學生:江孟臻 指導教授:蔣依吾 國立中山大學資訊工程學系 連續服用中藥或西藥與慢性腎病發生之關聯： 全民健保資料庫研究 The association of taking traditional Chinese medicine or western medicine continuously with the occurrence of chronic kidney disease: A nationwide population-based cohort study 學生:江孟臻 指導教授:蔣依吾 國立中山大學資訊工程學系

大綱 一. 研究目的 二. 相關研究 三. 研究架構 四. 統計方法 五. 實驗成果 六.結論

一.研究目的 確定連續服用中藥或西藥與得到慢性腎病關聯性 影響慢性腎病者服用前五名中西藥藥品 評估連續服用中藥或西藥慢性腎病者影響因素

二.相關研究 與慢性腎病相關疾病研究： peptic ulcer disease 消化性潰瘍病 (Elsevier, 2013) hepatitis C virus C型肝炎病毒 (BioMed Central, 2013) chronic hepatitis B 慢性B型肝炎 (BioMed Central, 2015) pneumonia 肺炎 (Medicine, 2014) diabetes 糖尿病 (PLOS ONE, 2015) acute coronary syndrome 急性冠狀動脈綜合徵 (Medicine, 2014)

二.相關研究 與中藥藥材相關疾病研究： atopic dermatitis 異位性皮膚炎 (Elsevier, 2014) hyperlipidemia 高脂血症 (Elsevier, 2015) schizophrenia 精神分裂症 (Elsevier, 2007) liver cancer 肝癌 (BioMed Central, 2012) breast cancer 乳腺癌 (Wiley Online Library, 2014) cerebrovascular diseases 腦血管疾病 (PLOS ONE, 2014)

二.相關研究 與西藥藥材相關疾病研究： allergic rhinitis 過敏性鼻炎 (Elsevier, 2015) epilepsy 癲癇 (Elsevier, 2008) prostate cancer 前列腺癌 (Hindawi, 2012) breast cancer 乳腺癌 (Dovepress, 2014)

二.相關研究 以下兩篇是關於服用中藥藥材與慢性腎病之研究 Ming-Nan Lai, Jung-Nien Lai, Pau-Chung Chen, Wei-Lum Tseng, Ya-Yin Chen, Jing-Shiang Hang and Jung-Der Wang, “Increased risks of chronic kidney disease associated with prescribed Chinese herbal products suspected to contain aristolochic acid,” Nephrology, pp. 227– pp. 234, 2009. Chuan Fa Hsieh, Song Lih Huang, Chien Lung Chen, Wei Ta Chen, Huan Cheng Chang, Chen Chang Yang, “Non-aristolochic acid prescribed Chinese herbal medicines and the risk of mortality in patients with chronic kidney disease: results from a population-based follow-up study,” BMJ Open, 2014.

二.相關研究 慢性腎病的風險增加 是否與服用含有馬兜鈴酸之中藥藥材有關 相同： 觀察患者得到慢性腎病前服用藥物 不同： 觀察在1997~2002年患者得到慢性腎病前 服用含有馬兜鈴酸中藥藥材之藥劑量

二.相關研究 以下兩篇是關於服用中藥藥材與慢性腎病之研究 Ming-Nan Lai, Jung-Nien Lai, Pau-Chung Chen, Wei-Lum Tseng, Ya-Yin Chen, Jing-Shiang Hang and Jung-Der Wang, “Increased risks of chronic kidney disease associated with prescribed Chinese herbal products suspected to contain aristolochic acid,” Nephrology, pp. 227– pp. 234, 2009. Chuan Fa Hsieh, Song Lih Huang, Chien Lung Chen, Wei Ta Chen, Huan Cheng Chang, Chen Chang Yang, “Non-aristolochic acid prescribed Chinese herbal medicines and the risk of mortality in patients with chronic kidney disease: results from a population-based follow-up study,” BMJ Open, 2014.

