慢性丙肝的RGT个体化治疗策略 施光峰 教授

丙肝治疗的发展历程 志存高远，飞跃巅峰 2008 80 73 70 61 60 50 42 SVR (%) 40 30 20 13 10 干扰素 48 周 1998 年1 派罗欣®单药 每周一次 2004 年4 派罗欣® +利巴韦林 2002 年7,8 派罗欣® +利巴韦林 2006年9 2008 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998:1426-1432. 3. Lindsay K et al., Hepatology. 2001:395-403. 4. 徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001:958-965. 6. Berak et al, EASL 2007,1st poster. 7. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. 9. Diago M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 567

目前标准疗程是根据基因型分为48或24周 停药 治疗48周 或对治疗重新评估 HCV 基因型 HCV-基因1型 HCV-2,3型 定量HCV RNA检测 HCV-2,3型 聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周 聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 1000–1200 mg/天 第12周定量HCV RNA检测 下降<2 log 下降2 log 或 HCV RNA (–) 停药 或对治疗重新评估 治疗48周

新的治疗观念——治疗中的应答预测工具 基因型是最重要的预测指标 多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标 治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗

基因型是治疗应答最重要的基线预测因子 接受派罗欣®治疗的病人 180 160 140 120 Wald Chi-square 100 80 年龄 组织学 种族 体重 性别 (1型 vs 非1型) 基因型 ALT值 治疗前病毒载量 800 vs 1000 或 1200 mg 利巴韦林 美国人 vs 非美国人 1. Lee S, et al. J Hepatol 2002; 37: 500 2. Roche data on file

EVR是获得SVR的最重要预测因子 是 86% 65% NPV=97% 14% EVR SVR 所有病人 否 3% (n=2) 派罗欣®180 g/周 + 利巴韦林 1000–1200 mg/天 EVR SVR 是 86% (n=390) 65% (n=253) 所有病人 (n=453) NPV=97% 否 14% (n=63) 3% (n=2) EVR = HCV RNA低于检测限或下降 ³2 log10 NPV = 阴性预测值 Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975

派罗欣®180 g/周 + 利巴韦林 1000–1200 mg/天; 所有基因型患者 RVR是一个有价值的预测因素 派罗欣®180 g/周 + 利巴韦林 1000–1200 mg/天; 所有基因型患者 1 87% 90 8 70 6 52% SVR (%) 50 4 30 2 10 n=120 n=82 4周： HCV RNA <50 IU/mL 4周： HCV RNA 下降≥2 log RVR = 4周时HCV RNA <50 IU/mL Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425

丙肝未来的治疗方向 新的治疗药物 更合适的疗程 更合理的剂量 治疗中应答指导个体化的用药方案（RGT策略） 在临床试验和日常实践中，派罗欣®联合利巴韦林获得了极好的SVR

治疗中病毒学应答的重新定义 病毒学反应 定义 RVR* (‘super responders’) 4周时，HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL) EVR** Complete EVR 4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴 partial/slow EVR 12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 ≥2 log10 Non-EVR 12周时，HCV RNA 下降<2 log10 值 EVR 12周时，HCV RNA 转阴 或者相对于治疗前基线值下降 ≥2 log10 值 * RVR = rapid virological response ** EVR = early virological response

治疗中病毒学应答的重新定义 病毒学反应 定义 RVR* 4周时，HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL) EVR** cEVR pEVR （部分EVR） 12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 ≥2 log10 Non-EVR 12周时，HCV RNA 下降<2 log10 值 * RVR = rapid virological response ** EVR = early virological response

不同的病毒学反应模式 HCV RNA下降值 (IU/mL) RVR = 在4周时HCV RNA达到阴性 HCV RNA下降值 (IU/mL) RVR = 在4周时HCV RNA达到阴性 cEVR =在12周时HCV RNA达到阴性 pEVR =在12周时HCV RNA仍旧可检测，但是下降 >2 log10 >2 log10 EOTR SVR HCV RNA阴性 (<50 IU/mL) 4 12 24 48 72 治疗时间（周） RVR = 快速病毒学应答；cEVR = 完全早期病毒学应答；pEVR =部分早期病毒学应答

病毒载量的下降速度与SVR有关 7 6 复发 5 log HCV RNA 4 3 2 1 SVR 时间 固定疗程 HCV RNA阴性 检测限 <50 IU/mL 检测限 <10 IU/mL 1 SVR 时间

