Demyelinating Diseases of the Central Nervous System 第十一章 中枢神经系统脱髓鞘疾病 Demyelinating Diseases of the Central Nervous System 神经病学(第 5 版)

本章重点 1. 什么是脱髓鞘病 2. 多发性硬化的诊断标准 3. 同心圆硬化的临床及影像特点 4. 播散性脑脊髓炎的临床特点 5. 异染性脑白质营养不良的诊断要点

髓鞘组成&生理功能 髓鞘的生理功能 髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜，它是由髓鞘形成细胞的细胞膜组成。 中枢神经髓鞘形成细胞: 少突胶质细胞 周围神经髓鞘形成细胞: 施万细胞 保护轴索 髓鞘的生理功能 传导冲动 绝缘作用

脱髓鞘疾病概念 脱髓鞘疾病(demyelinative diseases): 一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要 特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现 病理 特点 ①神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散性 ②分布于CNS白质, 沿小静脉周围炎症细胞浸润 ③神经细胞\轴突&支持组织保持相对完整

脱髓鞘疾病概念 是一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的表现。 中枢神经系统脱髓鞘疾病包括遗传性和获得性。 遗传性：异染性脑白质营养不良等 获得性：继发于其他疾病的脱髓鞘病和原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病。

脱髓鞘疾病概念 原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病—这类疾病的主要病理特点：①神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成较大病灶②脱髓鞘病损分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎性细胞的袖套状浸润③神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性及继发传导束变性。

神经脱髓鞘示意图 Schilder病 坏死性出血性白质脑炎 轴突&髓鞘损害均严重, 仍在本组讨论

神经脱髓鞘示意图 破坏的神经 髓鞘 神经纤维 损伤的髓鞘 神经细胞 正常的神经

中枢神经系统脱髓鞘病分类 多发性硬化 视神经脊髓炎 同心圆硬化 播散性脑脊髓炎 原发性 免疫介导的 炎细胞浸润 获得性脱髓鞘病 缺血性卒中 CO中毒 脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素(脑外伤\肿瘤等) 继发性 髓鞘形成 障碍性疾病 异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良

第一节 多发性硬化 Multiple Sclerosis, MS

概念 MS是以中枢神经系统(CNS)白质炎性脱髓鞘病变为特点的自身免疫病。主要累及脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。 MS主要临床特点 发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS患者约100万 CNS白质散在分布的多数病灶 病程中缓解复发 症状和体征空间多发性和病程时间多发性

病因&发病机制 1. 病毒感染&自身免疫 迄今不明, MS可能是T细胞介导的自身免疫病 流行病学: MS与儿童期病毒感染有关, 如嗜神经 目前资料支持MS是自身免疫性疾病。MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对自身髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白（MBP）产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质脱髓鞘。

病因&发病机制 2.分子模拟学说 感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞 存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等髓组分多肽氨基酸 序列相同或极相近 推测病毒感染后T细胞激活→生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应→脱髓鞘病变

MS发病机制 自身免疫与MS的脱髓鞘过程 在活化下，T-细胞增加粘性分子的表达，使他们（T-细胞）能够附在内皮细胞上； 间接地通过选择、整合并释放金属蛋白酶，在BBB中的血管发生T-细胞溢出；T-细胞附着在 内皮细胞膜，渗透透过（渗出）； 被活化的T-细胞释放炎性细胞因子，诸如，gamma-IFN、淋巴毒素以及alpha-TNF（能够重新 募集增加炎性细胞）； 血管周围的巨噬细胞和微胶质细胞（可能是内皮细胞和星细胞）在细胞中扮演着抗原呈递细 胞的作用。组成髓鞘的主要组成部分（髓磷脂和髓磷脂结合蛋白）是主要的组织复合体 （MHC，它的作用之一就是促使T-细胞进一步的活化和增殖）； T-细胞细胞毒素、巨噬细胞和微胶质细胞（microglia）进一步产生大量的生物活性物质和炎性 细胞因子，诸如alpha-TNF直接侵袭少突细胞，引起细胞死亡和脱髓鞘； 被活化的T-细胞促使B-细胞产生对抗髓磷脂的抗体。抗体/抗原相互作用引起补体（它促进巨 噬细胞功能，具有协同作用）的释放，直接溶解少突细胞（主要具有形成髓磷脂的作用）； 炎性反应导致血脑屏障（BBB）变化，允许单核细胞和其它炎性细胞进一步的汇集； 自身免疫与MS的脱髓鞘过程