二.相關研究 慢性腎病者服用非馬兜鈴酸死亡率風險 相同： 對於這些慢性腎病者進行影響因素評估 包含患有高血壓糖尿病等做比較 不同： 觀察慢性腎病者在2000~2008年底 存活者與死亡者風險評估比較

三.研究架構 資料來源 健保局委託國衛院製作「全民健康保險研究資料庫」 全民健保納保率達到99%以上 100萬人樣本 2005-2010年就診記錄

三.研究架構 全民健康保險研究資料庫限制： 僅能呈現醫療利用型態，無法顯示病患在醫療決策 或利用過程中的動機、偏好等心理資訊 不包含民眾自費的醫療使用紀錄 未包含非健保特約的醫事機構與未納保的民眾 目前無法與其他生命統計資料互相串聯

三.研究架構 資料處理 基本資料檔： 原始資料檔： 醫事機構病床主檔（BED） 門診處方及治療明細檔（CD） 醫事機構診療科別明細檔（DETA） 門診處方醫令明細檔（OO） 醫事機構基本資料檔（HOSB） 住院醫療費用清單明細檔（DD） 醫事機構副檔資料檔（HOSX） 住院醫療費用醫令清單明細檔（DO） 專科醫師證書主檔（DOC） 特約藥局處方及調劑明細檔（GD） 醫事人員基本資料檔（PER） 特約藥局處方醫令檔（GO) 重大傷病證明明細檔（HV） 承保資料檔（ID） 醫事機構服務項目檔（HOX） 門診費用申請總表主檔（CT） 藥品主檔（DRUG） 住院費用申請總表主檔（DT）

三.研究架構 研究特點:人年(person-years) 搜尋病患在2010年第一次被診斷出有慢性腎病， 門診處方及治療明細檔(CD)-就醫日期(FUNC_DATE) 搜尋病患在2005至2009年底間 服用中藥或西藥者， 門診處方醫令明細檔(OO)-藥品(項目)代號(DRUG_NO)

三.研究架構 國際疾病分類第9版(International classification of disease, ICD) ICD-9-CM 碼 對應病徵 403.xx 高血壓性腎臟疾病併腎衰竭 404.xx 高血壓心臟及腎臟疾病併腎衰竭 585.x 慢性腎衰竭

分組流程圖 一 是 否 無慢性腎病組 慢性腎病組 N = 810 N = 967,583 2005-2010年， 門診處方及治療明細檔(CD)、 門診處方醫令明細檔（OO） 慢性腎病病患診斷碼ICD：403.xx、404.xx、585.x 2010年第一次被診斷出慢性腎病者 是 否 無慢性腎病組 慢性腎病組 N = 810 N = 967,583 分組流程圖 一

分組流程圖 二 ：中藥 慢性腎病組 (服用中藥者) 排除特定條件 : 曾服用西藥者 無慢性腎病組 連續服用 中藥期間觀察 1週至3個月 N = 465 N = 223,659 N = 406,883 N = 624 分組流程圖 二 ：中藥

分組流程圖 二 ：西藥 慢性腎病組 (服用西藥者) 排除特定條件 : 曾服用中藥者 無慢性腎病組 連續服用 西藥期間觀察 1週至2年 N = 329 N = 179,340 N = 296,415 N = 457 分組流程圖 二 ：西藥

四.統計方法 發生率 (Incidence rate ) 連續服用中藥 或西藥比例 = 得到慢性腎病者 連續服用中藥或西藥之人數 無得到慢性腎病者 X 100% +

四.統計方法 Chi-square test 卡方檢定 比較兩個及兩個以上樣本的關聯性， 以及比較兩個分類變數的關聯性分析。

四.統計方法 95％信賴區間 從樣本數據計算出來的一個區間，保證在所有樣本當中，有95％會把真正的母體參數包含在區間之中。P-value <0.05，達到0.05之顯著水準，表示有顯著相關性。

五、實驗成果(中藥) 慢性腎病 N = 465 無慢性腎病 N = 223,659 N % 連續服用中藥1週 115 0.11% 115 0.11% 107,894 99.89% 連續服用中藥2週 196 0.23% 85,992 99.77% 連續服用中藥3週 73 0.45% 16,315 99.55% 連續服用中藥1個月 41 0.53% 7,763 99.47% 連續服用中藥2個月 28 0.67% 4,159 99.33% 連續服用中藥3個月 12 0.78% 1,536 99.22%

