结核的过去及现在 Censina R.Apap MD.FCCP 化学治疗之前的结核 1950～2000年间的结核 结核的发病率，死亡率以及消灭 本演讲总结了抗结核药物出现之前（1850－1950）以及之后（1950－现在）结核的研究进展，并将给出公共卫生报告/调查中使用的各种定义，以及影响感染的各项因素，疾病的恶化过程，人群中该病的发病率以及死亡率，消灭该病的可能性等。 Censina R.Apap MD.FCCP

自我介绍 1983年成为呼吸科的专科医生 1977年开始在荷兰工作 对结核，哮喘，COPD以及肿瘤特别关注 结核是一个令人感兴趣的话题 1951年生于马耳他，1983年荷兰莱顿大学医学院毕业，成为呼吸专科医生，从那时候开始在海牙一家有500张床位的综合性实习医院工作，为当地居民以及有着不同文化背景，不同种族的移民服务。结核总是让我非常感兴趣。这是一个我们需要特别关注的疾病，关注这个疾病，及时采取好的治疗措施。组织良好的公共卫生服务是攻克以及从地球上最终消灭这个疾病的关键，但是这种情况尚未为人所认识。

演讲的主要内容 TB的自然史 抗生素出现之前结核的高发病率和死亡率 HIV,MDR-TB和结核控制计划的松懈提出了新的公共健康问题 肺结核的流行病学反映了病原体（结核杆菌）作用于宿主（人类）的自然史。 结核的死亡率体现了我们先前的医务工作者工作的艰辛。他们采取了许多方法来控制结核，我们这代人对这些方法一无所知。有效的抗结核药物的出现，根本的改变了肺结核的治疗方法和预后。由于HIV，多重耐药结核菌的出现以及TB控制计划的松懈，使得TB的发病率开始重新上升。 肺结核仍旧是我们需要知道并且时刻保持警惕的一种疾病。

肺结核的过去：痨病 1837年，痨病更名为肺结核 先天的/传染性的疾病？ 1865年知道这是一种传染性疾病 1882年Koch发现肺结核的病因 亚型：开放/非开放性肺结核 希腊和罗马的文学作品中均描述了痨病，一种在贫穷和人口密集的区域常见的疾病，其发病率和死亡率非常高。1837年，痨病更名为肺结核，后来又叫做Koch氏病。该病长期以来病因不明，一直不能得到有效的治疗。 1865年Villemin将肺结核描述为一种感染性疾病。1882年Koch发现了肺结核的病因，一种分支杆菌，于是以开放性（有传染性的，涂片阳性）和非开放性（无传染性，涂片阴性）的划分为基础的结核的治疗出现了。

抗生素治疗时代前的TB治疗 保守治疗，目的在于减轻临床症状 德国的Brehmer倡导疗养治疗，使得6个月内25％的痰菌转阴。但是50％涂片阳性的病人5年内死亡。 在有效的抗结核药物发现之前，肺结核的治疗主要是减轻症状，注意生活方式，提倡阳光，舒适以及空气，以及感染器官的休息。病人在家中，疗养院或者医院中进行治疗。疗养治疗成效甚微，2－6个月后仅仅25％的开放性肺结核痰菌转阴。1年后，7％仍旧痰菌阳性。50％的新发涂片阳性病人5年内死亡，存活的50％发病程度不等。

1937年是如何治疗肺结核的？ “肺结核的预后取决于结核空洞是否永久愈合。结核空洞本身就是疾病，他控制并调节整个疾病过程，并决定肺损害的预后以及患者的命运。 Coryllos

疗养院治疗 医院治疗 家庭治疗 总病人数 1026 152 347 死亡病人数 565 131 288 From W.A. Griep 抗结核治疗对肺结核自然史底影响： 落后的社会－经济条件，有空洞以及阳性家族史都是预后不佳的指标。极度贫穷的病人只能在家里治疗，死亡率为83％ ，在医院治疗的的病人，病情均非常严重，其中86％死亡。疗养院治疗是由特别的基金和慈善会启动的，但是缺乏后续的捐赠。疗养院治疗比其他两组的死亡率要低，但是也达到55％。 From W.A. Griep