病因&发病机制 3. 遗传因素 MS有明显家族倾向 两同胞可同时罹患 约15%的MS患者有一患病亲属 患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍 MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用, 决定MS发病风险

病因&发病机制 4. 环境因素 MS发病率随纬度增高而呈增加趋势 MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关 发病率: 北欧\北美\澳洲温带约100:10万(1:1000), 亚洲&非洲约5:10万 中国预测为2:10万, 面对较大的人口基数, MS仍是严峻问题

流行病学 MS流行病学受人种遗传影响 爱斯基摩人\西伯利亚雅库特人\非洲班图人 \吉普赛人不罹患MS MS与6号染色体HLA-DR位点相关

病理 脑&脊髓冠状切面: 粉灰色 分散的形态各异脱髓鞘病 灶, 直径1~20mm, 半卵圆中 心&脑室周围, 侧脑室前角 最多见 早期: 缺乏炎性细胞反应, 病灶色淡\边界不清, 称影斑 (shadow plaque) 我国急性病例多见软化坏 死灶, 呈海绵状空洞, 与欧 美典型硬化斑不同 大脑白质\脊髓\脑干 \小脑\视神经&视交叉

病理 镜下局灶性\散在髓鞘脱失, 伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生, 轴突相对完好 髓鞘脱失 淋巴细胞套 胶质细胞增生

临床表现 临床特点 MS急性\亚急性&慢性起病 我国急性\亚急性较多 MS临床表现复杂

临床表现 1.年龄和性别：起病年龄多在20~40岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比1:2。 2.起病形式：以亚急性起病多见，急性和隐匿起病仅见于少数病例。 3.临床特征：绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单相病程多见于以脊髓征象起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。

临床表现 4.临床症状和体征 患者的临床症状和体征多种多样：（1）肢体无力（2）感觉异常（3）眼部症状（4）共济失调（5）发作性症状（6）精神症状（7）其他症状 ≥1个肢体无力\麻木\刺痛感 单眼突发视力丧失\视物模糊&复视, 平衡障碍 膀胱功能障碍(尿急或不畅) 急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失 持续数d\数w消失, 缓解期数mon\数y

MS临床特点 要点提示 MS患者的体征多于症状, 患者主诉一侧下肢 无力\走路不稳&麻木感, 检查时却可能发现双侧锥束征或 Babinski征 眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干 病灶, 是高度提示MS的两个体征

临床表现 2. 复发 感染可引起复发 女性分娩后3个月易复发 体温升高能使稳定的病情暂时恶化 复发次数可多达10余次或更多, 多次复发后无 力\僵硬\感觉障碍\肢体不稳\视觉损害&尿失禁 可愈来愈重

临床表现 3. 常见的症状体征 (1) 常见不对称痉挛性轻截瘫, 下肢无力&沉重感 (2) 视力障碍自一侧, 再侵犯另侧; 或两眼先后受累 发病较急, 常缓解-复发, 数周后可恢复 (3) 眼震多水平或水平+旋转, 复视约占1/3 病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构(PPRF)→一个半综合征 少见: 中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕 \构音障碍\吞咽困难

临床表现 3. 常见的症状体征 (4) 半数患者感觉障碍, 包括深感觉障碍& Romberg征 (5) 半数病例共济失调, Charcot三主征(眼震\意向 震颤\吟诗样语言), 仅见于部分晚期患者 (6) 神经电生理证实, MS可合并周围N损害, 如PN \多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分) (7) 可出现欣快\兴奋\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\\迫害妄想等

