脱髓鞘疾病

髓鞘组成&生理功能 髓鞘的生理功能 髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜 周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞 保护轴索 髓鞘的生理功能 传导冲动 绝缘作用

脱髓鞘疾病概念 病理 特点 ①神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散性 ②分布于CNS白质, 沿小静脉周围炎症细胞浸润 脱髓鞘疾病(demyelinative diseases): 一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要 特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现 病理 特点 ①神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散性 ②分布于CNS白质, 沿小静脉周围炎症细胞浸润 ③神经细胞\轴突&支持组织保持相对完整

神经脱髓鞘示意图

神经脱髓鞘示意图 破坏的神经 髓鞘 神经纤维 损伤的髓鞘 神经细胞 正常的神经

中枢神经系统脱髓鞘病分类 多发性硬化 视神经脊髓炎 同心圆硬化 播散性脑脊髓炎 原发性 免疫介导的 炎细胞浸润 正常髓鞘 的脱髓鞘病 缺血性卒中 CO中毒 脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素(脑外伤\肿瘤等) 继发性 髓鞘形成 障碍性疾病 异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良

定义 多发性硬化：是中枢神经系统多灶性炎性脱髓鞘疾病。目前认为是一种自身免疫性疾病，在内因（遗传素质）与外因（病毒感染）共同作用而发病。其临床特点在于病情的缓解复发和病灶的多部位性。

病因 一、 遗传因素 流行病学调查发现:①MS有明显的家族聚集性。②同卵双胎同患MS的几率(25-30%) 远高于异卵双胎(5%～15%) 。③MS一级亲属的发病率比一般人群高15- 25倍。④在一起生活和不在一起生活的堂亲的发病率是一样的。这些发现表明,MS是一种和遗传有关的疾病。而与患者的年龄无关。

病因 目前关于MS的致病基因还没有确定。 学者们公认与MS易感性有关的基因是有关人类白细胞抗原(HLA)的基因，已经证实HLA区有重要意义,相关的位点可能位于第2、3、5、7染色体短臂和第2、17、19染色体长臂上。也有研究表明第6对染色体短臂上HLA2DW2单倍型与MS的危险性有关。其他研究较多有TCR、IGS、TNF、MBP2、CTLA4基因。但从基因组图谱中获得的结果表明，MS易感基因是复杂的，没有哪一个基因能单独促进MS家族的危险性。

病因 二、与感染的关系 　　感染和MS病因及发病机制之间关系的研究是目前MS研究中的热点之一。由于一些病毒如肝炎病毒、人疱疹病毒6等可以诱导MS的动物模型,并且在脑脊液以及血液中发现一些病毒的特异性抗体，这些都促进了关于病毒和MS病因之间关系的研究。目前普遍认为一些缓慢的、隐匿的、温和的病毒,如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、EB病毒等可以促进MS的发病。

病因 三、与免疫学的关系 多发性硬化与免疫密切相关。 1）细胞免疫 2）粘附分子 3)细胞因子 4)免疫球蛋白 三、与免疫学的关系　　 　　　多发性硬化与免疫密切相关。 　1）细胞免疫 　2）粘附分子 　3)细胞因子 　4)免疫球蛋白 　此外血和脑脊液中还可检测出多种抗神经髓鞘素抗体。

病因 四、与地理环境及气候的关系 五、与性激素水平的关系 六、促发因素

总之是多因素作用下发病

病理 多发性硬化的病变以白质受累为主，灰质也可累及，分布于脑室旁白质、半卵圆中心、脑干、小脑、脊髓、视神经、视交叉等部位。大体标本上可见大小不等、数量不一、形态不规则的灰暗色斑块。

病理 脱髓鞘与轴索相对保留、神经细胞基本完好和星形胶质细胞疤痕是多发性硬化的主要病理特点。

临床表现 多发性硬化多数在20－50岁之间发病，可为急性或亚急性起病，首发症状多种多样。具体到每个病人的症状体征主要取决于患者病变累及的部位，几乎可以出现从脊髓到大脑皮层神经传导通路的任何部位受累的症状，少数可伴有脊神经根和周围神经的损伤。

临床表现 一、首发症状 一个或一个以上肢体的感觉异常和（或）肢体无力是最常见的首发症状，占55-60%。 视物模糊或视力下降约占16-22%。 头颈痛约占7%。 眩晕、呕吐 占6%。 头痛伴有眩晕，复视和小便潴留分别占2-5%。