TB的死亡率 死亡率 传染性的TB 非传染性TB 1年后 23.8％ 0.9％ 5年后 66.5％ 11.2％ 10年后 74％ 16.5％ 1907年，Von，Pirquet描述了结核菌素反应，1920年，De Abrue介绍了胸部X片来检测肺部TB,1921年，开始使用卡介苗接种来预防疾病的传播。

TB的积极治疗 塌陷治疗 肺切除术 1888年Forlanini的人工气胸 膈神经压榨术 胸廓成形术 肺空洞引流术 积极的治疗额外增加了6％的痰转换，Sauerbruch的脊柱旁胸廓成形术，是一项扩大手术，不适用于两肺均有感染的病人，成功率仅35％，死亡率达12％。其后出现肺尖萎陷术伴或不伴空洞填塞术。实践证明完全切除第一肋的肺尖萎陷术较为成功，平均治愈率为60-70％，死亡率为4.7％，即使两肺均有病灶也可以进行。

胸廓成形术的并发症 脊柱旁胸廓成形术后导致胸廓不稳定 空洞填塞术后引起积脓以及伤口感染 在选择性胸廓成形术和第一肋切除术患者中出现： 空气栓塞 臂从和胸导管的损伤 手术后的并发症： 休克 支气管肺炎 肺不张 心脏的并发症 Sauerbruch的胸廓成形术是一项扩大手术，有严重的并发症。空洞填塞术导致较多的并发症。肺尖萎陷术伴第一肋切除相比之下较为理想。即使如此，肺结核的治疗还是有了进一步的进展。适当麻醉后进行支气管内插管，使得肺手术成为可能，这项操作对于病变局限于一侧肺叶的患者尤为有价值

TB感染的自然病史 吸入细菌 被肺泡内的巨噬细胞吞噬 2个可能： 无感染 感染（早/晚） 吸入细菌 被肺泡内的巨噬细胞吞噬 2个可能： 无感染 感染（早/晚） 吸入，摄取以及接种结核杆菌并不一定会感染，因为终末器官的巨噬细胞对细菌的吞噬作用可以防止感染。 如果出现感染，紧跟着会出现一个初级的复合物，后者多半能封住TB感染。一些细菌可能长期处于静止状态，携带这些细菌的个体结核菌素试验阳性。 一旦由于一些慢性疾病或者重大疾病的时候，人体的免疫力下降，结核杆菌就会重新活动（内源性的）或者再次感染（外源性的）。 非活动性结核指的是没有临床症状，影像学表现或者细菌活动表现的结核。 活动性结核指的是肺内的损伤迅速发展成疾病，表现为影像学的进行性改变以及生物或者病理解剖材料中找到抗酸杆菌。

1944年开始使用抗生素 1944年，Waksman使用链霉素治疗肺结核。 1946年开始使用对氨基水杨酸钠（PAS），1952年开始使用异烟肼（INH），1965年开始使用利福平（RMP）。 社会经济条件的改善，有效的药物的使用 结核的治疗发生了极大的变化。 1944年，Waksman开发了第一个用于治疗结核的抗生素，链霉素。1946年出现PAS，INH在1952年，RMP在1965年开始使用。对临床药物的耐药导致了药物的联合使用以及药物治疗的时间都有了一个标准。治疗试验中的新发现对治疗方案进行了调整，治疗的标准也进行了调整。目前，在工业化国家，如果患者免疫力正常，而且抗生素药敏试验正常，诱导期用4种药物联合治疗INH,RMP,PZA,EMB（2-3个月），巩固期用2个抗生素：INH和RMP（4个月）。 用INH,RMP,PZA,EMB开始治疗。 治疗到第三个月的时候需要做药物敏感试验，然后根据药敏结果调整用药。