临床表现 3. 常见的症状体征 MS极罕见的症状, 可作为除外标准 失语症 偏盲 锥体外系运动障碍 严重肌萎缩&肌束颤动

临床表现 4. MS发作性症状 Lhermitte征 颈部过度前屈, 异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱 放散→大腿&足(颈髓受累征象) 常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\构音障碍&共济失调等, 但极少以首发症状出现 年轻患者典型三叉神经痛, 双侧应高度怀疑

临床表现 MS特征性症状&体征(8点) 不对称性痉挛性轻截瘫 视力下降: 视神经可与脊髓先后或同时受累 眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹 眼球震颤 感觉障碍:不对称性或杂乱性 束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛 共济失调 Charcot三联征

临床表现 临床分型: 根据病程分为五型, 与治疗决策有关 表10-1 MS与治疗决策有关的临床病程分型 病程分型 临床表现 复发-缓解(R-R)型MS 临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解, 可急性发病或病情恶化, 之后可以恢复, 两次复发间病情稳定 继发进展(SP)型MS R-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发 原发进展型MS 约占10%, 起病年龄偏大(40~60岁), 发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展, 发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少 进展复发型MS 临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发 良性型MS 约占10%, 病程呈现自发缓解

辅助检查 1. 脑脊液(CSF)检查 可为MS临床诊断提供重要证据 为其他方法无法取代 CSF单个核细胞(MNC)轻度增多(pleocytosis) &正常(一般<15×106/L) 约1/3急性起病&恶化病例 可轻~中度增多, 通常不>50×106/L >此值应考虑其他疾病而非MS 约40%MS病例CSF-Pr轻度增高

辅助检查 1. 脑脊液(CSF)检查 (2) IgG鞘内合成检测 MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成 ①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标) [CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb] IgG指数>0.7提示鞘内合成, 约>70%MS患者(+) CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似

辅助检查 1. 脑脊液(CSF)检查 (2) IgG鞘内合成检测 ②CSF-IgG寡克隆带(OB) (IgG鞘内合成定性指标) 琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术 OB阳性率达95%↑。应同时检测CSF和血清。 CSF-OB并非MS特有 Lyme 病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组 织病CSF也可检出

辅助检查 1. 脑脊液(CSF)检查 (2) IgG鞘内合成检测 同时检测CSF & S CSF-OB(+), S-OB(－) 才支持MS诊断

辅助检查 2. 诱发电位 视觉诱发电位(VEP) 脑干听觉诱发电位(BAEP) 体感诱发电位(SEP) MS脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长, 波幅降低 视觉诱发电位(VEP) 脑干听觉诱发电位(BAEP) 体感诱发电位(SEP) 50%~90%的MS患者可有一&多项异常

辅助检查 3. MRI检查 大小不一类圆形 T1WI低信号\T2WI 高信号 多位于侧脑室体部 \前角&后角周围 \半卵圆中心\胼胝体, 或为融合斑 可有强化 图10-1 MS患者MRI显示脑 室周围白质多发斑块并强化

图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\ 增强后强化 辅助检查 3. MRI检查 图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\ 增强后强化

MS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶 辅助检查 T2 DWI FLAIR 3. MRI检查 MS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶

诊断&鉴别诊断 1. 诊断 确诊MS准则 缓解-复发病史 症状体征提示CNS一个以上分离病灶 目前国内尚无MS诊断标准 Poser(1983)MS诊断标准可简化如表10-2:

诊断&鉴别诊断 1. 诊断 表10-2 Poser(1983)的MS诊断标准 诊断分类 诊断标准(符合其中1条) 1．临床确诊MS (clinical definite MS, CDMS) ① 病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 ②病程中两次发作, 一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据 2．实验室检查支持确诊MS(laboratory-supported definite MS, LSDMS) ①病程中两次发作, 一个临床或亚临床病变证据, CSF OB/ IgG ②病程中一次发作, 两个分离病灶临床证据, CSF OB/ IgG ③病程中一次发作, 一处病变临床证据和另一病变亚临床证据, CSF OB/ IgG 3．临床可能MS(clinical probable MS, CPMS) ①病程中两次发作, 一处病变的临床证据 ②病程中一次发作, 两个不同部位病变临床证据 ③病程中一次发作, 一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据 4．实验室检查支持可能MS(laboratory-supported probable MS, LSPMS) 病程中两次发作, CSF OB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位, 须间隔至少一个月, 每次发作须持续24小时