基因1型患者—12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)都可以达到很高的SVR率 派罗欣® 180 g/周 + 利巴韦林1000/1200 mg/天，治疗48周 RVR: 16% (90/569) cEVR: 42% (240/569) pEVR: 22% (128/569) No EVR: 20% (111/569) SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111) SVR: 27% (34/128) SVR: 68% (162/240) <50 IU/mL 在4周时(RVR) <50 IU/mL 在12周时 (cEVR) >50 IU/mL在12周时, 但是下降 ≥2.0 log 值 (pEVR) HCV RNA 病毒学应答: >50 IU/mL在12周时, 而且下降<2.0 log (no EVR) Data from Studies 801 and 942. Roche data on file

若获得RVR，48周的疗效将令人满意(SVR最高可达91％) PEGASYS® 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeks 100 91 87 83 84 73 78 80 Mean=80% 66 60 SVR (%) 40 RVR = HCV RNA <50 IU/mL at week 4 20 n= 29/35 50/55 29/40 43/51 23/35 40/46 18/23 Study 1 2 2 3 4 5 6 Ribavirin dose 1000/1200 mg/day 800 mg/day 600–1000 mg/day Marcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 613 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 425 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605

PEGASYS® 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeks 若取得cEVR，48周疗效SVR最高可达77％ 100 PEGASYS® 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeks 77 76 80 73 67 65 Mean=67% 58 60 52 SVR (%) 40 *Complete EVR = detectable HCV RNA at week 4 but HCV RNA <50 IU/mL at week 12 20 n= 77/118 79/118 60/103 61/79 30/58 65/88 38/50 Study 1 2 2 3 4 5 6 Ribavirin dose 1000/1200 mg/day 800 mg/day 600–1000 mg/day Marcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 613 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 425 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605

基因2/3型患者—EVR不是病毒学应答有效的预测因子 ACCELERATE研究；派罗欣® 180 g/周 + 利巴韦林800 mg/天，治疗24周 未达到EVR: 3% EVR: 97% EVR = HCV RNA阴性或下降³2 log10 Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340

基因2/3型患者—RVR是患者获得SVR的有效预测因子 派罗欣® 180 g/周 + 利巴韦林800 mg/天，治疗24周 SVR: 49% (105/215) SVR: 94% (141/150) RVR, LVL: 24% SVR: 90% (370/410) No RVR: 34% SVR: 88% (229/260) RVR, HVL: 42% 治疗4周时<50 IU/mL (RVR) and LVL (≤800 000 IU/mL) HCV RNA应答: 治疗4周时<50 IU/mL (RVR) and HVL (>800 000 IU/mL) 治疗4周时>50 IU/mL (No RVR) LVL = 低病毒载量; HVL = 高病毒载量 ACCELERATE and 942. Roche data on file

未来的医学需求： 基因1型12周HCV RNA未转阴的患者 病毒学应答缓慢的病人(部分早期病毒学应答, pEVR)可能需要接受加强治疗 SVR: 5% 1、加大剂量 2、新化合物 延长治疗疗程 No EVR 20% pEVR 22% SVR: 27%

在基因1型病人中探索延长疗程的治疗方案 研究: TeraVIC, Berg and Ferenci 研究的回顾性分析 3项研究观察了派罗欣® + 利巴韦林 48周Vs72周疗程的治疗1–3 病例数: 1338 CHC patients, ~95% G1 其中2项研究采用了低剂量的利巴韦林 800mg/天1,2 1项研究使用了标准剂量的利巴韦林 1000–1200 mg/天3 cEVR = no RVR, <50 IU/ml 在12周时的病毒学应答 pEVR = no cEVR, 但下降 >2 log 在12周时的病毒学应答 1. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 2. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390

三个研究的试验设计 12 48 72 4 Ferenci et al. RVR NR Week Berg et al. Sánchez- Ferenci et al. G1/4 RBV 1000/1200 mg 48 weeks 72 weeks RVR NR Week Berg et al. G1 only RBV 800 mg Sánchez- Tapias et al. All genotypes Randomization 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390