抗生素时代TB的治疗 化学药物治疗的地位：痊愈而不引起耐药 失败是由于以下几个因素： 抗生素的不正确使用 传播的增加 没有 优先控制结核导致发病的潜在危险增 加，最终导致爆发 联合使用细菌敏感的药物，持续足够长的疗程，则化学治疗可以治愈结核并且不引起药物的耐药。 在西欧以及工业化国家里，化学治疗使得结核成为一种少见的疾病，但是还是不能彻底的消灭结核。 可能的原因在于： 不正确的使用抗生素导致药物耐药 HIV的感染使得TB的传播增加 以往优先治疗结核的观念的下降导致结核的再度爆发。

术语 各种统计数据来自每10万人口中 TB mortality =TB的死亡率 TB致死率＝在某一时间里死于TB的百分率 感染的发生率＝在指定的一年中新病例的数量 结核菌素指数＝在某一时间上特定人群中特定的年龄群结核菌素试验阳性的百分率 结核的发病率，死亡率都来自给定的某一年内，特定的人群，每10万人中的数据。表现了给定的时间点上的情况。连续的使用这些数据可以反映TB发病的趋势。 从18世纪的1810年开始到1914年，TB的死亡率已经缓慢的下降了，1029年－1940年，下降的速度加速，1945年开始呈陡然下降。目前阿拉斯加州，加拿大以及格林兰最高的死亡率为<5/100，000。 BCG接种几乎消失，为结核菌素指数所代替，后者反映了一个国家TB的状况。

术语 细菌耐药＝1％的结核杆菌对化学治疗不敏感 耐药可以是耐单药也可以是耐多药（MDR），INH为5－10％，RMP较少。 耐药分为原发的/继发的。 MDR-TB指的是对INH和RMP均耐药的细菌。 细菌耐药指的是至少1％的结核杆菌对一种（耐单药）或者多种（耐多药）抗结核药物不敏感的一种情况。 MDR-TB定义为对INH和RMP均耐药的结核 细菌耐药可以是原发的，也可以是继发的。 原发耐药发生在既往没有接受过抗结核药物治疗的病人，从有耐药的病人处感染了结核杆菌导致的。 继发性耐药发生在不正确使用抗结核药物的病例上，比如治疗剂量，时间不足，依从性差。药物耐药导致治疗的失败以及结核的复燃。如果怀疑依从性差的话，需要进行DOT（全程督导治疗）。

祝福还是威胁？ 在工业化国家，结核比较少见 如果不加警惕，结核的发病率随之增加 极可能在人群中爆发流行 在工业化国家里，有效的化学治疗使得结核成为一种少见的疾病，年资低的医生和专科医生对结核的诊治缺乏临床经验，TB诊所急剧下降，在过去的十年里，TB优先控制的原则逐渐被忽视。 可能的危害包括： 如果依然对忽视TB，会发生粟粒状TB和/或脑膜炎，导致发病率的上升； 放松对结核控制和预防可能使得结核从一个小的范围开始，迅速在人群中传播。 均不能让MDR-TB在人群中流行。

荷兰目前的情况 死亡率＝2/100，000 发病率＝20-50/100，000 1987年，记录了1229例病人 目前的问题：出现药物的耐药以及HIV的感染 目前荷兰的结核发病率为每百万人口中20-50个，死亡率为每百万人口中2个。这些数据的增加是由于收容人员的增加以及从TB高发国家移民的增加引起的，后者逃避放射线检查以及随访（由于其不法的身份，没有进行登记），由此带来了新的挑战。合并HIV的TB病人较少，但是由于检测HIV并非强制性的，真实的数据尚未得知。MDR－TB的病人也是少数。现在有了DNA指印库，后者是控制可能的MDR-TB流行的一种有效的工具。

总的 移民 荷兰人 1980－1995年荷兰的TB发生率 目前登记在册的数据反映了非西方的病例在全国TB发病人数占的比例越来越高，西方和非西方病例中年龄以及性别比例均有差别。 在西方人群中，TB主要发生在老年男性，主要是由于TB的复燃 在非西方人群中，TB显示了两个发病高峰： 25－35岁的人群中，男女比例差不多，主要由于移民后生活条件比较差，导致急性TB的发生。 在50岁以上的人群中，主要见于男性，由于静止的结核杆菌的复燃所致。