MS临床特点 要点提示 缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上 的分离病灶 是长期以来指导临床医生确诊MS的准则

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 （1）急性播散性脑脊髓炎首次发病时与多发性硬化难于鉴别，但前者多发生在感染或疫苗接种后，起病较多发性硬化急且凶险，常伴有意识障碍、高热、精神症状等，病程较多发性硬化短，多无复发和缓解病史。 （2）脑动脉炎、脑干和脊髓血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、干燥综合征、神经白塞病等；应通过病史、MRI、DSA鉴别。

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (3) 脑干胶质瘤 颇似亚急性进展的 脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别 进展缓慢的脑干胶质瘤 CT T1强 T1

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (4) 神经莱姆病 →脊髓病&脑病 MRI多发白质病变 流行病史可资鉴别 T2 T2 Lyme病的MRI

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (5) 颈椎病 →脊髓压迫症 进行性痉挛性截瘫, 伴后索损害 与脊髓型MS鉴别 脊髓MRI可确诊

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 T1 (6) Arnold-Chiari畸形 部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管 →锥体束&小脑功能缺损 T1

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (7) 热带痉挛性截瘫(TSP) 35~45岁多发, 女性稍多 痉挛性截瘫颇似MS脊髓型 CSF-MNC可 , 可出现OB VEP\BAEP\SEP异常 S & CSF中HTLV-Ⅰ抗体(放免法& ELISA)

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (8) 大脑淋巴瘤 CNS多灶复发病损 类固醇治疗反应好 MRI脑室旁病损 类似MS斑块 但CSF无OB T1 T2 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (8) 大脑淋巴瘤 T2 T1强 CNS多灶复发病损 类固醇治疗反应好 MRI脑室旁病损 类似MS斑块 但CSF无OB 病情不缓解 2例淋巴瘤的MRI影像

治疗 1. 药物治疗 目的 抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化&缓解期复发 晚期对症&支持疗法, 减轻神经功能障碍带 来痛苦

治疗 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS (1) 皮质类固醇 抗炎&免疫调节作用 MS急性发作&复发 加速急性复发恢复 缩短复发期病程 不能预防复发 可出现严重副作用 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS (1) 皮质类固醇 ①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法 成人中~重症复发病例, 1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注, 3~5d一疗程, 泼尼松1mg/(kg.d)\p.o, 4-6周逐渐减量 ②泼尼松 80mg/d\p.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d减10mg, 1疗程4~6w(发作较轻病人)

治疗 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS 免疫调节作用 抑制细胞免疫 (2) b-干扰素疗法 IFN- b1a & IFN- b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用 药批准在美国&欧洲上市 IFN- b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异 IFN-b1b缺少一个糖基, 17位由丝氨酸取代半胱氨酸 IFN-b1b & IFN-b1a对急性恶化效果明显 IFN-b1a对维持病情稳定有效

治疗 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS (2) b-干扰素疗法 耐受性较好 发生残疾较轻 IFN-b1a (Rebif)治疗首次发作MS: 22mg & 44mg, 皮下注射, 1~2次/w IFN-b1a (Rebif)确诊的RRMS: 22mg, 2~3次/w

治疗 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS (2) b-干扰素疗法 常见副作用: 流感样症状 IFN-b1a & IFN-b1b 通常需持续用药2年以上 用药3年疗效下降 复发-缓解(R-R)型MS (2) b-干扰素疗法 常见副作用: 流感样症状 持续24~48h, 2~3mon后通常不再发生 IFN-b1a可引起注射部位红肿\疼痛\肝功能损害, 严重过敏反应如呼吸困难 IFN-b1b可引起注射部位红肿\触痛, 偶引起局部坏死\ 血清转氨酶轻度↑\白细胞减少&贫血, 妊娠应立即停药

