泌；加上中枢抑制，可导致便秘.

(2)胆道括约肌痉挛性收缩,使胆道内压升高和诱发胆绞痛. (3)输尿管收缩. (4)支气管收缩,可诱发哮喘发作. (5)膀胱括约肌张力提高,导致尿潴留 （6）对抗催产素的作用、组胺样作用。

3.心血管系统：扩血管 (1)扩张外周容量血管及阻力血管,其 机制与促进组胺释放和兴奋延髓孤束核阿片受体，中枢交感张力降低有关。可引起体位性低血压。 2)由于抑制呼吸引起CO2潴留继发性作用引起脑血管扩张、脑脊液压力高

降低肌体抗病能力，易招致感染，如HIV。 4、抑制免疫功能 降低肌体抗病能力，易招致感染，如HIV。 [临床应用] 1.镇痛 (1)用于其它镇痛药无效的急性锐痛.如严重创伤、手术、晚期癌症。心肌梗死镇痛时，在不降低血压时，可镇静、降低心前后负荷，有利于缩小梗塞面积。

休息与练习 A型： 氯丙嗪引起的帕金森综合征可用何药治疗？ A、安坦 B、甲基多巴 C、AD D、DA E、L-dopa X型： 氯丙嗪作用有： A、阻断M-R B、阻断中枢D2 C、激活5-HT D、阻断a-R E、阻断b-R

2.心源性哮喘 (1)措施: 吸氧、利尿、速效强心甙、 氨茶碱、吗啡,以改善症状. (2)吗啡用于心源性哮喘的机制: 注意，疼痛是保护性反应，在诊断不明时应用强镇痛药，会掩盖病情。 (2)胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品. 2.心源性哮喘 (1)措施: 吸氧、利尿、速效强心甙、 氨茶碱、吗啡,以改善症状. (2)吗啡用于心源性哮喘的机制:

扩张外周血管,减轻回心血量,减 轻心脏负荷,有利于肺水肿消除. 抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性,使 呼吸频率减慢,消除窒息感

6.复合麻醉：如麻醉前给药、配合其他麻醉药以提高麻醉效果、大剂量阿片类为主进行麻醉，如吗啡1~3mg/kg，降低某些高危手术（如冠脉搭桥术）造成心血管抑制，但必须使用呼吸机。可将吗啡注入蛛网膜下腔、硬膜外局麻，这样，只产生镇痛，而不影响运动、植物神经功能。其呼吸抑制可用纳洛酮对抗

[不良反应] 1.副作用:眩晕 恶心 便秘 排尿困难.体位性低血压。 2.反复应用产生耐受性（作用中缩瞳、便秘无耐受性），连续应用2~3周可形成。阿片类之间有交叉耐药。成瘾性:产生为身体的依赖，机体的一种适应，当减量或停药时，新陈代谢发生明显改变，生理功能发生紊乱。

欣快引起精神依赖（处于慢性疼痛的人很少出现欣快），为达到此目的可不择手段。停药出现戒断症状：有M受体兴奋症状，流涕、流泪、恶心、呕吐、腹泻；有交感兴奋症状，瞳孔散大、寒战、兴奋、失眠；打哈欠… 正常时，吗啡抑制Ca内流，不仅抑制P物质释放，也抑制Ach、NA释放，停药后，Ach、NA释放增多，给药后又减少。

在停药后6~10h出现戒断，1~2天内反应最强，第5天大部消失，有些症状持续数月。 . 3.过量可致急性中毒,出现昏迷,呼吸深度抑制,瞳孔针尖样缩小,尿潴留,严重缺氧和血压下降,呼吸麻痹.除对症治疗外,尚可注射吗啡对抗药纳洛酮.

[禁忌症] 1.诊断未明的急性腹痛. 2.分娩和哺乳期止痛. 3.支气管哮喘、肺心病. 4.颅脑损伤所致的颅内压升高者.