TB的预测因素 疾病的范围 肺空洞 结核家族史 社会因素 营养状况 免疫状况 治疗

2000年的TB TB在发展中国家仍然是死亡的主要原因 在全世界范围，每年有3百万人死于TB 目前有3种流行性疾病：HIV，结核的复燃，MDR-TB。 AIDS+MDR-B是一个最难治疗的组合 在发展中国家，TB是感染性疾病中导致死亡的主要疾病，在全世界范围内每年有3百万人死于结核。 在西欧一起其他工业化国家，一度结核是一种少见疾病，但是目前也有抬头的趋势。 在1985年-1991年，美国的TB发生率增加了18％，其中纽约州增加了2倍。 可能的原因： A 来自结核高发国家的移民的流入 B 拥挤的地区流浪者的增加 C AIDS的流行 D MDR-TB的出现（1991年纽约19％的新发TB属于MDR-TB） E TB控制计划的解体

HIV促进了TB的发生 1990年为4％ 2000年，为14％，其中40％在附属于撒哈拉沙漠的非洲地区，另外40％在东南亚地区 1990年估计全世界7500万新发TB病例中的4％是由于合并了HIV，2000年1亿2百万新发病例中的14％是由于HIV。 1990－1999年，WHO估计死于TB的3千万病例中2千9百万（97％）是由于HIV。 死亡的病人绝大部分在附属于撒哈拉沙漠的非洲以及东南亚地区。 西欧以及其他的工业化国家力，如果放任以下情况的发生，也会发生类似的情况： A 对高危人群的追踪以及管理的松懈 B 外来人员以及本地居民中AIDS的进一步增加 C有高度TB传染性的移民逃避放射线检查以及进一步的随访。

在HIV阳性病人中的TB发病情况 结核杆菌 在HIV阳性人群中的发病率要高于HIV阴性的人群中 通常早于AIDS的发现，一般是潜伏TB的复燃

在HIV阳性和阴性病人中TB的比较 特点 发生的年龄 发热 干酪样变 痰涂片抗酸杆菌检查 结核菌素试验 Hilaradenopathy 空洞形成 肺外结核 HIV阳性 20－50岁 常见 极少 通常为细胞外 60％为阴性 两边 50％ HIV阴性 50岁以上 存在 通常为细胞内 绝大部分阳性 非两边的 HIV阳性病人中的TB有着不同的表现，所以不能马上被发现。主要发生在年轻的病人中，干酪样变较少，痰涂片中抗酸杆菌较多，通常位于细胞外。50％的病人中，肺外组织常常为主要的感染部位。结核菌素试验阴性，两边均有淋巴结病，无空洞形成，有扩散的肺浸润，有或没有肺外结核表现，这些都导致诊断的延误，尤其是在那些HIV的感染状况未明的病人中。 结核治疗必须包括3－4个月4药联合（INH,RMP,PZA,EMB)的诱导期，以及6－9个月的两药联合（INH+RMP）的巩固期。 如果有必要，需进行全程督导治疗。

HIV阳性病人中不典型的TB 不典型的TB： MAIS－复杂， 具有HIV病的晚期表现：严重的免疫缺陷 通常广泛播散，肺并不是主要的受累器官 细胞内有大量的抗酸杆菌堆积 如果发现往往预示了死亡 尽管由于结核杆菌的复燃引起的典型的结核往往先于AIDS的诊断，不典型的TB往往是疾病的一个晚期表现，预示着死亡。

TB的预防和控制 2个极为重要的基本措施 及时诊断，有效治疗 有效并及时的筛查有结核密切接触史的人 有痰涂片阳性的病人是传染源，需寻找潜在的受感染的密切接触者。（离心的） 工业化国家中密切接触者的追踪： 年轻人（<45岁）和无BCG接种的人群中进行结核菌素试验 >45岁以及有BCG接种的人群结核菌素试验阳性的需进行肺部摄片检查。