临床表现 二、常见症状和体征 A、运动系统受累：72-80% B、共济运动障碍：表现为步态不稳、意向性震颤、小脑性语言、Romberg征阳性。 C、感觉系统：约70%有主客观感觉障碍发生。 D、反射系统：80%以上有腹壁反射的减退或消失，60-70%腱反射活跃或亢进，15%腱反射减低或消失。

临床表现 E、脑干、颅神经：受累最常见的视神经其次是眼运动障碍，占24%，以外展神经受累居多，还可累及三叉神经、后组颅神经。 F、智能及精神：表现为记忆减退、反应迟钝智能低下；精神症状，如欣快、兴奋、淡漠。 G、自主神经系统：尿储留、尿失禁、直肠括约肌障碍等。

临床表现 三、少见症状和体征：癫痫、一过性黑朦、味觉缺失、单肢瘫或偏瘫、周围性面瘫、呼吸功能障碍、伴有周围神经受累的肌萎缩或神经性受损的肌电图改变。

临床表现 四、特征性症状和体征： 视力下降、眼肌麻痹(特别是核间性眼肌麻痹)、眼球震颤、感觉障碍的不对称性或杂乱性、束带感、Lhermitte征、痛性强直性肌痉挛、共济失调、Charcot三联征、括约肌功能障碍等。

临床表现 依病变的部位分型： 大脑型 脑干型 小脑脑干型 脊髓型 视神经脊髓型 混合型

临床表现 1996年根据病程特点把MS进一步分为： 1, 复发缓解型(Remission Relapsing,RR)MS：急性发病后恢复或有后遗症，两次复发间病期稳定； 2,原发进展型(Primary Progressive,PP)MS：急性发病且仅有短暂、不明显的症状改善； 3,继发进展型(Secondary Progressive,SP)MS：症状进行性恶化，伴或不伴急性复发； 4, 进展复发型(Prograssive Relapsing, PR)MS：发病后病情逐渐进展，并间有复发，两次复发间持续进展。

复发缓解型MS发作间完全恢复

复发缓解型MS发作间有后遗症

原发- 进展型MS从一开始就进展，病程无平台和缓解

原发-进展型MS发作间期偶有平台或稍有好转

继发-进展型MS开始呈复发缓解型，继以不同速率的进展

继发-进展型MS开始呈复发-缓解型，继以偶有复发和稍缓解

进展—复发型MS起病后进展伴明确的急性复发和完全缓解

进展—复发型MS起病后进展伴明确的急性复发不伴完全缓解

临床表现 预后： 没有一个可靠的判定预后的指标，而且个体差异及变化较多。 一般较有用的判定预后良好的临床特点是：首次缓解期在一年以上；发病年龄在40岁以下；起病前5年仅有一次加重。

临床表现 预后： 病变恶化及预后不良的指征：发病后即呈进展性病程；起病时症状较多，特别是出现小脑及运动体征者；前两次复发的间隔期短；复发后恢复较差的患者；慢性进展型和急性暴发型预后往往不良。

实验室检查 脑脊液： 1)细胞计数：多发性硬化急性期或复发期，脑脊液白细胞可轻度增高，通常在10- 20×106，以淋巴细胞为主。 2)总蛋白：约2/3患者总蛋白含量在正常范围，而约1/3轻度增高，个别可高达1.0g/L，这样患者大都合并有神经根受累。

实验室检查 3)鞘内24小时IgG合成率：该项指标升高是多发性硬化的一个显著特点。 4)单克隆区带：采用等电点聚焦的方法，可使临床确诊的MS的阳性率达95%以上，但此项检查和IgG合成率并非MS的特异性指标。 5)免疫分子及细胞因子

实验室检查 血液检查：血清IL-2、IL-1、TNF、IFN-r等炎性细胞因子水平在多发性硬化活动期或复发时显著升高，稳定期或缓解期可正常。血中可见到T淋巴细胞的异常活化。

实验室检查 诱发电位： 1、视觉诱发电位 2、脑干听觉诱发电位 3、体感诱发电位

MRI检查 大小不一类圆形 T1WI低信号\T2WI 高信号 多位于侧脑室体部 \前角&后角周围 \半卵圆中心\胼胝体, 或为融合斑 是当前诊断MS 最为敏感的辅助检查， 敏感性可达96% 大小不一类圆形 T1WI低信号\T2WI 高信号 多位于侧脑室体部 \前角&后角周围 \半卵圆中心\胼胝体, 或为融合斑 可有强化 MS患者MRI显示脑 室周围白质多发斑块并强化