三个研究中获得完全EVR和部分EVR的患者比例 研究名称 完全EVR n(%) 部分EVR n(%) Berg et al.1 166/455 (36%) 92/455 (20%) TeraVic-42 132/326 (40%) 56/326 (17%) Ferenci et al.* 106/184 (58%) 41/184 (22%) Complete EVR = no RVR but HCV RNA <50 IU/mL at week 12 Slow (partial) EVR = no RVR and >2 log10 drop but HCV RNA >50 IU/mL at week 12 * Includes small number (<10%) of G4 patients Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天 基因1型患者—取得pEVR者延长疗程能提高SVR率 SVR (%) 16% 44% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n= 46 46 31 25 25 16 TeraVic-4 RBV 800 mg/天 33% 46% Berg et al. RBV 800 mg/天 52% 69% Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天 48周 72周 p EVR = 未达到RVR，在治疗12周时，HCV RNA下降>2 log10，但HCV RNA水平>50 IU/mL Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

Ferenci et al.† RBV 1000/1200 mg/day 基因1型患者—取得pEVR者延长疗程能降低复发率 48 weeks 32% 18% Ferenci et al.† RBV 1000/1200 mg/day SVR (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 72 weeks n= 170 154 101 99 85 62 29% 21% Berg et al. RBV 800 mg/day 48% 26% TeraVic-4* RBV 800 mg/day * 90% and 88% of patients in 48 and 72-week groups infected with genotype 1, respectively † Includes small number (<10%) of G4 patients Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

派罗欣® 360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣® 180g/周治疗，共计48周 在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案 增加药物剂量 增加利巴韦林的剂量 增加派罗欣®的剂量 Slide 24. Treatment intensification 派罗欣® 270 g/周治疗48周 派罗欣® 360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣® 180g/周治疗，共计48周

REPEAT 研究设计 PEGASYS 180 µg Follow-up 48 24 96 12 36 60 72 84 360 µg 聚乙二醇α-2b联合治疗无应答的丙肝患者使用派罗欣®联合利巴韦林再治疗的研究 PEGASYS 180 µg Follow-up 48 24 96 12 36 60 72 84 360 µg plus RBV* Randomization 2:1:1:2 (n=950) *RBV dose: 1000/1200 mg/day Study Week

增加剂量在聚乙二醇干扰素α-2b (12KD)治疗无效的病人中获得较高EVR率 派罗欣® 180 g/周 + 利巴韦林 (n=469) 45 62 p<0.0001 派罗欣® 360 g/wk +利巴韦林 (n=473) 70 60 25 42 p<0.0001 50 病毒学应答 (%) 40 p=0.003 30 20 Slide 26. High EVR with PEGASYS® induction dose in non-responders to Peg-IFN alfa-2b (12KD) A significantly greater proportion of patients treated with fixed-dose induction of PEGASYS® became HCV undetectable or experienced a ≥2-log10 drop in HCV RNA by week 12, compared with those treated with standard-dose PEGASYS®. Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11 20 13 10 HCV RNA(-) HCV RNA <600 IU/mL 病毒载量下降 ≥2log10 Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11

增加利巴韦林的剂量可以提高疗效: 对于难治性病人更加重要 80% 患者：G1 & HVL & >85kg 70% 60% 47 50% SVR(%) 40% 36 32 28 30% 20% 10% n= 46 47 47 47 0% 派罗欣®180µg +利巴韦林1200mg 派罗欣®180µg +利巴韦林1600mg 派罗欣® 270µg +利巴韦林1200mg 派罗欣® 270µg +利巴韦林1600mg HVL = 高病毒载量；ITT Fried et al. AASLD 2006

潜在的抗病毒药物靶点 抗病毒药物靶点 未来5年潜在的抗病毒药物靶点和治疗方案 5’ 3’ NS4A C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS5B NS4B 5’ 3’ RNA 结合位点 病毒外壳 糖蛋白 信号肽 丝氨酸蛋白酶/ 解旋酶 RNA依赖的 RNA多聚酶 内核糖体 进入位点 VX-950; SCH 503034 VX-950; BILN2061 VX-950; SCH 503034; BILN2061 BILN2061 VX-950 SCH 503034 T54 R155 A156 D168 V36 V170 R1479 (R1626) NM283 HCV-796 Non-nucleosides S96 N142 S282 C316 M414 M419 P495 T423

新化合物单药治疗引起耐药的报道 VX-950 给药期 给药后观察 长期随访 7 6 5 4 Median log HCV RNA 3 2 1 Long-term follow-up 3–7 months post-dosing 4 Median log HCV RNA 3 Follow-up 7–10 days post-dosing 2 EOD 14 days 1 Baseline Time (days) 36/155 156 155 36 WT WT 36 54 WT 155 155 155 54 WT 36 36/155 WT V36 M/A/L R155 K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/156 IC50 fold change 1 4 7 12 46 466 781 EOD = end of dosing Kieffer T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 12