可待因（codeine，甲基吗啡） [特点及应用] 约10%脱甲基变为吗啡。 1、镇痛强度约为吗啡的1/12 2、镇咳作用为其1/4 3、对呼吸中枢抑制很轻 4、成瘾性较弱,但久用也可成瘾 5、为中枢性镇咳药,用于镇咳，但无祛痰作用。 6、也可用于中等度疼痛 弱

人工合成镇痛药 哌替啶 (度冷丁,Pethidine) [作用特点] 1. 镇痛比吗啡弱。作用为吗啡1/10,持续2-4小时. 2

5.扩血管，引起体位性低血压、颅 内压升高. 6.对胃肠平滑肌兴奋作用比吗啡弱,维持时间短，引起便秘弱或无. 7.不对抗催产素作用。 [应用] 1.镇痛: 剧痛,如术后、创伤、烧伤等 可代替吗啡。

内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品 应慎用于分娩镇痛,临产前2-4小时 内不宜应用 2. 麻醉前给药 3. 人工冬眠 4 . 内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品 应慎用于分娩镇痛,临产前2-4小时 内不宜应用 2.麻醉前给药 3.人工冬眠 4.代替吗啡用于心源性哮喘

[不良反应] 1. 有头晕、恶心、呕吐(兴奋CTZ),心动过速、体位性低血压

安那度 镇痛作用强于度冷丁,对呼吸抑制作用 弱,有成瘾性但较弱,临床用于小手术、 泌尿科器械检查,分娩止痛,也可与阿 托品合用解除内脏绞痛. 2.中毒剂量可致呼吸抑制。 3.连续用药物1-2周可致耐受和成瘾,一旦停药可产生戒断症状. [禁忌症]同吗啡. 安那度 镇痛作用强于度冷丁,对呼吸抑制作用 弱,有成瘾性但较弱,临床用于小手术、 泌尿科器械检查,分娩止痛,也可与阿 托品合用解除内脏绞痛.

芬太尼 镇痛效力比吗啡强100倍,作用发生快, 但持续时间较短.成瘾性较轻.用于各 种剧痛和作为麻醉辅助用药与神经安 定药氟哌啶醇合用. 芬太尼 镇痛效力比吗啡强100倍,作用发生快, 但持续时间较短.成瘾性较轻.用于各 种剧痛和作为麻醉辅助用药与神经安 定药氟哌啶醇合用.

美沙酮(美散痛) 镇痛作用和持续时间与吗啡相似,耐受性和成瘾性及其他作用弱于吗啡, 用于创伤、手术后、晚期癌症等原因引起剧痛. 美沙酮(美散痛) 镇痛作用和持续时间与吗啡相似,耐受性和成瘾性及其他作用弱于吗啡, 用于创伤、手术后、晚期癌症等原因引起剧痛. 二氢埃托啡 镇痛作用为吗啡的12000倍,作用仅小时.成瘾性较吗啡轻.

第三节 部分激动剂 喷他佐辛(镇痛新) 1）、兴k、拮抗m、。镇痛（镇静）强度弱，为吗啡的1/3；. 2）、抑制呼吸弱、作用为吗啡的1/2；

用于各种慢性疼痛或较剧烈痛（,如烧伤、创伤及胃、肝、胆术后疼痛 用于各种慢性疼痛或较剧烈痛（,如烧伤、创伤及胃、肝、胆术后疼痛. 不良反应：大剂量兴奋s，见烦躁、幻觉、噩梦等精神症状；血压增高、心率加快。可拮抗吗啡作用。

第四节 其他 曲马多 用于中等以上疼痛。 布桂嗪 （强痛定） 用于中等程度疼痛

延胡索乙素、罗(颅)通定 为新型的中枢性镇痛.镇痛作用较度冷丁弱,但比解热镇痛药强,对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好,创伤及术后疼痛效果差.用于胃肠道、肝胆系统疾病引起的疼痛及头痛.月经痛和分娩痛.还具有镇痛催眠作用,故用于疼痛引起的失眠. 不良反应少、无成瘾性.

第四节 阿片受体拮抗剂: 纳洛酮,纳曲酮 竞争性阻断阿片受体,用于吗啡类 镇痛药急性中毒 第四节 阿片受体拮抗剂: 纳洛酮,纳曲酮 竞争性阻断阿片受体,用于吗啡类 镇痛药急性中毒.迅速解除吗啡呼吸抑制和反转吗啡作用，出现戒断。 试用于：急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑血管意外等；也作为阿片成瘾、酒精依赖的维持治疗。