图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\ 增强后强化 辅助检查 3. MRI检查 图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\ 增强后强化

MS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶 辅助检查 T2 DWI FLAIR 3. MRI检查 MS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶

诊断：Poser提出的诊断标准(1983) _______________________________________________________________ 临床 发作 临床 亚临床 脑脊液寡 类别 次数 证据 证据 克隆区带 临床确定 1 2 2 2 2 1 1 实验室确定 1. 2 1 或1 + 2. 1 2 + 3 1 1 1 + 临床可能 1. 2 1 2. 1 2 3. 1 1 1 实验室可能 1. 2 +

POSER标准解释 临床证据:系指出现神经系统症状及体征，可有客观证据，也可无客观证据。可以完全是患者的主观感觉或在病史中提供的，也可为经医生检查发现的阳性体征。神经系统检查提供的客观体征可提示中枢神经系统存在一个或以上的受损部位(大脑、脑干、小脑、视神经、脊髓)。在两个临床证据中,其中一个可以用病史来代替,此病史足以提示多发性硬化的一个典型病损部位并且无别的疾病可以解释(如Lhermitte氏征、手失去功能、视神经炎、一过性轻截瘫、典型的复视、肢体麻木)。

POSER标准解释 病变的亚临床证据：是指通过各种检查发现的中枢神经系统病变。这些检查包括脑干听觉诱发电位、视觉诱发电位、体感诱发电位、影像学检查及免疫学检查等。 多发性硬化的典型症状：为中枢神经系统白质受损的症状和体征，不累及灰质和周围神经(除非是髓内部分引起者)。头痛、惊厥、抑郁或意识障碍对多发性硬化的诊断无特殊意义。 发作次数判定(时间): 2次发作间隔必需是1个月以上，每次发作历时必须超过24小时。

POSER标准解释 病灶多发性判定(空间)：症状和体征不能用单一的病灶解释。如同时发生双侧视神经炎或两眼在15天内先后受累，应视为单一病灶。只有中枢神经系统明确存在不同部位(大脑、脑干、小脑、视神经、脊髓)的损害，才能认为是两个以上的病灶。 实验室证据：系指脑脊液寡克隆区带及鞘内IgG合成率增加。其它检查都属于临床检查的附加部分。 (Poser CM,Paty DW,Scheinberg L,McDonald WI,Davis FA,Ebers GC,et al.New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols.Ann Neurol,1983,13:227-231)

美国国立协会（NMSS）推荐的MS诊断标准(2001) MS 临床表现 所需的附加证据 1.2次以上发作(复发) 2.2个以上临床病灶 不需附加证据，临床证据已足够 (可有附加证据但必须与MS相一致) 2.1个临床病灶 1.MRI显示病灶在空间上呈多发性 2.1个CSF 指标阳性及2个以上符合MS的MRI病灶 3.累及不同部位的再次临床发作 具备上述其中1项 1.1次发作 2.2个以上客观临床病灶 1.MRI显示病灶在时间上呈多发性 2.第二次临床发作 2.1个客观临床病灶(单一症状) 1.MRI显示病灶在空间上及空间上呈多发性 2.一项CSF 指标阳性及2个以上符合MS的MRI病灶 3.第二次临床发作 提示MS的隐袭进展的神经功能障碍 (原发进展型MS) 1.CSF检查阳性 2.病灶在空间上呈多发性：MRI上有9个以上脑部T2病灶，或2个以上脊髓病灶，或4-8个脑部病灶及1个脊髓病灶，或一个CSF 指标阳性及2个以上符合MS的MRI病灶，或 4-8个脑部病灶及VEP阳性，或 小于4个脑部病灶加1个脊髓病灶及VEP阳性 3、MRI显示病灶在时间上呈多发性 4、病情持续进展超过1年 具备上述第1-3项或第4项

McDonald标准解释 发作定义 发作间期：两次发作间大于30天。 临床辅助检查“异常”的判断标准 具有MS所见到的神经功能障碍 临床表现包括主观描述或客观体征 最少持续24小时 排除假性发作或单次发作性表现 发作间期：两次发作间大于30天。 临床辅助检查“异常”的判断标准 MRI：下述4项中有3项（1）1个Gd强化病灶或9个长T2信号病灶(若无Gd强化病灶)；（2）1个以上幕下病灶；（3）1个以上邻近皮层的病灶；（4）3个以上室旁病灶(一个脊髓病灶等于1个脑部病灶)。