治疗 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS (3) 大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg) 0.4g/(kg·d)\3~5d 宜复发早期应用 根据病情加强治疗1次/mon, 0.4g/(kg·d), 连续3~6mon

治疗 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS (4) 硫唑嘌呤(azathioprine) 2~3mg/(kg·d)\p.o 不影响残疾的进展

Glatiramer acetate & IFN-b 治疗 国际MS协会推荐 Glatiramer acetate & IFN-b 作为MS复发期首选治疗 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS (5) 醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate) 20mg/次/d, 皮下注射 是人工合成的亲&力>天然MBP的无毒类似物 可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法 注射部位可产生红斑, 约15%病人注射后出现 暂时性面红\呼吸困难\胸闷\心悸&焦虑等

治疗 （6）造血干细胞移植：造血干细胞移植治疗的原理是进行免疫重建，使中枢神经系统对免疫耐受，达到治疗目的，但只有在其他治疗无效时才考虑使用 1. 药物治疗 复发-缓解(R-R)型MS （6）造血干细胞移植：造血干细胞移植治疗的原理是进行免疫重建，使中枢神经系统对免疫耐受，达到治疗目的，但只有在其他治疗无效时才考虑使用

治疗 1. 药物治疗 继发进展(SP)型MS 治疗方法尚不成熟, 皮质类固醇无效 (1) 氨甲蝶呤(methotrexate, MTX) 可抑制细胞&体液免疫, 具有抗炎作用 慢性进展型+中-重度残疾MS患者 MTX 每周7.5mg, po, 治疗2年 可显著减轻病情恶化, 继发进展型疗效尤佳 临床中等疗效时毒性很小

治疗 1. 药物治疗 继发进展(SP)型MS (2) 抗肿瘤药 硫唑嘌呤(azathioprine) 环磷酰胺(cyclophosphamide) 可拉屈滨(cladribine) 米托蒽醌(mitoxantrone) 有助于终止SP型MS进展 环磷酰胺 宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS

治疗 1. 药物治疗 继发进展(SP)型MS (3) 环孢霉素A (cyclosporine A) 强力免疫抑制药, 可延迟完全致残时间 剂量2.5mg/(kg·d)之内, >5mg/(kg·d)易发生肾中毒, 需监测血清肌酐水平(<1.3mg/dl), 分2~3次, p.o 84%的患者出现肾脏毒性, 高血压常见

治疗 1. 药物治疗 继发进展(SP)型MS (4) IFN-b1b(及可能IFN-b1a) 最近临床及MRI研究提示 可用IFN-b1a(Rebif)44mg, 2~3次/w, 皮下注射

治疗 1. 药物治疗 原发进展型MS 特异性免疫调节治疗无效 主要是对症治疗 血浆置换对暴发病例有用 随机对照试验显示, 慢性病例疗效不佳

治疗 2. 对症治疗 (1) 运动&物理治疗 保证足够的卧床休息 避免过劳, 尤其急性复发期 疲劳是常见主诉, 金刚烷胺(100mg, 晨&午po) 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀\西酞普兰)

治疗 2. 对症治疗 (2) 严重膀胱\直肠功能障碍 氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride) 对尿潴留可能有用 监测残余尿量是预防感染的重要措施

治疗 2. 对症治疗 (3) 严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛 可用氯苯氨丁酸(baclofen), po 安置微型泵&内置导管鞘内注射 姿势性震颤: 异烟肼300mg/d, po, 每周增300mg, 直至1200mg/d 合用吡哆醇100mg/d 卡马西平&氯硝西泮可能有效

预后 急性发作后可部分恢复, 但无法预测复发的时间 女性\40岁前发病, 视觉\体感障碍等, 预后良好 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差 大多数MS患者预后较乐观 约半数患者发病10年只遗留轻&中度功能障碍, 存活期长达20~30年 少数可于数年内死亡

谢谢