五、實驗成果(中藥)

五、實驗成果(中藥) 慢性腎病者在2005-2009年間僅連續服用中藥 發病天數計算為連續服用中藥最長天數停止後到發病 慢性腎病 N = 465 無慢性腎病 N = 223,659 N % N % 連續服用中藥1週 115 0.11% 107,894 99.89% 連續服用中藥2週 196 0.23% 85,992 99.77% 連續服用中藥3週 73 0.45% 16,315 99.55% 連續服用中藥1個月 41 0.53% 7,763 99.47% 連續服用中藥2個月 28 0.67% 4,159 99.33% 連續服用中藥3個月 12 0.78% 1,536 99.22% 慢性腎病 N = 465 平均發病天數 days 連續服用中藥1週 115 175.6 (約半年) 連續服用中藥2週 196 147.1 (約五個月) 連續服用中藥3週 73 105.2 (約三個半月) 連續服用中藥1個月 41 92.9 (約三個月) 連續服用中藥2個月 28 85.7 (約三個月) 連續服用中藥3個月 12 54.8 (約兩個月)

五、實驗成果(中藥) 慢性腎病者在2005-2009年間僅服用中藥 依人次排名服用最多之中藥藥品前五名 慢性腎病者僅服用中藥共465名 Rank Drug n % 1 石斛 24 5.1 2 知母 19 4.1 3 牛膝 15 3.2 4 杜仲 11 2.4 5 枸杞子 8 1.7

五、實驗成果(中藥) 慢性腎病者在2005-2009年間僅服用中藥 依人次統計使用排名前五名之藥品一次平均劑量 1-30 31-60 61-100 101-200 >200 n/N (%) 石斛 13/24 (54.2) 6/24 (25.0) 3/24 (12.5) 2/24 (8.3) 0/24 (0) 知母 1/19 (5.3) 3/19 (15.8) 2/19 (10.5) 8/19 (42.1) 5/19 (26.3) 牛膝 3/15 (20.0) 6/15 (40.0) 2/15 (13.3) 1/15 (6.7) 杜仲 3/11 (27.2) 4/11 (36.4) 2/11 (18.2) 1/11 (9.1) 枸杞子 3/8 (37.5) 2/8 (25.0) 1/8 (12.5) 0/8 (0)

五、實驗成果(西藥) 慢性腎病 N = 329 無慢性腎病 N = 179,340 N % N % 連續服用西藥1週 76 0.18% 76 0.18% 41,963 99.82% 連續服用西藥2週 61 0.21% 29,584 99.79% 連續服用西藥3週 45 0.16% 28,781 99.84% 連續服用西藥1個月 34 0.18% 19,188 99.82% 連續服用西藥2個月 32 0.17% 18,857 99.83% 連續服用西藥3個月 26 0.19% 13,730 99.81% 連續服用西藥6個月 22 0.21% 10,214 99.79% 連續服用西藥1年 15 0.19% 7,698 99.81% 連續服用西藥1年半 11 0.20% 5,436 99.80% 連續服用西藥2年 7 0.18% 3,889 99.82%

五、實驗成果(西藥)

五、實驗成果(西藥) 慢性腎病者在2005-2009年間僅連續服用西藥 發病天數計算為連續服用西藥最長天數停止後到發病 慢性腎病 N = 329 無慢性腎病 N = 179,340 N % N % 連續服用西藥1週 76 0.18% 41,963 99.82% 連續服用西藥2週 61 0.21% 29,584 99.79% 連續服用西藥3週 45 0.16% 28,781 99.84% 連續服用西藥1個月 34 0.18% 19,188 99.82% 連續服用西藥2個月 32 0.17% 18,857 99.83% 連續服用西藥3個月 26 0.19% 13,730 99.81% 連續服用西藥6個月 22 0.21% 10,214 99.79% 連續服用西藥1年 15 0.19% 7,698 99.81% 連續服用西藥1年半 11 0.20% 5,436 99.80% 連續服用西藥2年 7 0.18% 3,889 99.82% 慢性腎病 N = 329 平均發病天數 days 連續服用西藥1週 76 96.1 (約三個月) 連續服用西藥2週 61 174.8 (約半年) 連續服用西藥3週 45 147.6 (約五個月) 連續服用西藥1個月 34 173.2 (約半年) 連續服用西藥2個月 32 89.7 (約三個月) 連續服用西藥3個月 26 178.5 (約半年) 連續服用西藥6個月 22 169.3 (約五個半月) 連續服用西藥1年 15 189.4 (約半年) 連續服用西藥1年半 11 181.8 (約半年) 連續服用西藥2年 7 142.7 (約五個月)