McDonald标准解释 CSF：出现寡克隆IgG区带或IgG指数升高。 EP：潜伏期延长但波形完好。 病灶在时间上呈多发性的MRI证据 临床发作后至少3个月行MRI检查，在与临床发作病灶不同的部位发现Gd强化病灶 在3个月检查无Gd强化病灶，再过3个月复查显示Gd强化病灶或新发现的T2病灶。 （McDonald WI,Compston A,Edan G,et al.Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis.Ann Neurol，2001，50:121-127)

病毒感染后１～２周出现神经系统症状和体征，可侵犯大脑、脑干、小脑、脊髓、视神经，本病为中枢系统脱髓鞘疾病，二者鉴别需临床观察。 诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 1.急性播散性脑脊髓炎： 病毒感染后１～２周出现神经系统症状和体征，可侵犯大脑、脑干、小脑、脊髓、视神经，本病为中枢系统脱髓鞘疾病，二者鉴别需临床观察。

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (2) 复发性疾病 脑动脉炎 系统性红斑狼疮 Sjögren综合征 神经白塞病等 可通过病史\MRI&DSA鉴别

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (3) 颈椎病 脊髓压迫症 进行性痉挛性截瘫, 伴后索损害 与脊髓型MS鉴别 脊髓MRI可确诊

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 T1 (4) Arnold-Chiari畸形 部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管 →锥体束&小脑功能缺损 T1

诊断&鉴别诊断 2. 鉴别诊断 (5) 热带痉挛性截瘫(TSP) 35~45岁多发, 女性稍多 痉挛性截瘫颇似MS脊髓型 CSF-MNC可 , 可出现OB VEP\BAEP\SEP异常 S & CSF中HTLV-Ⅰ抗体(放免法& ELISA)

免疫治疗

治疗 一、复发-缓解型MS 1、 糖皮质激素 急性期使用可促进血脑屏障恢复，减轻水肿，缩短急性期和复发期病程及加速复，但不宜长期使用。 多提倡用大剂量短程疗法，常用甲基强的松龙，显效快，作用持久，副作用较小。

治疗 2、-干扰素（Interferon-） 降低复发-缓解型MS的复发次数 降低复发后的严重程度 减少MRI上新病灶的形成

治疗 3、免疫球蛋白 0.4g/（kg.d），连续3-5d。对降低R-R型患者的复发率有肯定疗效，最好早期使用。 4、硫唑嘌呤 对于复发频繁的多发性硬化患者考虑使用。可降低多发性硬化复发率，但不能影响残疾的进展。 剂量为2～3 mg/kg/d，口服，可长期服用，但应注意复查血象及肝肾功能。

治疗 5、合成的髓鞘碱性蛋白类似物 Copolymer 1或称乙酸glatiramer其免疫化学特性模拟髓鞘素碱性蛋白(MBP)，可作为 “分子诱饵”可清除所有提呈自身抗原的主要组织相容复合物II 类(MHC-II)分子。 用法：乙酸glatiramer 20 mg，每日1次，皮下注射 在一项252例RR型患者的治疗中，治疗组的年复发率比安慰剂组少30%。(Neurology. 1995;45:1268-1276)

治疗 二、进展型MS 1、氨甲蝶呤 抑制二氢叶酸还原酶，抑制细胞免疫、体液免疫及抗炎症作用，小量口服相对无毒，剂量为7.5 mg/周。 2、环磷酰胺 强烈的细胞毒和免疫抑制作用，毒副反应较大。 3、硫唑嘌呤 可缓解病程进展，降低多发性硬化复发率。 剂量为2mg/kg/d，口服，治疗2年，但应注意复查血象及肝肾功能。 4、环孢菌素A 2.5mg/kg /d ，复查肾功能及血药浓度。

治疗 三、原发进展型MS 特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗

治疗 四、对症治疗 （1）疲劳症状： 保证足够的休息，尤其急性期。金刚烷胺或SSR有效。 （2）膀胱、直肠功能障碍： 氯化氨基甲酰甲基胆碱对尿潴留可能有效，尿失禁选用溴丙胺太林。 （3）严重痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛： 采用巴氯芬 （4）姿势性震颤: 异烟肼 300mg 口服，逐渐加量