接触者追踪 圆圈1＝密切接触，感染的危险为20％ 圆圈2＝一般接触，感染的危险为4％ 圆圈3＝偶尔接触，感染的危险为0.3％ 在里面的圆圈里发现的阳性病例影响外面的圆圈里的病人的测试 所有接触了痰涂片阳性病人的人群均需按照圆圈原则进行追踪以及测试。 圆圈1＝最密切的接触：家人以及朋友，统计出来的感染危险为20％； 圆圈2＝一般接触：如一周一次，感染危险为4％； 圆圈3＝偶尔接触，<1次/每周，危险性为0.3％。 痰阳性病人感染12-13个接触者。 在里面的圆圈里发现的阳性病人影响外面圆圈中人群的接触测试 接触者的感染在诊断之前就已经发生。一旦确诊，需进行强制性的有效治疗直至痰菌转阴，从而防止其进一步的传播。

总结（1） 以往的治疗效果差，使得当时的发病率以及死亡率都非常高。 化学药物治疗的出现以及社会经济条件的改善，使得结核的治疗发生了根本的改变， 结果：结核在工业化国家成为一种少见的疾病。 在有效的化学药物出现之前，结核治疗的目的在于减轻症状，并让受感染的器官休息。当时的发病率以及死亡率非常高，尤其在痰菌阳性病人中。开展了扩大有时甚至是毁伤的外科手术来治疗结核，这种方式并发症多而受益甚少。控制结核的进一步传播的理念建立较早，导致了结核诊所的出现。1980年除，在美国，西欧以及其他的一些工业化国家里，由于下列的一些原因，结核开始成为一种少见的疾病： 有效的抗结核药物 有效的结核控制以及预防基础建设 社会经济条件的改善 对疾病的认识增加，并且进行优先治疗

总结（2） 1980年后，结核控制网络开始松懈 HIV的传播导致TB的复燃 耐药导致下列地区出现MDR-TB 撒哈拉沙漠附属的非洲地区以及东南亚 地区 USA的某些州 西欧也可能有此类情况存在 不惜一切代价避免以MDR-TB为中心的第三次TB的流行 认为TB差不多被消灭了，工业化国家开始极大地松懈他们的TB控制网络。几乎同时出现地HIV地流行，使得TB地感染情况更为糟糕。TB又开始出现，而且耐药地增加导致了MDR-TB的出现 美国报道的新的TB病人包括MDR-TB的数目急剧增加。 在发展中国家，尽管又工业化国家的援助项目，TB仍然是导致死亡的主要原因。在撒哈拉沙漠附属的非洲地区以及东南亚 地区，HIV感染是使TB的发病率以及死亡率增加的一个原因。这些国家的移民以及流浪者带着这些麻烦移居到工业化国家，由于非法的身份，他们逃避检测以及治疗，使得问题复杂化。以MDR-TB为首的第三次结核的流行需要我们采取有效的措施。

参考文献 Styblo K Brudney et al Ryan Fr. Dolin PJ et al Gyselen A. 1. Styblo K. The elimination of TB in the Netherlands. Tuberculosis Surveillance Research Unit. Progress Report 1989, vol. 1. 2. Brudney K., Dobkin J. Resurgent TB in New York City. Am Rev Respir Dis. 1991; 144:745- 9 3. Ryan Fr. The forgotten plague: how the battle against TB was won – and lost. Little, Brown & Co 1993 4. Dolin PJ, Raviglione MC, Kochi A. Global TB incidence and mortality during 1990-2000. Bulletin of WHO 1994, 72(2):213-220. 5. Gyselen A. TB in Belgium: Past, Present and Future. Acta Clinica Belgica 49, 3-4, 1994 6. WHO Bulletins, Quarterly Reports of KNCV (Royal Dutch College for Control of Tuberculosis). 下面的两张幻灯中推荐了几个以供参考的网址以及链接。

推荐的网址 纽约卫生部门 全球TB控制网 疾病控制预防中心 John Hopkin的主页 国立过敏以及感染性疾病研究所 结核测试

进一步的链接 个人故事，支持团体 世界卫生组织 荷兰结核控制 比利时结核控制