派罗欣®联合VX-950导致病毒载量迅速降低，且病毒不回升 未接受治疗的基因型 1患者 仅使用派罗欣® (n=4) 单用750mg VX-950 TID (n=8) 派罗欣 ®+VX-950 750 mg TID (n=8) –1 –2 HCV RNA 水平相对于基线值的平均改变 (log10) –3 有6 至 8 名患者在14天内检测不到HCV RNA水平 Slide 30. PEGASYS® plus VX-950 leads to rapid viral load decline without viral rebound In contrast to results seen with pegylated interferon alfa-2b (12KD) and new molecules for the treatment of hepatitis C, PEGASYS® has been associated with consistent and substantial viral load decline, consistent with sustained serum concentrations over the entire once-weekly dosing interval. VX-950 is a highly selective peptidomimetic inhibitor of the HCV NS3-4A protease that is designed to stop virus replication with a shorter treatment duration than current pegylated interferons. VX-950 monotherapy has been shown to have substantial antiviral effects which are increased with the addition of PEGASYS®. As can be seen from the figure, decreases in HCV RNA are sustained with all three regimens. Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737 –4 –5 –6 5 10 15 治疗天数 Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737

Peg-IFNα-2b (12KD)联合SCH 503034的抗病毒波动曲线 Pegylated interferon alfa-2b (12KD) alone (n=22) Pegylated interferon alfa-2b (12KD) + SCH 503034 200 mg TID (n=12) Pegylated interferon alfa-2b (12KD) + SCH 503034 400 mg TID (n=12) 5 10 15 –1.5 –2.5 –3 –0.5 Mean HCV RNA change from baseline (log10) –2 –1 Slide 31. Peg-IFN alfa-2b (12KD) plus SCH 503034 leads to intraweek viral rebound The viral rebound seen in trials of pegylated interferon alfa-2b (12KD) plus ribavirin has also been reported in trials with SCH 503034, a novel HCV protease inhibitor that delivers antiviral activity in a capsule formulation. In this multicentre, open-label study, genotype 1 non-responders to pegylated interferon alfa-2b (12KD) plus ribavirin were randomised to pegylated interferon alfa-2b (12KD) alone (n=22), pegylated interferon alfa-2b (12KD) + SCH 503034 200 mg TID (n=12) or pegylated interferon alfa-2b (12KD) + SCH 503034 400 mg TID (n=12).1 Viral rebound was seen before the end of the once-weekly dosing interval. Diminished antiviral activity can lead to the emergence of resistance.2 1. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201 2. Havlir D, et al. JAMA 2000; 283: 229 Treatment day Genotype 1 non-responders to pegylated interferon plus ribavirin Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201

派罗欣®将作为未来丙肝联合治疗方案的平台 未来的丙肝治疗方案 “我们已经达成了一个共识，联合治疗是更优越的方法 ，另外基于其他的临床研究可能会有更好的治疗方案　” Kenneth E. Sherman, Acting Chair US FDA20 October 2006 蛋白酶 抑制剂 利巴韦林 免疫调节 ± ± 派罗欣®将作为未来丙肝联合治疗方案的平台

总结： 中国丙肝防治指南的推荐仍然是目前标准的治疗方案 基因型是最重要的丙肝治疗预测因素，决定大致的疗程 EVR是最基本的疗效预测因素，保证满意的疗效 RVR是有效的疗效预测工具，鼓励病人全程治疗 根据治疗时的病毒性应答，采取个体化治疗方案（RGT策略）是未来提高丙肝疗效、降低复发率的治疗方向

RGT治疗策略总结 RGT治疗策略有助于患者采用最优化的治疗方案，达到 最理想的治疗效果 对cEVR患者可以维持现有疗程 对pEVR患者可以延长疗程 对非EVR患者可以加大剂量或改用其他新的化合物

根据RGT策略调整治疗方案 个体化方案 治疗48周 延长疗程至72周 加大药物剂量或 使用新的化合物 HCV-基因1型 HCV-基因2,3型 基线时(0周) HCV基因型检测 聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 1000–1200 mg/天治疗 聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗24周 RVR检测(4周) EVR检测(12周) 个体化方案 cEVR HCV RNA (–) pEVR 下降≥2 log，HCV RNA (+) 非EVR 下降<2 log 治疗48周 延长疗程至72周 加大药物剂量或 使用新的化合物

谢 谢!