五、實驗成果(西藥) 慢性腎病者在2005-2009年間僅服用西藥 依人次排名服用最多之西藥藥品前五名 慢性腎病者僅服用西藥共329名 Rank Drug n % 1 Theophylline 17 5.2 2 Isoniazid 14 4.3 3 Caffeine 10 3.0 4 Aspirin 9 2.7 5 Cyclosporine 1.5

五、實驗成果(西藥) 慢性腎病者在2005-2009年間僅服用西藥 依人次統計使用排名前五名之藥品一次平均劑量 1-30 31-60 61-100 101-200 >200 n/N (%) Theophylline 0/17 (0) 1/17 (5.9) 2/17 (11.8) 5/17 (29.4) 9/17 (52.9) Isoniazid 1/14 (7.1) 2/14 (14.3) 6/14 (42.9) 4/14 (28.6) Caffeine 1/10 (10.0) 3/10 (30.0 ) 4/10 (40.0) 2/10 (20.0) 0/10 (0) Aspirin 0/9 (0) 1/9 (11.1) 2/9 (22.2) 4/9 (44.5) Cyclosporine 2/5 (40.0) 1/5 (20.0) 0/5 (0)

五、實驗成果(影響因素) 服用中藥者，男性(54.19%)， 65歲以上(52.47%)   TCM ( N = 465 ) WM ( N = 329 ) IRR (95% CI) N % Gender Female 213 45.81 167 50.76 0.9 (0.61 - 1.34) Male 252 54.19 162 49.24 1.1 (0.78 - 1.39 ) ∗∗ Age <45 55 11.85 48 14.59 0.81 (0.52 - 1.02) 45-64 166 35.68 144 43.77 0.82 (0.53 - 1.07) >64 244 52.47 137 41.64 1.26 (0.92 - 1.66 ) ∗∗ Income <18,000 297 63.87 156 47.42 1.35 (1.18 - 1.53 ) ∗∗ 18,000-34,999 129 27.74 110 33.43 0.83 (0.61 - 1.12) >34,999 39 8.39 63 19.15 0.44 (0.21 - 0.97) Geographic area North 214 46.02 139 42.25 1.09 (0.78 - 1.32 ) ∗∗ Central 78 16.77 66 20.06 0.84 (0.63 - 1.18) South 146 31.40 104 31.61 0.99 (0.79 - 1.11) East 27 5.81 20 6.08 0.96 (0.66 - 1.29) Comorbidity Hypertension 346 74.41 107 32.52 2.29 (1.84 - 2.93 ) ∗∗ Diabetes 220 47.31 208 63.22 0.75 (0.37 - 1.41 ) ∗ 服用中藥者，男性(54.19%)， 65歲以上(52.47%) 具有高血壓者(74.41%)得到慢性腎病機率大(p<0.001) 服用西藥者，具有糖尿病者(63.22%)， 得到慢性腎病機率大(p<0.05) 無論服用中藥或西藥者，屬低收入戶(63.87%、 47.42%)，居住於北部地區者(46.02%、42.25%)， 得到慢性腎病機率大(p<0.001) *p<0.05, **p<0.001

六.結論 連續服用中藥比連續服用西藥得到慢性腎病 風險較高。 本研究數據雖顯示連續服用中藥時間隨著天 數增加而有顯著關係，但僅限於統計上的關 聯，至於病理學上的原理，仍有待醫學證實。